Vaccination des adultes contre le Zona avec le vaccin Zostavax

Université Montpellier I FACULTÉ de MÉDECINE Montpellier - Nîmes Vaccination des adultes contre le Zona avec le vaccin Zostavax Pr B. de Wazières HCSP-CTV Nîmes

Ce que nous savions Varicelle Virus latent dans un ganglion sensitif Histoire naturelle du Zona Réactivation du virus endogène VZV latent Cerveau Corne dorsale Ganglion sensitif (site de la réactivation du VZV) Eruption vésiculeuse Douleur radiculaire unilatérale Généralement limitée à 1 seul dermatome Varicelle : Primo-infection à VZV Années ou décennies plus tard Zona

Zostavax Le vaccin Zostavax a obtenu le 19 mai 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. Il s agit d un vaccin vivant atténué produit sur Il s agit d un vaccin vivant atténué produit sur cellules diploïdes humaines (MRC5) à partir de la souche OKA/Merck

Évaluation du vaccin ZOSTAVAX par le CSHP en 2006 Des données complémentaires paraissaient nécessaires avant de proposer une stratégie vaccinale Vaccin congelé non adapté au corps médical Durée de protection non établie Efficacité d un rappel après 70 ans? Absence de corrélation entre l immunité sérique et protection clinique Efficacité des traitements antiviraux suffisants

En 2013 disponible sous forme réfrigérée. La durée de protection est maintenant mieux connue avec un recul > 7,5 ans. il ne semble pas y avoir d'augmentation de zona à un âge plus avancé du fait de la vaccination. Le document MSD Dec 2011 LTPSsynopsisP013 1. Vaccine efficacy for HZ appears to be durable through Year 8 following vaccination. 2. Vaccine efficacy for HZ BOI appears to be durable into Year 10 following vaccination. 3. Vaccine efficacy for PHN appears to be durable through Year 10 following vaccination (note that the number of cases for each year time period is very limited).

En 2013 D après la méta-analyse cochrane 2009 les traitements antiviraux ont un impact limité sur les douleurs post zostériennes.(li Q, Chen N, Yang J, et al. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2009) Les effets du vaccin sont supérieurs à une prise en charge optimale classique

2 La personne âgée en France 2.2.1 Concept de fragilité 10 à 25 % des personnes âgées de plus de 65 ans 2.2.2 Marqueur de fragilité Critères de la fragilité des sujets âgés selon Fried 1. Perte de poids involontaire > 4,5 kg en 1 an 2. Force de préhension inférieure au 20 e percentile pour le sexe et l indice de masse corporelle 3. Mauvaise endurance (fatigue subjective) 4. Vitesse de marche sur 4,5 m inférieure au 20 e percentile pour le sexe et la taille 5. Sédentarité Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K.Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62.

2.2.3 Épisodes médicaux aigus phénomène dit «de cascades» dans lequel une infection aiguë provoque des décompensations organiques en série (confusion, dépression, décompensation cardiaque et rénale ) Un épisode de zona a donc potentiellement un impact fort sur l'état de santé du patient du fait de la douleur, de l'insomnie, de la iatrogénie et de l'état dépressif potentiellement induit par la maladie.

Des hospitalisations en MCO plus longues et plus fréquentes chez les 75 ans et + 33% des 75 ans et plus ont été hospitalisés au moins une fois en MCO, en moyenne 12 jours en 2010 44% des 75 ans et plus hospitalisés ont eu au moins une hospitalisation en urgence Personnes de 75 ans et + (n = 4 631 236 ind.) Échantillon 60-74 ans (n = 997 861 ind.) Patients avec au moins un séjour MCO 33% 23% Patients avec au moins un séjour MCO urgent (ind. ATIH) Au moins un séjour MCO urgent (ind. ATIH) parmi les personnes hospitalisées (au moins un séjour MCO) Part des hospitalisations en urgence (ind. ATIH) dans le total des séjours Nombre moyen de jours d'hospitalisation MCO en 2010 parmi les personnes hospitalisées 14% 5% 44% 23% 24% 11% 12 7 DSES DEPP COPIL PAERPA 27 septembre 2012 Fréquences de certains traitements (au moins 3 délivrances dans l année) Personnes de 75 ans et + (n = 4 631 236 ind.) Échantillon 60-74 ans (n = 997 942 ind.) CLASSES DE MEDICAMENTS Effectif Pourcentage Effectif Pourcentage Agents Anti-thrombotiques (B01A) 1 827 130 39% 187 363 19% dont Anti-vitamine K 509 114 11% 37 077 4% Antihypertenseurs 3 145 228 68% 472 374 47% dont Diurétiques 1 881 933 41% 237 090 24% Vasodilatateurs périphériques (C04) et Vasoprotecteurs (C05) 300 830 6% 28 372 3% Anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01A) 755 041 16% 196 506 20% Anxiolytiques (N05B) 1 004 773 22% 142 312 14% Hypnotiques et sédatifs (benzodiazépines) 576 716 12% 77 624 8% Antidépresseurs (N06A) 737 525 16% 106 929 11% Neuroleptiques (N05A) 150 881 3% 20 780 2% Thymoregulateur (Lithium) 4 813 0,1% 2 002 0,2% Champ : Consommants du RG (y compris SLM), année 2010

