Bon usage des antithrombotiques

Bn usage des antithrmbtiques Octbre 2014 1

COMITE DE REDACTION - Crdinateur : Pr. Marc SAMAMA (Cchin) - Membres du grupe Thrmbse Cchin Hôtel Dieu : Pr. Jérôme ALEXANDRE, Dr. Rui BATISTA, Pr. Jacques BLACHER, Dr. Jacqueline CONARD, Dr. Thmas DREVILLON, Dr. Flrence DUMAS, Dr. Claire FLAUJAC, Pr. Michaela FONTENAY, Dr. Anne GODIER, Dr. Isabelle GOUIN, Pr. Olivier HANON, Dr. Marie-Hélène HORELLOU, Pr. Vérnique LE GUERN, Pr. Claire LE JEUNNE, Dr. Christine LORUT, Pr. Guy MEYER, Pr. Geneviève PLU-BUREAU, Pr. Marie-Pierre REVEL, Dr. Nadia ROSENCHER, Pr. Olivier SANCHEZ, Dr. Tali-Anne SZWEBEL, Pr. Olivier VARENNE, Dr. Alexandra YANNOUTSOS - Pr. Philippe LECHAT (président COMEDIMS AP-HP), Dr. Isabelle FUSIER (Service Evaluatin Pharmaceutique et Bn Usage AGEPS AP-HP) COMITE DE RELECTURE - Grupe COMEDIMS AP-HP «médicaments anticagulants» : Dr. Laure ALZIEU (Crentin Celtn), Dr. Annick ANKRI (Pitié Salpétrière), Dr. Marie ANTIGNAC (Saint Antine), Dr. Patrick BOCQUET (Crentin Celtn), Dr. Rzenn CLEMENT (Necker), Dr. Bernard CHOLLEY (HEGP), Pr. Arn Ariel COHEN (Saint Antine), Dr. Ornella CONORT (Cchin), Pr. Eric DAUGAS (Bichat- Claude Bernard), Dr. Ludvic DROUET (Laribisière Fernand Vidal), Dr. Barnabas GELLEN (Albert Chenevrier Henri Mndr), Dr. Ratiba HADDAD (Antine Béclère), Pr. Patrick HENRY (Laribisière Fernand Vidal), Dr. Isabelle JOLIVET (Pitié Salpétrière), Pr. Philippe LABRUNE (Antine Béclère), Dr. Isabelle LOPEZ (Cchin), Dr. Juliette OLIARY (Laribisère), Dr. Emmanuelle PAPY (Bichat-Calude Bernard), Dr. Martine POSTAIRE (Necker), Dr. Murielle PÉCAL (Albert Chenevrier Henri Mndr), Dr. Brigitte SABATIER (HEGP), Pr. Daniel SIDI (Necher). - Dr Aurélie Budard (Service Evaluatin Pharmaceutique et Bn Usage AGEPS AP-HP) AVERTISSEMENT Ces recmmandatins nt été cnçues à l initiative du grupe «Thrmbse» du grupe Hspitalier Cchin Hôtel Dieu Brca et de la COMEDIMS de l AP-HP pur cntribuer au bn usage des antithrmbtiques par les internes et les praticiens de l AP-HP. Elles nt été rédigées par des médecins spécialistes du dmaine, et nt été validées par la COMEDIMS de l AP-HP. Elles ne se substituent pas aux décisins cliniques des praticiens qui demeurent respnsables de leurs prescriptins en tutes circnstances. L AP-HP ne saurait être tenue respnsable de tut préjudice, direct u indirect, de quelque nature que ce sit, résultant de l utilisatin, même partielle, des infrmatins de ces recmmandatins. L AP-HP détient le cpyright de ces recmmandatins. Octbre 2014 2

Smmaire 1. Physilgie et antithrmbtiques... 5 1.1 Rappel de la physilgie de l hémstase... 5 1.2 Les traitements antiplaquettaires... 6 1.2.1 Inhibiteurs de la vie du TxA2... 7 1.2.2 Inhibiteurs de la vie de l'adp... 7 1.2.3 Inhibiteurs des récepteurs plaquettaires du fibringène (anti-gpiibiiia)... 7 1.3 Les traitements anticagulants... 8 1.3.1 Les héparines et le fndaparinux... 8 1.3.2 Le danaparïde sdique... 9 1.3.3 La bivalirudine... 9 1.3.4 Les antivitamines K (AVK)... 9 1.3.5 Les anticagulants raux directs (AOD) : rivarxaban, apixaban, dabigatran.... 10 2. Pathlgies cardi-vasculaires... 12 2.1 Fibrillatin atriale... 12 2.2 Syndrmes crnaires aigus et traitements antithrmbtiques... 