Diagnostic et prise en charge des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016

Diagnostic et prise en charge des hépatites virales Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016 DES 14 Jan 2011 1

Plan Démarche diagnostique Hépatite A Hépatite E Hépatite B Hépatite C DES 14 Jan 2011 2

Les hépatites virales Acide nucléique H. aiguë grave A B C D E ARN ADN ARN ARN ARN Sang sexe, verticale Sang (sexe) verticale Contamination Orofécale Toxicomanie Orofécale + ++ Non ++ ++ Chronicité Non Oui Oui Oui Oui Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non DES 14 Jan 2011 4

Hépatites virales aiguës Autres virus (1) CMV EBV Herpès : Fièvre + cytolyse + immuno-dépression (+ éruption) Traitement probabiliste en urgence DES 14 Jan 2011 5

Rougeole Rubéole Virus ECHO Hépatites virales aiguës Virus Coxsackie Paramyxovirus Autres virus (2) Infections virales tropicales Dengue Fièvre jaune Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola) Hantavirus DES 14 Jan 2011 6

Hépatite A Diminution de l incidence de l hépatite A (enfants et adolescents) Diminution de la protection naturelle chez l adulte Formes particulières Hépatite fulminante (1 ) : rôle des médicaments Hépatites bi-phasiques (adulte) Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte) Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins Protection efficace du vaccin DES 14 Jan 2011 8

Hépatite A Semaines après exposition DES 14 Jan 2011 9

Incidence de l hépatite A aux USA Vaccin disponible DES 14 Jan 2011 www.cdc.gov 10

Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 12

Hépatite B DES 14 Jan 2011 13 www.cdc.gov

Modes de contamination VHB : très contagieux Materno-infantile Trans-cutanée (enfant) Sexuel / Parentérale (UDIV) Asie Afrique Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale) DES 14 Jan 2011 14

Prévalence AgHBs + en France (1) Prévalence : 0,66 % 300 000 porteurs DES 14 Jan 2011 15 Rapport INVS 2004

VHB : Prévalence en France (2) AgHBs + 0,66 % (0,44 1,05) Ac. antihbc + 8,18 % (6,96 9,59) Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 % CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 % ½ patients AgHBs + connaissait leur statut Rapport INVS 2004 DES 14 Jan 2011 16

Hépatite B aiguë : incidence DES 14 Jan 2011 18

Sérologies de l hépatite B (1) Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs, Ac. antihbs, Ac. antihbc Hépatite aiguë B Portage chronique du virus B AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgM) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac. antihbc + (IgG) Hépatite B résolutive AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc + Vaccination Réactivation AgHBs, Ac. antihbs +, Ac. antihbc (Ac. antihbs > 10 mui/ml) AgHBs +, Ac. antihbs, Ac antihbc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml) DES 14 Jan 2011 19

Hépatite B aiguë : sérologies Mois après exposition DES 14 Jan 2011 20

Hépatite B aiguë Hépatite B aiguë ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent AgHBs + Ac antihbs Ac antihbc + (IgM) Hépatite B fulminante (< 1 %) Hépatite aiguë symptomatique TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes Hépatite résolutive Normalisation des transaminases AgHBs Ac antihbs + Ac antihbc + (IgG) Passage à la chronicité AgHBs + > 6 mois 21

Histoire naturelle 10% Hépatite Chronique 20% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 90% Guérison Journée Nationale Hépatites 2006 22

Histoire naturelle Risque de passage à la chronicité 10% Hépatite Chronique Hépatite Aiguë Adulte immuno-compétent 5 % Adulte immuno-déprimé 75 % Nouveau-né 90 % 23

Sérologies de l hépatite B (2) Ac. antihbc + isolé Ac. antihbc IgM + (AgHBs et Ac. antihbs ) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antihbs non encore positivé Ac. antihbc IgG + (AgHBs et Ac. antihbs ) 1.Soit AgHBs faux négatif ADN du VHB? 2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs 1. Soit Ac. antihbs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs +? DES 14 Jan 2011 24

Portage chronique de l AgHBs (AgHBs + > 6 mois) Immunotolérance Hépatite chronique Portage asymptomatique AgHBs + + + ALAT N N à 5 x LSN N ADN-VHB > 7-8 log 3 à 7 log < 3 log Histologie hépatique (N) Activité ± Fibrose ± Activité = 0 Fibrose? DES 14 Jan 2011 25