A moyen terme, risque de perte d autonomie Atteinte physique Fatigue chronique, anorexie, insomnies (25% des cas) Atteinte sociale Réduction des activités sociales, arrêt des activités usuelles (60% des cas) Atteinte psychologique Sédentarité, repli sur soi, troubles cognitifs, dépression (20% des patients si DPZ >6 mois) Risque de dépendance Goh, Int J Dermatol, 1997 Davies, Pharmacoeconomics, 1994 Graff-Radford, 1996 Schmader K. Clin Infect Dis 2001;32:1481-6. Chidiac C et al. Clin Infect Dis 2001;33:9-62.

Présentation clinique Le zona est une maladie éruptive vésiculeuse et douloureuse, en général limité à un seul dermatome, liée à une réactivation du virus varicelle-zona. Prés de 75 % des patients présentent des douleurs prodromales dans la zone qui sera concernée par l'éruption. Ils peuvent présenter également des sensations de brûlures, d hypo ou hyperesthésie quelques jours avant l'apparition de l'éruption. Puis apparaissent des lésions à type de bulles et de vésicule qui se transforme rapidement en croûtes. Sans traitement plusieurs poussées éruptives surviennent pendant trois à quatre semaines

NPZ Dans un nombre non négligeable de cas, des douleurs persistantes s'installent, dites neuropathies post zostérienne. Celles-ci sont très pénibles, invalidante, entraînant troubles du sommeil, anorexie, confusion et globalement une perte importante de qualité de vie. Elle est une cause non négligeable de suicide au grand âge.

Atteintes ophtalmologiques Les formes ophtalmologiques ont une gravité particulière avec un risque d atteinte cornéenne, elles nécessitent une prise en charge spécialisée en urgence. L incidence globale est de 30/100000 mais elle est de 104/100000 après 65 ans 31% des patients avec atteinte ophtalmologique ont développé une NPZ DurgaS. Ophthalmology, Volume 120, Issue 3, March 2013, Pages 451-456

Le diagnostic Le diagnostic est clinique

Le traitement a) Le traitement antiviral Le traitement antiviral doit être prescrit le plus précocement possible. Il existe trois traitements disponibles actuellement en France (aciclovir Zovirax, valaciclovir Zelitrexfamciclovir Oravir). Le valaciclovir, prodrogue de l aciclovir, est la molécule la plus fréquemment prescrite. Il faut adapter la posologie à l'insuffisance rénale (risque d'insuffisance rénale aigue par cristallisation)

Le traitement local Durant toute la phase éruptive il faut procéder quotidiennement à une désinfection cutanée avec de la chlorhexidine aqueuse (pas de colorant, de rouge, de violet ) Protéger la lésion par un pansement non adhésifs.

Traitement des NPZ Les traitements proposés en première intention sont les antiépileptiques et particulièrement la gabapentineou prégabaline(lyrica) sont très efficace. les antidépresseurs ayant une action spécifique sur la douleur comme la duloxétine(cymbalta) ou venlafaxine (Effexor) mais souvent mal supporté chez la personne âgée Les anciens antidépresseurs comme les anciens antiépileptiques ne doivent plus être utilisé chez la personne âgée car responsable de trop d'effets secondaires notamment sédation, hyponatrémie, confusion. Les emplâtres topiques anesthésique sont également très utile en complément ou utilisés seul en première intention (Versatis), lorsque la neuropathie est établie et les lésions totalement cicatrisées.

En cas de persistance des douleurs ne pas hésiter à utiliser des dérivées morphiniques après une titration. Les plus efficients sont les dérivés de l oxycodone et les patchs de fentanyl. En cas d'échec une consultation spécialisée de la douleur permettra des techniques spécialisées telles qu infiltration intra thecale, neurolyse (particulièrement simple à réaliser et efficace pour les névralgies faciales après zona ophtalmique), QUTENZA(capsaïcine) de manipulation difficile car l'application est très douloureuse et nécessite une anesthésie. La Neuro stimulation percutané est parfois proposée.