13 2.2.1 Syndrme crnaire aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA-ST-)... 13 2.2.2 Syndrme crnaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA-ST+) traité par angiplastie primaire... 14 2.2.3 Syndrme crnaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA-ST+) traité par fibrinlyse IV... 14 2.3 Cardipathie ischémique stable... 15 2.4 Maladie cérébrvasculaire et maladie vasculaire périphérique... 15 2.5 Préventin cardivasculaire primaire... 15 3. Maladie thrmb-emblique veineuse (MTEV)... 16 3.1 Préventin en chirurgie... 16 3.1.1 Préventin en chirurgie hrs rthpédie... 16 3.1.2 Préventin en chirurgie rthpédique... 19 3.2 Préventin en médecine... 20 3.3 Stratégies diagnstiques d une thrmbse veineuse prfnde (TVP)... 22 3.4 Stratégie thérapeutique à la phase aiguë... 23 3.5 Situatins spécifiques (gynéclgie et nclgie)... 28 3.5.1 Maladie veineuse thrmbemblique et gynéclgie... 28 3.5.2 Maladie veineuse thrmbemblique et nclgie... 30 Octbre 2014 3

3.6 Recherche de thrmbphilie... 31 4. Terrains particuliers... 33 4.1 Persnnes âgées >75 ans... 33 4.1.1 Anticagulant chez le sujet âgé en cas de fibrillatin atriale (> 75 ans)... 33 4.1.2 Mdalités de prescriptin des AVK chez le sujet âgé... 34 4.1.3 Mdalités de prescriptin des anticagulants raux directs chez le sujet âgé.... 35 4.2 Obstétrique : syndrme des antiphsphlipides (SAPL) et grssesse... 36 4.2.1 Prise en charge pratique dans 4 situatins différentes... 37 4.3 Insuffisance rénale sévère... 38 4.4 Pids extrêmes... 39 4.4.1 Obésité... 39 4.4.2 Maigreur extrême, cachexie... 39 5. Gestin des antithrmbtiques, gestin des accidents et de l arrêt des antithrmbtiques pur prcédure... 40 5.1 Les antiplaquettaires... 40 5.2 Héparines... 40 5.2.1 Interventin urgente à risque hémrragique chez un patient sus héparine... 40 5.2.2 Hémrragie mdérée u majeure sus héparine... 41 5.2.3 Thrmbpénies induites par l'héparine u par une HBPM... 41 5.3 Antivitamines K (AVK)... 41 5.3.1 Geste invasif à risque hémrragique : relais et reprise des AVK... 41 5.3.2 Gestin des accidents et de l arrêt des anti-thrmbtiques pur prcédure : AVK... 42 5.4 Anticagulants raux directs... 45 5.4.1 Principales caractéristiques des AOD... 45 5.4.2 Geste invasif à risque hémrragique chez un patient traité par AOD... 46 5.4.3 Saignement chez un patient traité par AOD... 49 6. Bibligraphie... 50 Annexe 1 : Abréviatins Annexe 2 : Liste des tableaux et des figures Octbre 2014 4

1. Physilgie et antithrmbtiques La préventin et le traitement des thrmbses artérielles et veineuses requièrent l utilisatin de mlécules anti-thrmbtiques spécifiques : les antiplaquettaires snt utilisés dans le traitement et la préventin des thrmbses artérielles, les anticagulants (héparines, antivitamines K, anticagulants raux nn antivitamine K) snt administrés dans la préventin et le traitement des thrmbses veineuses, ainsi qu en pathlgie artérielle, les fibrinlytiques snt utilisés à la phase aiguë de l infarctus du mycarde, de l'accident vasculaire cérébral ischémique, et de l emblie pulmnaire massive pur lyser rapidement le thrmbus. 1.1 Rappel de la physilgie de l hémstase L hémstase a pur fnctin de préserver l intégrité vasculaire, et cmprte tris étapes : l hémstase primaire, la cagulatin et la fibrinlyse. Les principaux acteurs mis en jeu snt la pari vasculaire, les plaquettes et des prtéines activatrices u inhibitrices de la cagulatin (figure 1). 