Hépatite chronique B Les difficultés Maladie non stable Risques de poussée (réactivation) Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes Séroconversion HBe / HBs Prévalence élevée des virus mutant pré-c En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN- VHB +) sont Ac antihbe + Virus à ADN avec formes «quiescentes» cccdna (intra-nucléaire super enroulé) absence de guérison Intégration dans génome de l hôte carcinogénèse DES 14 Jan 2011 26

Dépistage du CHC Patients porteurs chroniques AgHBs : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2000 UI/ml (4 log cp/ml) Echographie (± alphafp) tous les 6 (à 12) mois AASLD Practice Guidelines 2007 27

Découverte d un patient AgHBs + En pratique 1. Existe-t il une multiplication virale? ADN-VHB (AgHBe / Ac antihbe) 1. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques)? ALAT, TP, plaquettes, échographie Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI) PBH 1. Existe-t il une co-infection (VHD, VIH, VHC)? 1. Mode de contamination et dépistage de l entourage? Toutes personnes vivant sous le même toit Tous contacts sexuels 28

Biopsie hépatique Recommandée : ALAT > normale ou ADN-VHB > 2.000 UI/ml Causes multiples Non recommandée : Cirrhose évidente Indication de traitement EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

Vaccin antivhb Efficacité démontrée Diminution de l incidence des hépatites aiguës B Diminution de la transmission verticale (sérovaccination) Diminution des maladie graves du foie dues au VHB Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire 31

Vaccin antivhb Schéma vaccinal : 0 1 6 mois Schéma unique depuis 1998 Rappels systématiques supprimés sauf : Personnel soignant vacciné après 25 ans Insuffisants rénaux dialysés Stratégie de rappel et de contrôle de l immunité chez les personnes à haut risque d exposition 32

Vaccin antivhb (1) Qui vacciner? Vaccination universelle des nourrissons (calendrier vaccinal) Programme de rattrapage des enfants et adolescents Recommandations particulières pour les enfants d âge préscolaire accueillis en collectivité, les enfants fréquentant les institutions pour enfants handicapés et les enfants et les adultes hospitalisés en psychiatrie Vaccination des personnes à risque élevé 33

Vaccin antivhb (2) Qui vacciner : personnes à risque élevé Nouveau-né de mère AgHBs + (séro-vaccination) Professionnels de santé Situation ou comportement à risque : Usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou per-nasal) Personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; Personnes en contact avec un sujet porteur de l AgHBs Au sein de la famille concernée, et de la collectivité de proximité, après vérification du statut individuel d immunisation vis-à-vis du VHB Personnes infectées par le VIH ou le VHC Patients hémodialysés chroniques Patients transfusés chroniques Patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux Personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente Voyageurs en pays de forte endémie Détenus Candidats à une greffe http://afssaps.sante.fr/htm/10/hepatite/vhb04.pdf 34

Vaccin antivhb Risque d affection démyélinisante 3 études cas-témoins mises en place en France à partir de 1994 Légère augmentation non-significative du risque d affection démyélinisante Aucun effet neurologique sévère chez l enfant de moins de 2 ans Cohorte de 800.000 pré-adolescents (bénéfice / risque) : 1 atteinte démyélinisante induite Hypothèse basse VHB évitées Hypothèse haute 1 à 2 cas (?) 21 hépatites fulminantes 49 cirrhoses 31 hépatites fulminantes 195 cirrhoses Levy-Bruhl et al. Vaccine 2002 35

Couverture vaccinale en France Couverture vaccinale enfants 2004 France 28% Belgique Allemagne Italie Espagne 65 % 81 % 95 % 97 % USA 92 % Papouasie Nouvelle Guinée 45 % Madagascar 61 % Algérie Maroc Tunisie 81 % 95 % 95 % 100 80 60 40 20 0 Couverture vaccinale des enfants en France 98 99 OO O1 O2 O3 O4 VHB BCG DTP Pol MCV Hib WHO-UNICEF estimates coverage 36

Femme enceinte AgHBs + Sérovaccination Recherche AgHBs + systématique chez la femme enceinte Si AgHBs + : séro-vaccination du nouveau-né : Ig antihbs (100 UI) à J0 Vaccin enfant (10 µg) à J0, M1 et M6 Vérifier sérologie du nouveau-né dès M7 Efficace mais efficacité < 100 % 37