Lésion de zona localisé à la main étiquetée eczéma bulleux

Lésion de zona du V bis avec atteinte de la langue, du pharynx avec dysphagie. Atteinte également au niveau du conduit auditif externe

L'épidémiologie du zona et des névralgies postzostérienne (NPZ) Incidence du zona similaire dans la plupart des pays d Europe. 2,0 à 4,6/1000 personnes/année. une incidence très faible avant 40 ans, < à 2/1000 7 à 8/1000 après 50 ans, 10/1000 après 80 ans. Toutes ces études confirment également l incidence plus élevée chez les femmes et qui a tendance à s accentuer avec l âge

Les 2571 hospitalisations pour zona en DP en 2011

Age des patients hospitalisés âge moyen = 78 ans (PMSI) 20,0% 18,0% 18,6% 18,3% 16,0% 14,0% 14,2% 12,0% 10,0% 8,0% 7,1% 8,4% 8,1% 10,2% 7,9% 6,0% 4,7% 4,0% 2,0% 2,6% 0,0% 50 à 54 ans 55 à 59 ans 60 à 64 ans 65 à 69 ans 70 à 74 ans 75 à 79 ans 80 à 84 ans 85 à 89 ans 90 à 94 ans 95 ans et plus

Etude PMSI 2012 Coût des hospitalisations (Assurance-Maladie) Coût par séjour pour Assurance Maladie en secteur public B029 "Zona sans complication" 3 568,99 B028 "Zona avec autres complications" 4 848,61 B027 "Zona disséminé" 7 233,84 B023 "Zona ophtalmique" 3 555,48 B022 "Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques" 4 597,50 B021 "Méningite zostérienne" 5 122,37 B020 "Encéphalite zostérienne" 8 912,94-1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 8 000 9 000 10 000 Coût global pour l Assurance Maladie : 10,8 M.

Mode de sortie : 80% rentrent à domicile 11% des hospitalisations présentent un transfert vers un autre établissement de santé : - 173 séjours transférés vers une structure SSR (Site de Soins et Rééducation) (soit 60%), - 103 séjours vers un autre établissement MCO (soit 35.6%) - 13 séjours transférés vers un établissement d USLD (Unité de Soins de Longue Durée).

Coût des hospitalisations (Assurance-Maladie) Coût par séjour pour Assurance Maladie en secteur public B029 "Zona sans complication" 3 568,99 B028 "Zona avec autres complications" 4 848,61 B027 "Zona disséminé" 7 233,84 B023 "Zona ophtalmique" 3 555,48 B022 "Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques" 4 597,50 B021 "Méningite zostérienne" 5 122,37 B020 "Encéphalite zostérienne" 8 912,94-1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 8 000 9 000 10 000 Coût global pour l Assurance Maladie : 10,8 M.

Incidence

Annually, 270 per 100,000 persons received antiviral treatment for herpes zoster, and the prescription rate increased with age. It was approximately 50% higher in females than in males in the age 50+ population A genderdifferencein hospitalization rates was observed: 8.1/100,000 in females and 5.6/100,000 in males

Hospitalisation

Mortalite

Augmentation de l incidence du zona Il est attendu une augmentation du nombre absolu de cas de zona du fait du vieillissement des populations mais également, peut être, du fait d une augmentation de l incidence chez les personnes très âgées. (Rimland D, Clin Infect Dis. 2010 Apr 1;50(7):1000-5) L'incidence des rechutes est la même que celle de la maladie en population générale.

Atteinte ophtalmologie du zona L incidence globale est de 30/100000 mais elle est de 104/100 000 après 65 ans 31% des patients avec atteinte ophtalmologique ont développé une NPZ Durga S. Ophthalmology, Volume 120, Issue 3, March 2013, Pages 451-456

Facteur de risque de zona L'âge Ce risque augmente (OR) de 1,2 tous les 5 ans après l âge de 65 ans ( 50% après 80 ans) Le sexe augmentation de l incidence chez les femmes Origine ethnique Les sujets a peau noire sont protégés Les événements stressants évènement stressant de la vie survenant dans les six mois précédent un zona double le risque par rapport à une population témoin n ayant pas vécu le stress L'hérédité Pathologies et immunosuppression VIH l origine ethnique (OR à 0,51 pour les personnes noires), l existence d une bronchopneumopathiechronique obstructive (BPCO), d une insuffisance rénale, d une maladie inflammatoire intestinale, d un diabète, d une polyarthrite rhumatoïde, d un lupus et plus généralement d'une immunosuppression pour lesquels l OR est estimé à 1,8. L'exposition au VZV (virus de la varicelle et du zona) moindre incidence du zona chez les pédiatres les adultes non exposés au virus ne sont pas à risque de faire plus de zona ou de le faire plus précocement, alors que les adultes exposés sont eux protégés du risque Gaillat J, Clin Infect Dis. 2011 Sep;53(5):405-10.

Fréquence & âge déclarés de survenue du zona chez les moines/moniales comparativement à la population générale Moines/moniales n = 920 Population générale n = 1533 p Fréquence % (n) 16,2 % (149) 15,1% (231) 0,27 * Age déclaré de survenue du zona (n) (années) Moyenne (ET) Médiane [min.-max.] 149 54,8 (15,8) 54 [20,0-97,0] 222 48,6 (22) 0,0623** 50 [1-90] * p ajusté sur l âge et le sexe ** Analyse de covariance en incluant comme covariables l âge et le sexe - OR & IC 95 % moines/moniales vs population générale : 1,14 [0,91-1,44]

Conclusion La réduction de la circulation du VZV ne devrait pas avoir d impact sur la survenue ou non d un zona dans la population générale Ces résultats vont contre L affirmation que l absence de contact avec le VZV augmente le risque de faire un zona Et les modèles d exposition à la vaccination et leur impact sur la survenue de zona.