1 GPIb GPIIbIIIa 2 FT/FVII TFPI PLASMA FvW Fibringène FXIa Endthelium Sus-endthelium COLLAGENE FX FVIIIa PL FIX FIXa PC/PS FXa FII PL FVa AT FXIII FIIa = thrmbine FXIIIa 3 Fibringène tpa PAI-1 UK Plasmingène Plasmine Fibrine PDF D-dimères COLLAGENE 1 Hémstase primaire, 2 : cagulatin, 3 : fibrinlyse. FvW : facteur vn Willebrand, FT : facteur tissulaire, TFPI : tissue factr pathway inhibitr, tpa : activateur tissulaire du plasmingène, UK : urkinase, PAI-1 : inhibiteur de l activateur du plasmingène, PDF : prduits de dégradatin de la fibrine, AT : antithrmbine, PC/PS : prtéine C/prtéine S, GPIb : glycprtéine membranaire Ib, GPIIbIIIa : cmplexe glycprtéique membranaire IIbIIIa. PL : phsphlipides. Figure 1. Rappel des tris étapes de la physilgie de l hémstase Octbre 2014 5

La phase initiale de l hémstase primaire débute par le recrutement des plaquettes sur le sus-endthélium expsé lrs d une brèche vasculaire u d une rupture de plaque d athérme. Le FvW sert de pnt entre sn récepteur GPIb sur la plaquette et le cllagène du sus-endthélium. Il en résulte une phase d'activatin plaquettaire. La frmatin d un agrégat plaquettaire dépend de l interactin entre le fibringène et sn récepteur plaquettaire GPIIb-IIIa. L expsitin des phsphlipides (PL) chargés négativement à la surface des plaquettes activées cnstitue le supprt de l activité prcagulante des plaquettes sur lequel vnt s activer les cmplexes enzymatiques de la cagulatin. La cagulatin cnslide l agrégat plaquettaire grâce à la génératin de thrmbine qui transfrme le fibringène en fibrine. Elle est initiée par la frmatin du cmplexe FT-FVIIa qui génère les premières traces de thrmbine. Celles-ci amplifient la réactin en activant les plaquettes, le FV, le FVIII et le FXI. Le cmplexe FT-FVIIa active simultanément le FIX et le FX fixés sur les PL de la membrane des plaquettes activées. Le FIXa (en présence de FVIIIa, PL et Ca 2+ = cmplexe tenase) et le FXa (en présence de FVa, PL et Ca 2+ = cmplexe prthrmbinase) activent ensuite leurs substrats respectifs, les FX et FII. Le FII devient thrmbine (IIa) pur transfrmer le fibringène en fibrine. Les principaux inhibiteurs de la cagulatin, l AT et le système PC/PS et le TFPI snt les régulateurs négatifs de la cagulatin. L AT inhibe à la fis les FIXa, Xa, XIa, IIa et le TFPI inhibe le facteur FVIIa lié au FT. La thrmbine active la PC qui, en présence de sn cfacteur la PS, inhibe les FVa et FVIIIa. La fibrinlyse intervient de façn physilgique pur assurer la réperméabilisatin d'un vaisseau, après frmatin d'un thrmbus. La plasmine, issue de la prtélyse du plasmingène sit par le tpa sit par l urkinase, va prtélyser la fibrine, mais aussi le fibringène et les FV et FVIII de la cagulatin. Il en résulte la frmatin des prduits de dégradatin de la fibrine (D-Dimères) et du fibringène. Des inhibiteurs de la fibrinlyse tels que PAI-1 empêche la disséminatin du phénmène, au-delà du thrmbus. 