Transmission materno-infantile du VHB Risque résiduel en fonction de la charge virale 250 femmes enceintes AgHBs + et AgHBe + (étude chinoise) Séro-vaccination systématique (Ig 200 UI à J0 et vaccin à J0, M1 et M6) Pourcentage d enfants AgHBs + à 12 mois en fonction de l ADN du VHB (%) * Lamivudine ou Ténofovir au dernier trimestre de * la grossesse chez les femmes enceintes avec ADN du * VHB > 7 log UI/ml ns ns ns * log (cop/ml) * : significatif Yuan et al. J Viral Hepat 2006 38

Qui traiter? Les patients avec multiplication virale ADN-VHB > 2.000 UI/ml (> 10.000 cop/ml) et/ou des ALAT > normale Evaluée de façon dynamique Responsable d une maladie significative Evaluation par PBH et / ou tests non-invasifs A > 1 ou F > 1 EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008 40

Qui traiter? Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB + Qui ne pas traiter? Les patients immuno-tolérants pour le VHB Les patients avec une atteinte modérée ALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2 suivi régulier 41

Expérience des médicaments VHB 1998 Lamivudine (LAM) 2000 Interférons pégylés 2002 Adéfovir (ADV) 2006 Entécavir (ETV) 2007 Telbivudine (LdT) VIH + VHB 1996 Lamivudine (LAM) 2002 Ténofovir (TDF) 2003 Emtricitabine (FTC) 2006 TDF + FTC (femmes enceintes) 2008 Ténofovir (TDF) 42

Choix du traitement en 1 ière intention Ténofovir et Entécavir (analogues de 2 ième génération) sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée Ils sont recommandés en 1 ière ligne de traitement en monothérapie Interféron-pégylé EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

PEG-IFN versus Analogues Avantages Inconvénients PEG-IFN Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Analogues Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion

Quelle place pour l interféron-pégylé? Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique Choix d un traitement de courte durée Exemples : Femme jeune avant grossesse Patient migrant avant retour dans son pays d origine Facteurs pronostiques de bonne réponse : Absence d immuno-depression Activité élevée (transminases élevées) Charge virale peu élevée (génotype A) 45

Prise en charge à long terme de l hépatite B ADN-VHB < 10 15 UI/ml activité histologiqu e fibrose Régression cirrhose Temps de traitement par analogues Prévention des complications Séroconverion HBe Séroconversion HBs Titrage AgHBs cccdna 1. Observance 2. Tolérance à long terme 46

Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d une mutation de résistance % With Disease Progression 25 20 15 10 5 Placebo (n = 215) Mutation YMDD (n = 209) Virus sauvage (n = 221) Placebo : 21 % YMDD : 13 % Sauvage : 5 % 0 0 6 12 18 24 30 36 Time After Randomization (Months) Liaw YF et al. N Engl J Med 2004

Résultats des essais de phase 3 : ETV et TDF Résultats à S48 : AgHBe(+) p<0.05 100 p<0.05 76 Proportion de patients (%) 80 60 40 20 36 67 LVD vs. ETV 1,2 13 ADV vs. TDF 4,5 0 n=355 n=354 n=90 n=176 ADN VHB <300 copies/ml ADN VHB <400 copies/ml ADN du VHB 9.6 9.6 8.9 8.6 Chang TT, et al. NEJM. 2006;354:1001-10, Lai CL et al. NEJM. 2007;357:2576-88. 48

Entecavir : données à 5 ans Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022 ETV-901) Pourcentage de malades ADN VHB <300 copies/ml (%) 100 80 60 40 20 Année 1 67% 1 2 3 4 5 89% 91% 94% 83% 55% 0 n = 236/354 80/146 116/140 116/131 98/108 88/94 nées manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422 30. 49

Tenofovir : données à 3 ans Pourcentage de malades ADN VHB < 400 cop/ml 100 90 80 70 60 50 40 30 p<0.001 83 91 95 p<0.001 68 97 100 99 ADV TDF TDF TDF 20 10 0 14 84 160 82 141 117 241 110 223 Week 48 1 Week 144 2 Week 48 1 Week 144 3 HBeAg(+) HBeAg ( ) Adapted from 1. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008;359:2442 55. 2. Heathcote EJ et al. 60th AASLD Oct 30 Nov 3, 2009; Boston, USA. Poster 483. Available at http://www.natap.org/2009/aasld/aasld_35.htm. (Accessed April 2010). 3. Marcellin P et al. 60th AASLD Oct 30 Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 481. Available at http://www.natap.org/2009/aasld/aasld_36.htm (Accessed April 2010). 50