Facteurs de risque de développer une névralgie post-zostérienne (NPZ) âge l existence de prodromes avant l apparition de l éruption et sa sévérité l intensité de la douleur et son caractère neuropathique l'atteinte ophtalmologique les stress psychologiques maladies associées comme le diabète

Etude Arizona Cette étude a analysé l'incidence, la prévalence, les facteurs de risques, la qualité de vie des patients et l'évolution des NPZ. étude observationnelle prospective sur 12 mois, en médecine générale, chez les patients âgés de plus de 50 ans ayant présenté un zona. Ont été inclus 1354 patients dont 609 âgés de plus de 70 ans. Bouhassira D, Pain 2012;153:342e9

Etude Arizona Chez les plus âgées, les localisations étaient dans 18,2 % des cas crâniennes et faciales et l'éruption extensive dans 57,9 % des cas. Au total, 77 % des patients présentaient des co-morbidités: diabète 13 %; cardio-vasculaire 72 %; cancer 8,6 %. Au jour de l'inclusion, près de 80 % des patients étaient douloureux. La persistance des NPZ à 3, 6, 9, et 12 mois était respectivement de 11,6 %, 8,5 %, 7,4 %, et 6 % respectivement malgré un traitement antiviral reçu dans des délais inférieurs à 48 heures. Les facteurs prédictifs ont pu être analysés. Le fait d'être un homme âgé, d'avoir des co-morbidités, d'avoir des scores initiaux de douleurs élevées (DN4 et ZBPI) et des scores de qualité de vie bas (SF12) étaient prédictif de NPZ. Bouhassira D, Pain 2012;153:342e9

Prévalence des douleurs sur 12 mois de suivi 90 80 70 Patients (% %) 60 50 40 30 20 10 [50-60[ [60-70[ [70-80[ 80 years 0 D0 D15 M1 M3 M6 M9 M12 A chaque temps d évaluation, la prévalence des douleurs associées au zona augmente avec l âge

Les données concernant l'efficacité du vaccin Les données chez les sujets âgés de 60 ans et plus reposent sur l'étude "SPS"(Shingles Prevention Study), multicentrique, randomisée versus placebo, en double insu, stratifiée sur l'âge (60-69 ans et 70 ans). Pour étudier la persistance à long terme de l'efficacité vaccinale, un sous groupe de sujets provenant de la SPS a été suivi dans deux études : la STPS («Short-termPersistenceSubstudy») la LTPS («Long-termPersistenceSubstudy»).

SPS Médiane de 3,12 années de surveillance du zona. Au total, 957 cas confirmés de zona (315 dans le groupe Vaccin et 642 dans le groupe Placebo) et 107 cas de névralgies post zostériennes (27 parmi les sujets vaccinés et 80 parmi les sujets ayant reçu le placebo)ont été inclus dans l analyse d efficacité. L utilisation du vaccin zona a réduit l impact du BOI du au zona de 61,1 %(p < 0,001), réduit l incidence des NPZ de 66,5 %(p < 0,001) l incidence du zona de 51,3 %(p < 0,001).

NPZ Zona

STPS STPS a inclus 7 320 sujets préalablement vaccinés par Zostavax et 6 950 sujets ayant préalablement reçu un placebo au cours de la SPS. L'âge moyen lors de l'inclusion dans la STPS était de 73,3 ans. médiane de suivi dans la STPS était d'environ 1,2 an données recueillies 4 à 7 ans après la vaccination

LTPS LTPS a évalué la durée de protection contre le zona, les DPZ et la sévérité du zona (score SDZ) chez un total de 6867 sujets préalablement vaccinés par Zostavaxdans le cadre de la SPS. L'âge moyen lors de l'inclusion dans la LTPS était de 74,5 ans. Un contrôle placebo concomitant n'était plus disponible dans la LTPS La médiane de suivi au cours de la LTPS était d'environ 3,9 ans données recueillies entre 7 et 10 ans de suivi après la vaccination

Les données de persistance de la protection montrent que l efficacité vaccinale diminue avec le temps mais persiste près de 10 ans Etude (Médiane de suivi) N vaccinés Age moyen dans l entrée dans l étude SDZ % (IC95%) Incidence zona % (IC95%) du DPZ % (IC95%) SPS Zostavax : 19270 Placebo : 19276 69,4 ans 61 % (51 ; 69) 51% (44 ; 58) 67% (48 ; 79) STPS (1,2 an) Zostavax: 7320 Placebo: 6950 73,3 ans 50 % (14; 71) 40 % (18; 56) 60 % (-10; 87) LTPS (3,9 ans) Zostavax : 6867 74,5 ans 37% (27; 46) 21% (11; 30) 35% (9; 56) SPS: Shingles Prevention Study STPS: Short-term Persistence Substudy LTPS : Long-term Persistence Substudy SDZ : Score de sévérité des douleurs associées au zona DPZ : Incidence des douleurs post zostériennes Effet sur NPZ malgré Zona