1.2 Les traitements antiplaquettaires Les plaquettes peuvent être activées par différents agnistes (cllagène, thrmbine) lrs de la rupture des plaques d athérme, induisant la synthèse et la libératin de substances pragrégantes, principalement l adénsine diphsphate (ADP) et le thrmbxane A2 (TxA2) qui amplifient le prcessus d activatin. Cette activatin mdifie la cnfrmatin du récepteur plaquettaire du fibringène, la glycprtéine IIbIIIa (GPIIbIIIa), qui peut alrs se lier au fibringène entraînant ainsi la frmatin d agrégats plaquettaires. Les médicaments antiplaquettaires actuellement utilisés dans la préventin et le traitement de la thrmbse artérielle snt des inhibiteurs (figure 2) : de la vie du TxA2 dnt la cible est la cycl-xygénase 1 (COX1) u, de la vie de l'adp u, des récepteurs plaquettaires du fibringène (anti-gpiibiiia). Octbre 2014 6

Fig 2 Lieu d actin des antiplaquettaires : vie des prstaglandines, vie de l ADP Sus-endthélium Plaquettes vwf Adhésin Activatin Vie de l ADP Ticlpidine Synthèse des PG Aspirine Activité prcagulante Clpidgrel Prasugrel TXA2 thrmbine Agrégatin Clu plaquettaire vwf : facteur vn Willebrand, ADP : adénsine diphsphate, PG : prstaglandine, TXA2 : thrmbxane A2 Figure 2. Lieu d actin des antiplaquettaires : vie des prstaglandines, vie de l ADP 1.2.1 Inhibiteurs de la vie du TxA2 L'acide acétylsalicylique, aspirine est le principal inhibiteur de la vie du TxA2. Il induit une inhibitin irréversible de la COX1 plaquettaire, blquant ainsi la synthèse du TxA2 (puissant agniste plaquettaire). Cmme les plaquettes snt dépurvues de nyau, elles ne peuvent pas resynthétiser la COX1 et l effet inhibiteur de l aspirine persiste jusqu au renuvellement des plaquettes (7 à 10 jurs). 1.2.2 Inhibiteurs de la vie de l'adp Ticlpidine (Ticlid ), clpidgrel (Plavix ) et prasugrel (Efient ) snt des thiénpyridines qui inhibent la fixatin de l'adénsine diphsphate (ADP) sur l un de ses tris récepteurs plaquettaires (P2Y12) par un mécanisme cmpétitif et irréversible. Le ticagrelr (Brilique ) appartient à la famille des cyclpentyltriazlpyrimidines (CPTP) qui inhibe de façn réversible nn pas la fixatin de l'adp à P2Y12 mais la transductin du signal de ce récepteur. Ces inhibiteurs de la vie de l'adp s administrent par vie rale. Le clpidgrel et le prasugrel snt des pr-drgues qui divent être métablisées par le fie pur devenir actives. Il faut 3 à 4 jurs de traitement pur atteindre l équilibre mais une dse de charge permet de réduire ce délai. Le prasugrel, bien qu étant une prdrgue cmme le clpidgrel, a une bitransfrmatin plus efficace que le clpidgrel. Le ticagrelr est actif directement et est de plus métablisé par le fie en métablite également actif. 1.2.3 Inhibiteurs des récepteurs plaquettaires du fibringène (anti-gpiibiiia) Abciximab (Repr ) est un anticrps mnclnal chimérique murin/humain qui, en inhibant la fixatin du fibringène sur la GPIIbIIIa, empêche l'agrégatin irréversible des plaquettes. Eptifibatide (Integrilin ), un heptapeptide cyclique et tirfiban (Agrastat ), un mimétique nn peptidique, snt utilisés dans les syndrmes crnaires aigus sans sus-décalage persistant de ST (SCA-ST-) pur éviter les infarctus du mycarde mais aussi dans les infarctus du mycarde avec élévatin du segment ST (STEMI). Ils snt administrés par vie IV en assciatin avec héparine + aspirine. Les anti-gpiibiiia dnt l usage est réservé au SAMU peuvent induire des thrmbpénies en quelques heures qui nécessitent une surveillance de la numératin plaquettaire. Octbre 2014 7