Probabilité cumulée d échappement virologique sous BARACLUDE % de patients avec ADN du VHB 1 log/nadir) n/n 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29 Années Patients naïfs : traitement par Baraclude 0,5 mg/j pendant 1 ière année puis 1 mg/j Patients LAM-R : traitement par Baraclude 1 mg/j pendant 6 ans 51 EASL 2009 - D après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé

Tenofovir : données de résistance à 3 ans Intensification à S72 TDF 0% 0% 0% Année 1 Année 2 Année 3 Les malades ayant un ADN VHB > 400 cop/ml à S72 : +FTC 1. Adapted from Heathcote J, et al. 60th AASLD, Oct 30 Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al. APASL 2009 at http://www.natap.org/2010/apasl/apasl_11.htm (Accessed May 2010). 52

ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil 100 Naïfs ADV Taux de réponse cumulée 80 60 40 20 ADV sans résistance ADV avec résistance Naïfs n=104 p=ns Traités par ADV n=42 Durée médiane (mois) : 19 [2 55] 0 0 2 4 6 8 10 12 Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500. 53

ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil 100 LVD-naifs (N=116) LVD sans résistance (N=20) Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml) 80 60 40 20 LVD avec antécédent de résistance (N=14) LVD avec résistancee (N=9) P=0.007 0 0 2 4 6 8 10 12 Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500. 54

TDF après traitement par LAM ou ADV Etude rétrospective : suivi de 30 mois 1.0 p<0.0001 Probability of HBV DNA <400 copies/ml 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 p<0.001 AR n=22 LAM-R n=70 ADV-R n=21 0 6 12 18 24 30 Months Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73 80. 55

Evolution de la fibrose à long terme sous analogues? 60 Patients (n) 50 Ishak score 6 40 5 4 30 3 2 20 1 0 10 Missing n = 57 0 Baseline Week 48 Long-term * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years). AASLD 2008 - Liaw Y-F, et al. Poster 894 56

Le traitement par analogues à long terme Permet le maintien d une viro-suppression complète et prolongée dans la majorité des cas Peut entraîner une négativation de l AgHBs qui avec le temps risque de complications surtout chez les malades cirrhotiques l activité nécrotico-inflammatoire Données préliminaires pour la diminution de la fibrose ou la régression de la cirrhose 57

Prise en charge à long terme des patients traités par analogues antivhb Dépend de : 1. Observance à long terme 2. Tolérance à long terme 58

Conclusion Sous analogues de 2 génération, une viro-suppression complète est obtenue dans la majorité des cas Les échecs sont habituellement dus à une mauvaise observance Pour l avenir : L observance des patients doit être optimisée La tolérance à long terme doit être systématiquement évaluée (rein, os ) et le virus persiste dans la majorité des cas (cccdna, intégration dans le génome de l hôte ) 59

Sogni 61 Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

Prévalence des Ac. anti-vhc en France Prévalence : 0,84 % 500.000 porteurs Diminution de l incidence chez les jeunes adultes 0,35% (0,19-0,65) 1,09% (0,66-1,81) 0,78% (0,50-1,23) Facteurs associés : CMU+ Origine Transfusion < 1992 UDIV ou nasale Tatouages 0,96% (0,35-2,64) 1,06% (0,68-1,66) PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994) Sogni 62 Meffre et al. EASL2006 INVS 2005

Hépatite chronique C Prise en charge thérapeutique 3 facteurs à prendre en compte Chances de guérison Gravité de la maladie du foie (manifestations extrahépatiques) Contreindications (effets secondaires) Sogni 63

Recommandations françaises (HAS - Décembre 2006 / 2008) Tests non-invasifs de fibrose Pour qui? Patients VHC ou co-infectés VIH-VHC Naïfs de traitement Pas d autre pathologie (alcool, syndrome métabolique ) Comment? FibroTest*, FibroMetre*, FibroScan* A choisir en fonction des facteurs confondants et des critères de qualités Sogni 64