*IC= intervalle de confiance à 95% Classes d âge Réduction en % de l incidence du zona (IC* 95%) Réduction en % du «poids de la douleur» (IC* 95%) Réduction en % de l incidence des DPZ (IC* 95%) Données de l étude pivot SPS (environ 3 ans de suivi) Tous les patients 51,3 (44,2-55,6) 61,1 (51,1-69,1) 66,5 (47,5-79,2) 60-69 ans 63,9 (55,5-70,9) 65,5 (51,5-75,5) 65,7 (20,4-86,7) 70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3) Données de l étude LTPS (après 10 ans de suivi) 60-69 ans 20,2 (6,7-32,2) 32,5 (16,6-45,4) 17,1 (-31,0-50,9) 70 ans et plus 22,4 (60-36,6) 42,5 (27,5-54,4) 49,7 (15,6-72,5) Effet sur NPZ malgré Zona

Efficacité chez l adulte de 50-59 ans Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, dans lequel 22439 sujets âgés de 50 à 59 ansont été randomisés pour recevoir une dose unique de Zostavax(n=11 211) ou de placebo (n=11228) suivis pour la survenue d'un zona pendant une période médiane de 1,3 ans (intervalle de 0 à 2 ans). Zostavaxa significativement réduit l'incidence du zona comparativement au placebo (30 vs. 99 cas, p<0,001). L'efficacité protectrice de ZOSTAVAX a été de 69,8 % (IC à 95% : 54,1; 80,6). Schmader KE, Levin MJ, Gnann JW, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Herpes Zoster Vaccine in Persons Aged 50 59 Years. Clin Infect Dis 2012; 54:922 928.

SPS-STPS-LTPS ZOSTAVAX Persistence Studies : SPS, STPS & LTPS Années0 à 4 Shingles Prevention Study (SPS) P004 Nov-1998 - Avr-2004 38,546 sujets60+ sur22 sites Années4 à 7 Short-Term Persistence Study (STPS) P004-05 Dec-2004 / Mai-2007 n=7320 ZOSTAVAX & n=6950 placebo (14,270) Conduit sur12 /22 SPS sites Vaccination du groupe Placebo P004-08 Oct-2005 / Avr-2007 Conduite sur 22 SPS sites Années7 à 10 Long-Term Persistence Study (LTPS) P013 Mar-2006 / Fev-2011 n= 6867 ZOSTAVAX de SPS & STPS Conduit sur12 /22 SPS sites Plus de groupe placebo historical controls Protocol 029 Booster dose N=201 ZOSTAVAX Sanofi Pasteur MSD. Summary of Product Characteristics: ZOSTAVAX. EPAR 30-10-2012.; Schmader KE et al. for the Shingles Prevention Study Group. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clin Infect Dis. 2012 Nov;55(10):1320-1328.

P029 Tolérance& Immunogénicité d une dose de rappel 10 ans après 1ere dose OBJECTIFS Déterminer si une dose de rappel chez des patients de plus 70 ans induit une réponse en Ac non-inférieure à celle d une 1ere dose de ZOSTAVAX DESIGN & METHODOLOGIE Pas d ATCD de zona Groupe1: Booster Dose chez 70 ans(n=201) Age moyen : 77,1 +/- 4,5 A-10 Groupe2: 1ere dose chez 70 ans(n=199) Age moyen : 76,3 +/- 5,1 Pas d ATCD de zona Groupe3: : 1ere dose chez 60-69 ans(n=100) Groupe4: : 1ere dose chez 50-59 ans(n=100) J0 S1 S6 Immunogénicité Ac anti-vzv gpelisa RCF, IL-2 & INF-γELISPOT http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01245751?term=zostavax&rank=7 31/05/2013

P029 RESULTATS Niveau d Ac anti-vzv à 6 semaines(immunité humorale) analyse PP chez 70+ gpelisa (gpelisa unités/ml) Booster (Groupe1) (n=198) 1ère dose (Groupe 2) (n=194) GMT (Geometric Mean Titre) 389.1 366.6 (351.1, 430.8) (328.5, 409.1) Geometric mean fold rise depuis J0 1.5 (1.4, 1.6) 1.5 (1.4, 1.6) Ratio [Rappel/1ère dose] 1.05* (0.97, 1.15) Non-inferiorité démontrée *non-infériorité p-value < 0.001 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01245751?term=zostavax&rank=7 31/05/2013

Profil de sécurité d emploi du vaccin Zostavax Données de tolérance de "SPS" Réactions au site d injection bénignes et transitoires à type d érythème (35,8%), douleur (34,5%) et gonflement (26,2%). Manifestation systémique: 6,3 % des cas (prédominance de céphalées, fièvre ). 13,6millions de doses vendues durant 6.5 ans de commercialisation dans le monde n a pas révélé de risque potentiel concernant l innocuité avec un taux de notifications de l ordre de 85 cas/100 000 doses vaccinales et de 5,2 cas graves/100 000 (Eruption de type zona, douleur, rash et fièvre).