1.3 Les traitements anticagulants Les anticagulants actuellement dispnibles cmprtent des anticagulants parentéraux (héparine nn fractinnée u HNF, héparines de bas pids mléculaire u HBPM, fndaparinux, danaparïde sdique, bivalirudine), et raux (antivitamines K u anticagulants raux nn antivitamines K à actin spécifique directe anti Xa u anti IIa). Les anticagulants parentéraux d actin rapide snt utilisés sur des pérides curtes en pré, pst pératire u à la phase aiguë des accidents thrmbembliques artériels et veineux, en attendant l efficacité des antivitamines K (AVK). De nuvelles mlécules de synthèse chimique ayant des cibles spécifiques, actives par vie rale, d actin rapide, sans surveillance bilgique nt été dévelppées : le rivarxaban (anti-xa), l apixaban (anti-xa) et le dabigatran étexilate (anti-iia) (figure 3). AVK : diminutin de synthèse FII, VII, IX, X IX VIII Va VIIa Facteur tissulaire Rivarxaban Xarelt Apixaban Eliquis Edxaban Lixiana.. Xa AT Fnda Dabigatran Pradaxa IIa AT HNF HBPM Vie rale fibrine Vie injectable Figure 3. Mde d actin des différents anticagulants 1.3.1 Les héparines et le fndaparinux Les héparines (héparines de bas pids mléculaire, héparine nn fractinnée) et le fndaparinux (pentasaccharide) nt une actin anticagulante indirecte en accélérant par 1000 la vitesse d inactivatin des enzymes de la cagulatin par l AT. Ils se fixent à l'at par une structure de 5 sucres (pentasaccharide) et mdifient sa cnfrmatin. Une chaîne d'héparine de plus de 18 mnsaccharides pssède des activités anti-iia et anti-xa cmparables via l AT, alrs qu une chaîne plus curte a une activité anti-xa préférentielle (figure 4). L'héparine nn fractinnée (HNF) est un plysaccharide sulfaté naturel extrait de l'intestin de prc. C'est un mélange de mlécules de pids mléculaire variable (4000 à 30000 Da). L HNF est clivée par une héparinise hépatique et éliminée en partie par les reins, ce qui explique le risque de surdsage en cas d'insuffisance hépatique et rénale sévère (mindre que dans le cas des HBPM). Elle est administrée par vie intraveineuse u sus-cutanée. Sa ½ vie est de 90 minutes envirn en IV. L'HNF a des activités anti-iia et anti-xa équivalentes et allnge le temps de céphaline activée (TCA). Les héparines de bas pids mléculaire (HBPM) snt btenues par fragmentatin de l'hnf. Elles se lient mins que l HNF aux prtéines plasmatiques d ù une mindre variabilité interindividuelle de la pharmaccinétique (1 à 2 injectins sus-cutanées par jur, sans surveillance bilgique sauf cas particulier). Leur ½ vie est envirn deux fis plus lngue que celle de l'hnf (2-4h). Elles snt éliminées presque exclusivement par vie rénale, ce qui explique le risque de surdsage en cas d'insuffisance rénale. Octbre 2014 8