Autres indications de traitement Volonté du patient (patient informé) Manifestations générales (asthénie) Vascularite cryoglobulinémique (anticd-20 ou échanges plasmatiques + traitement antiviral) Sogni 65

Pourquoi traiter? 1. Amélioration de la qualité de vie chez les patients en réponse virologique soutenue 2. Absence de progression (régression) de la fibrose chez les patients en réponse virologique soutenue 3. Diminution des risques de complication de la cirrhose chez les malades en réponse virologique soutenue Sogni 66

Régression de la cirrhose après traitement antiviral : réduction du risque de complications (1) 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89) Régression de la cirrhose (METAVIR F2) chez 24 d entre eux Suivi longitudinal moyen de 10 ans Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose N à risque Non RVS RVS 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 p = 0,002 56 44 55 43 47 40 39 36 Non RVS 31 29 RVS 0 24 48 72 96 120144168192216240 19 6 19 11 Réponse virologique 2 7 1 3 Mois N à risque Non Régression Régression 1,0 0,8 0,6Pas de régression 0,4 0,2 0 76 24 74 23 65 22 56 20 44 15 Régression p = 0,02 0 24 48 72 96120144168192216240 Mois 29 14 Régression de la cirrhose 9 3 AASLD 2007 Mallet V, France, Abstract 754 8 1

Régression de la cirrhose après traitement antiviral : réduction du risque de complications (2) 1,0 Survie globale (décès ou transplantation) RVS 1,0 Régression 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,6 N à risque Non RVS RVS p = 0,02 Non RVS 0 24 48 72 96 120144168192 216240 56 44 56 43 53 41 44 38 35 30 22 7 20 11 2 7 1 3 Mois 0,7 0,6 0,5 0,4 N à risque Non Régression Régression Pas de régression p = 0,04 0 24 48 72 96 120144168192 216240 Mois 76 24 75 23 72 22 63 20 50 15 33 16 9 3 8 1 Les malades dont la cirrhose régresse ont un risque de complication cumulé nul à 10 ans, et pourraient avoir un risque moindre de cancer Leur cirrhose était probablement moins évoluée avant le traitement antiviral AASLD 2007 Mallet V, France, Abstract 754

Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue Multiplication virale (PCR qualitative) Non-réponse Rechute seuil Réponse Virologique Soutenue 0 3 6 9 12 18 mois Traitement 6 mois Sogni 69

Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue = guérison virologique % 100 80 60 40 1988 1998 2001 Actuel 20 0 IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Tous génotypes Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 Sogni 70

Treatment of chronic hepatitis C Recommendations Genotype 2 or 3 Genotype 1 or 4 Ribavirin 800 mg/d + PEG-IFN a2a 180 mg/w or a2b 1.5 mg/kg/w for 24 w HIV co-infection Liver steatosis Fibrosis grade Age Baseline Viral load Race Genetics Ribavirin 1000-1200 mg/d + PEG-IFN a2a 180 mg/w or a2b 1.5 mg/kg/w for 48 w SVR ~ 80 % SVR ~ 45 % HCV Consensus 2002

Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (1) Etude longitudinale multicentrique et prospective 2.101 malades atteints d hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) 8 % F0 / 17 % F4 PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 % 80 % 80 74 % 60 RVS Patients naïfs 52 % 56 % 59 % 4 5 40 20 RVS En fonction de la fibrose chez les patients naïfs 80 81 % 71 % 60 0 Génotype n 144 100 59 % 56 % 2 92 % 3 262 1 432 75 17 RVS En fonction âge génotype 3 80 % 80 45 % 40 63 % 65 % 60 46 % 40 20 20 0 F0 F1 F2 F3 F4 0 < 30 ans 30-40 ans 40-50 ans 50-60 ans (n = 24) (n = 127) (n = 153) (n = 34) > 60 ans (n = 11) (n = 83) (n = 201) (n = 261) (n = 131) (n = 118) AASLD 2007 Bourlière M, France, Abstract 285

Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (2) Facteurs prédictifs de la RVS Analyse multivariée Age ( 40 vs. > 40 ans) Statut thérapeutique (naïf vs. non répondeur) Score de fibrose (F0-F1-F2 vs. F3-F4) Consommation actuelle d'alcool (non vs. oui) Génotype (2-3 vs. 1-4-5-6) Charge virale VHC (< 800 000 vs. > 800 000 UI/ml) 2,0 2,5 1,6 1,7 2,0 3,3 0 1 10 Odds ratios et intervalles de confiance à 95 % AASLD 2007 Bourlière M, France, Abstract 285