Plan Présentation du modèle développé par AJ van Hoek 1 Validation du modèle Ajustement du modèle sur PHN Rappel résultats de l étude SPS 2 et des résultats à long terme LTPS sur l efficacité du vaccin contre le zona Adaptation des scénarios vaccinaux Données françaises Résultats pour les différentes cohortes (de 60 ans à 75 ans) Nombre de cas évités Ratio coût-efficacité en analyse principale Analyse de sensibilité univariée Analyse de sensibilité probabiliste 1. AJ Van Hoek et al. Vaccine 27 (2009):1457-67 2. MN Oxman et al. NEJM 352 (2005):2271-84 61

Modèle de AJ van Hoek- douleurs 1- La distribution initiale des patients dans le compartiment CRP et les 2 autres états est identique quel que soit l âge. Post herpetic neuralgia (Long term) Mild pain (not CRP) 18,75% Being in CRP 75% Acute herpes zoster (Short term) 3- Les transitions du compartiment CRP vers «mild pain» et «no pain» sont indépendantes de l âge. No pain 6,25% 2- Les patients en CRP se divisent en 2 groupes Les formes PHN (=DPZ >3 mois) augmentent avec l âge. 4- La transition de «mild pain» vers «no pain» varie avec l âge. Les douleurs sont plus prolongées chez les personnes plus âgées. 62

Modèle AJ van Hoek : Qaly Estimation d une perte de Qaly (Quality adujsted life years) en fonction de la durée et de l intensité de la douleur Modèle de régression développé à partir des estimations de Qaly selon l intensité de la douleur, publiées dans différentes études Estimation moyenne de Qaly perdus en fonction de l âge Qaly perdus à 60 ans : 0,067 Qaly perdus à 80 ans : 0,2 63

Efficacité du vaccin Paramètres du vaccin Efficacité vaccinale primaire Perte d immunité au cours du temps Taux de réactivation λ: : eff.vaccin.primaire Protégés par le vaccin δ: perte d immunité Susceptibles σ: taux de réactivation Zona Essai clinique environ 40 000 participants suivis 3 ans (données Merck- dossier remis à la FDA) 64

Validation du modèle Modèle de Markov avec cycle mensuel développé sur le logiciel TreeAge Pro 2012 comparant une cohorte de patients anglais de 65 ans vaccinés versus non vaccinés Données d incidence de zona indiquées dans l article Données de mortalité générale de la population anglaise Efficacité vaccinale : protection moyenne de 7,5 ans Modèle Van Hoek Différence Modèle France Différence Cas 11 200 11 050 DPZ 1 505 1 332 Qaly 1 343 974 Coût 22 191 000 22 584 931 Coût par infection évitée : 2 004 versus 2 043 65

Efficacité du vaccin pour le modèle France : données SPS et LTPS Classes d âge Réduction de l incidence du zona (IC 95%) Réduction du «poids de la douleur» (IC 95%) Réduction de l incidence des DPZ (IC 95%) Tous les patients 51,3 (44,2-55,6) 61,1 (51,1-69,1) 66,5 (47,5-79,2) 60-69 ans 63,9 (55,5-70,9) 65,5 (51,5-75,5) 65,7 (20,4-86,7) 70 ans et plus 37,6 (25,0-48,1) 55,4 (39,9-66,9) 66,8 (43,3-81,3) Année Réduction des DPZ 1ère année 58 2ème année 45 3ème année 38 4ème année 48 Total 49 Classes d âge Réduction de l incidence du zona (IC 95%) Réduction du «poids de ladouleur» (IC 95%) Réduction de l incidence des DPZ (IC 95%) 60-69 ans 20,2 (6,7-32,2) 32,5 (16,6-45,4) 17,1 (-31,0-50,9) 70 ans et plus 22,4 (6,0-36,6) 42,5 (27,5-54,4) 49,7 (15,6-72,5) 66

Efficacité du vaccin pour le modèle France Scénarios de base envisagés Cohorte de 60-69 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée par van Hoek Cohorte de 70 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée par van Hoek et efficacité du vaccin sur la réduction de l incidence des DPZ persistant 10 ans après la vaccination Cohorte de 75 ans : protection vaccinale moyenne de 9,5 ans estimée par van Hoek et efficacité du vaccin sur la réduction de l incidence des DPZ persistant 5 ans après la vaccination Prise en compte de l efficacité additionnelle sur le «fardeau de la douleur» incluse dans le scénario de base pour chaque cohorte d âge sur les 10 premières années de vaccination selon les valeurs observées dans la LTPS Données disponibles dans LTPS ne permettent pas de faire l hypothèse d une efficacité de la vaccination chez les sujets vaccinés à 80 ans et au-delà 67

Données épidémiologiques françaises Données de consultation par zona Réseau Sentinelles Données d hospitalisation Programme de médicalisation des systèmes d information (PMSI) 68

Définition de cas Données de consultation pour zona Éruption aiguë érythémato-vésiculeuse douloureuse au niveau d'un territoire métamérique (territoire nerveux radiculaire) accompagnée éventuellement de nombreuses vésicules à distance du métamère concerné (zona disséminé) Groupes Nombres moyens Estimation Incidence Estimation d'âge annuels basse /100 000 Haute 60-64 ans 23 101 610 764 872 65-69 ans 22 354 704 863 984 70-74 ans 25 156 825 989 1163 75-79 ans 23 066 761 1 028 1070 80-84 ans 19 818 937 1 151 1379 85 ans 13 903 895 1 100 1376

Incidence hospitalière Méthode générale d analyse (1) Période d étude : 2005-2008 Classes d âge définies de 50 à 85 ans et plus 7 classes d âge de 5 ans de 50 à 85 ans 1 classe d âge des 85 ans et plus Codes CIM-10 de sélection «zona et douleur post-zostérienne» B020 Encéphalite zostérienne B021 Méningite zostérienne B022 Zona accompagné d'autres manifestations neurologiques B023 Zona ophtalmique B027 Zona disséminé B028 Zona avec autres complications B029 Zona sans complication G530 Névralgie Post-Zostérienne Exclusion des immunodéprimés 70

Incidence hospitalière et taux hospitalisation Groupes d'âge Incidence annuelle moyenne pour 100 000 Incidence annuelle pour 100 000 Sentinelles Hospitalisation/ zona Van Hoek 2009 50-54 ans 4 525 0,70 % 55-59 ans 5 494 0,99 % 60-64 ans 7 764 0,96 % 0,80 % 65-69 ans 11 863 1,29 % 1,00 % 70-74 ans 19 989 1,92 % 1,50 % 75-79 ans 31 1028 3,01 % 2,20 % 80-84 ans 52 1151 4,49 % 3,00 % 85 ans et plus 83 1100 7,54 % 4,40 % 71

Estimation des coûts Coûts de zona et de DPZ estimés pour chaque cohorte à partir des estimations coûts Epizod et PMSI ajustés pour l inflation (2012) Moyenne pondérée de coûts en ambulatoire et hospitaliers par âge Zona Fourchette Basse Estimation Fourchette Haute 60-64 146 179 273 65-69 157 191 285 70-74 179 214 309 75-79 219 256 354 80-84 273 314 415 85 + 381 429 537 DPZ Fourchette Basse Estimation Fourchette Haute 60-64 236 313 403 65-69 246 323 414 70-74 265 344 436 75-79 301 382 476 80-84 350 434 531 85 + 449 539 641 72

Autres données Coûts de la vaccination : 137,5 125 euros pour le vaccin ½ consultation de MG pour l injection (50% des patients iront consulter uniquement pour le vaccin) : 12,5 Données démographiques Insee 2009 Données de mortalité générale Insee 2008 Pas de mortalité spécifique zona 73

Analyse coût-utilité Perspective sociétale (pas de coûts liés aux arrêts travail) Taux d actualisation: 4% pour les coûts et les Qalys Analyse de sensibilité univariée Vaccination : 112,5-162,5 euros Fourchette haute et basse pour incidence zona Fourchette haute et basse pour coûts zona et DPZ Perte de +/- 10 et +/- 20 % des Qalys Actualisation : 3% et 5% Protection vaccinale : différents scénarios présentés Analyse de sensibilité probabiliste 74

Résultats- cohorte 60 ans Cohorte de patients vaccinés à 60 ans suivi 42 ans couverture vaccinale 50% Non Vaccinés Vaccinés Différence Cas de Zona 106 252 93 072 13 142 DPZ 15 778 14 166 1 612 Coûts ( ) 16 409 409 70 666 005 54 256 596 Coût par infection évitée : 4 117 75

Résultats- cohorte 60 ansscénario de base- sensibilité univariée Ratio C/E: 54 450 /Q 76

Résultats- cohorte 60 ans- analyse probabilisteprotection modèle 34% 66% 77

Résultats- cohorte 60 ans- analyse probabilisteprotection LTPS 99% 81% 19% 78

Résultats- cohorte 65 ans Cohorte de patients vaccinés à 65 ans suivi 40 ans couverture vaccinale 50% Non Vaccinés Vaccinés Différence Cas de Zona 82 180 71 101 11 079 DPZ 10 457 9240 1 217 Coûts ( ) 14 468 790 49 559 481 35 090 691 Coût par infection évitée : 3 167 79

Résultats- cohorte 65 ansscénario de base- sensibilité univariée Ratio CE : 33 937 /Q 80