Augmentation du taux de réponse? Optimisation du traitement standard Applicable maintenant Nouvelles molécules Futur Sogni 74

INTRODUCTION Nouvelles molécules Préclinique Combinaisons d AVD Gilead Inhibiteurs de polymérase Nuc BI Phase I Roche Vertex Autres Nitazoxanide (Romark) BMS Phase II IMO2/25 Phase III Inhib. de la capsase (Gilead) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec R7128 (Roche/Pharmasset) PSI-7977 (Pharmasset) Enregistré MSD AZ07259 NSSA (AZN) GS9190 (Gilead) BMS790052 NSSA (BMS) GSK Bocéprévir (MSD) Presidio BMS824393 NSSA TMC-435 (J&J/Tibotec) (BMS) Vaniprévir Enanta MK7009 (MSD) Vertex GS9256 (Gilead) Inhibiteurs NS5A MK5172 (MSD) ANA598 (Anadys) Télaprévir (J&J/Vertex) BM5650032 (BMS) B/201335 (BI) ITMN-191/R7227 (Roche/Intermune) ACH1625 ABT450 (Achillion) (ABT) Inhibiteurs de protéase PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) Taribavirin (Valeant) Filibuvir (PFE) Idenix GL59393 (GSK) BMS-791325 (nuc ou non-nuc) IDX-184 (BMS) (Idenix) ABT333 ABT072 (ABT) VX222 (Vertex) IOX375 (Idenix/NVS) B/201127 (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc

ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (1) Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC 800 000 UI/ml 77 %, 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose) T12PR n = 363 T8PR n = 364 PR48 (contrôle) n = 361 TVR + PR TVR + PR Pbo + PR Pbo + PR PR PR ervr+ Suivi PR ervr- ervr+ Suivi ervr- Suivi Suivi S72 RVS S0 S8 S12 S24 S36 S48 S72 PR : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + RBV 1000-1200 mg/j T : telaprevir 750 mg/8h ervr : ARN VHC indétectable à S4 et S12 AASLD 2010 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé PR PR RVS RVS Suivi Suivi Suivi RVS RVS

ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (3) RVS p < 0,0001 100 80 75 69 p < 0,0001 RVS (%) 60 40 44 T12PR T8PR PR 20 0 n/n = 271/363 250/364 158/361 AASLD 2010 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (1) Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml, 9 % F3-F4 Contrôle 48 PR n = 363 PR lead-in S4 Schéma de l étude PR + placebo S28 S48 S8-24 ARN VHC indétectable Suivi S72 Suivi BOC RGT* n = 368 PR lead-in PR + boceprevir S8-24 ARN VHC détectable PR + Placebo Suivi BOC/ PR48 n = 366 PR lead-in PR + boceprevir Suivi PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600-1400 mg/j previr : 800 mg/8 h T : thérapie guidée par la réponse AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (2) RVS chez les caucasiens % Patients 100 80 60 40 20 p < 0,0001 p < 0,0001 67 70 68 71 40 42 ITT mitt 0 48 PR BOC RGT BOC/PR48 125 311 125 297 211 316 211 303 213 311 213 299 mitt : au moins une dose BOC/placebo AASLD 2010 - Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé

Telaprevir et Boceprevir : futur proche Chances de guérison : patients génotype 1, traitement par PEG-IFN + RBV + IP Patients naïfs RVS = 75 % Patients rechuteurs RVS = 80 90 % Patients non-répondeurs RVS = 30 60 % ATU et cohorte ANRS CUPIC (Janvier 2011) Patients G1, en échec d un 1 ier traitement, cirrhotiques Cohorte ANRS co-infectés VIH-VHC (Février 2011) Patients G1, en échec d un 1 ier traitement AMM fin 2011 début 2012 pour génotype 1

Future scenarii 2012 2015 2017 2020 > 2020 PEG-IFN RBV (SOC) combinaton Treatments without IFN?** STAT-C Cyclophyllininhibitors STAT-C combinatons* Cytokines? Other immune Modulators? STAT-C Entry inhibitors? Vaccine therapy? Inform1 study by Gane E et al. Lancet 2010 ** Atleast 2 on-going trials