Résultats- cohorte 65 ans- analyse probabilisteprotection Modèle 100% 81

Résultats- cohorte 65 ans- analyse probabilisteprotection LTPS 92% 82

Résultats- cohorte 70 ans Cohorte de patients vaccinés à 70 ans suivi 35 ans couverture vaccinale 60% Non Vaccinés Vaccinés Différence Cas de Zona 56 471 47 962 10 856 DPZ 9 724 7 358 2 366 Coûts ( ) 11 923 536 50 806 652 38 883 296 Coût par infection évitée : 4 570 83

Résultats- cohorte 70 ans- analyse probabilisteprotection Modèle 100% 50% 85

Résultats- cohorte 70 ans- analyse probabilisteprotection LTPS 10 ans 100% 30% 86

Résultats- cohorte 75 ans Cohorte de patients vaccinés à 75 ans suivi 30 ans couverture vaccinale 60% Non Vaccinés Vaccinés Différence Cas de Zona 43 822 38 088 5 734 DPZ 8082 6398 1 684 Coûts ( ) 11 263 263 48 920 000 37 683 737 Coût par infection évitée : 6 572 87

Résultats- cohorte 75 ans- analyse probabilisteprotection Modèle 100% 64% 89

Résultats- cohorte 75 ans- analyse probabilisteprotection LTPS 10 ans 100% 49% 90

Année 1 er auteur Revue Pays Population ICER Vaccin 2007 Rothberg CID USA 60 ans <50 000 $ <38 000 2007 Pélissier Vaccine USA 60 ans 27 000 $ 20 520 2008 Brisson Hum Vac Canada 65 ans 33 000 $ 25 080 2009 Van Hoek Vaccine UK 65 ans 20 400 23 868 46 $ 35 150 $ 114 150 $ 114 55 64 2010 KCE rapport Belgique 65 ans 71 000 90 2010 Moore BMC UK 50 ans 13 077 15 300 95 111 2010 Van Lier BMC Pays-Bas 70 ans 21 716 77 Convertisseur de devises Xe consulté à la date du 8/04/13 1 $= 0,76 euros 1 = 1,17 euros

Conclusion ICER en analyse univariée (incremental cost-effectiveness ratio ) 60 ans : 54 450 65 ans : 33 937 70 ans : 30 687 Stratégie de vaccination la plus coût-efficace 75 ans : 32 815 100% simulations sous 50 000 pour 65, 70 et 75 ans Paramètres les plus influents la durée de protection vaccinale le prix du vaccin l incidence du zona Principales limites de l étude= incertitudes sur certaines valeurs utilisées dans le modèle 92

Administration de Zostavax Le vaccin Zostavax peut être administré en même temps que les vaccins inactivés comme le Pneumo 23 et le vaccin antigrippal. Il doit être administré en même temps que les autres vaccins vivants si nécessaires (fièvre jaune), par contre un délai de quatre semaines est recommandée si les vaccins ne sont pas réalisés simultanément. Tseng HF, Smith N, Sy LS and Jacobsen SJ (2011) Evaluation of the incidence of herpes zoster after concomitant administration of zoster vaccine and polysaccharide pneumococcal vaccine. Vaccine 29(20):3628-32 Mullooly J and Black S (2001) Simultaneous administration of varicella vaccine and other recommended childhood vaccines United States, 1995 9. MMWR 50(47): 1058-61.

Contre-indication, précautions d emploi Le vaccin est contre-indiqué en cas d immunodépression avérée (VIH,lymphomes,leucemies,immunodépression ) ou de traitement immunosuppresseur en cours. Tuberculose non traitée, femme enceinte, allergies aux composants du vaccin (incluant néomycine, gélatine) Le vaccin peut être administré concomitamment avec d autres vaccins vivants. Des doses d entretien de corticoïdes, de methotrexate (<0.4 mg/kg/sem), azathioprine (<3.0 mg/kg/j), ou 6 mercaptopurine (<1.5 mg/kg/j), ne sont pas une contre-indication à la vaccination.

Conclusion Au total, le Haut Conseil de la santé publique considère que le vaccin zona a fait la preuve de sa capacité à réduire de façon significative le poids de la maladie, c'est-à-dire, de l intensité des douleurs post-zostériennes (61,1%), de leur incidence (66,5%) et de l incidence du zona (51,3%). Compte tenu des données de tolérance disponibles à ce jour, le profil de sécurité d emploi de ce vaccin demeure satisfaisant. En outre, il n existe à ce jour aucune alternative satisfaisante ni préventive, ni thérapeutique. Le ratio coût-efficacité paraît acceptable par rapport aux seuils généralement admis. Compte tenu du poids de la maladie et d une meilleure efficacité de vaccination chez les sujets plus jeunes, le choix est de vacciner dès 65 ans. En conséquence, le Haut Conseil de la santé publique recommande la vaccination contre le zona chez les adultes âgés de 65 à 74 ans révolus avec un rattrapage limité à une année pour les personnes âgées de 75 à 79 ans révolus selon l AMM du vaccin: schéma vaccinal à une dose et contre indication chez les immunodéprimés. La nécessité d'une dose de rappel n'est actuellement pas connue.