Le fndaparinux (pentasaccharide) est une mlécule de synthèse cnstituée de l'enchaînement des 5 sucres nécessaires à la liaisn de l'héparine à l AT. Il inhibe sélectivement le facteur Xa. Le pic de cncentratin plasmatique (Cmax) est atteint 2 à 3 heures après 1 injectin unique sus-cutanée. L éliminatin est rénale. Chez l insuffisant rénal, le sujet âgé et les patients < 50 kg, la ½ vie d éliminatin est plus lngue. AT Xa AT Xa AT Xa AT IIa Pentasaccharide HBPM HNF HNF Figure 4. Représentatin schématique du mde d actin des HNF, HBPM et pentasaccharide 1.3.2 Le danaparïde sdique Le danaparïde sdique est un mélange de glycsaminglycanes sulfatés de bas pids mléculaire extraits de la muqueuse intestinale de prc. Il renferme du sulfate d héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chndrïtine. Il est caractérisé par un rapprt d activité anti-xa-anti-iia élevé (>20). 1.3.3 La bivalirudine La bivalirudine est un inhibiteur direct et spécifique de la thrmbine qui se lie à la fis au site catalytique et à l exsite de liaisn des anins de la thrmbine. Il est administré par vie intraveineuse. 1.3.4 Les antivitamines K (AVK) Les facteurs vitamine (vit) K-dépendants (II, VII, X, IX, PC et PS) deviennent actifs dans le fie grâce à l activité d une carbxylase, qui, en carbxylant leurs acides glutamiques, les rend actifs sur la cagulatin. Cette enzyme a pur cfacteur le vit K réduite. Les AVK empêchent la réductin du vit K. On distingue deux sus-classes d AVK, les dérivés cumariniques (warfarine=cumadine, acéncumarl=sintrm ) et les dérivés de l indanedine (fluindine= Previscan ) (tableau I). Cette distinctin n a d intérêt en pratique clinique qu en cas d allergie u de résistance à une classe. Sur le plan pharmaccinétique, n distingue les AVK à ½ vie curte, inférieure à 24h (acéncumarl), et les AVK à ½ vie lngue, supérieure à 24 h (warfarine et fluindine). Tus les AVK se prescrivent en une prise qutidienne, les AVK à ½ vie lngue permettent d btenir un effet anticagulant plus stable (tableau I). Les AVK snt métablisés par le fie via le cytchrme P450 (CYP2C9). Il existe un déterminisme génétique de la résistance u de l hypersensibilité aux AVK, lié à des plymrphismes de ce cytchrme. Octbre 2014 9

Tableau I. Principales caractéristiques des AVK AVK ½ vie curte ½ vie lngue Mlécule DCI acéncumarl (Sintrm Mini-Sintrm ) fluindine (Préviscan ) warfarine (Cumadine ) Dsage cp 4 mg cp 1 mg cp 20 mg cp 2 mg cp 5 mg ½ vie éliminatin Délai d actin Dse initiale Pslgie myenne Durée d actin 8 h 18-24 h 4 mg 4-8 mg/j 48-96 h 31 h 24-48 h 20 mg 20-40 mg/j 48-72 h 35 à 45 h 36 h 5 mg 4-10 mg/j 96-120 h 1.3.5 Les anticagulants raux directs (AOD) : rivarxaban, apixaban, dabigatran. Les principales caractéristiques des anticagulants raux nn antivitamines K snt rappelées dans le tableau II. Ils snt tus btenus par synthèse chimique et nt des cibles spécifiques, sit anti- Xa sélectif (rivarxaban et apixaban), sit anti-iia (dabigatran). Ils nt une actin directe et ne nécessitent pas de liaisn à l AT. Ils snt absrbés par vie rale, d actin immédiate. Le dabigatran étexilate est une prdrgue du dabigatran. Après administratin rale, le dabigatran étexilate est cnverti en dabigatran. L éliminatin du dabigatran est essentiellement rénale (80%), à 35% pur le rivarxaban, et à 25% pur l apixaban. Tutes ces mlécules snt cntre-indiquées en présence d une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine (ClCr) calculée par la frmule de Cckrft : < 30 ml/min pur le dabigatran. Le rivarxaban et l apixaban ne snt pas recmmandés en cas de ClCr < 15 ml/min, et utilisés avec prudence u à plus faible dse en cas de ClCr entre 15 et 29 ml/min. Ces mlécules snt tutes des substrats de la P-glycprtéine (P-gp), le rivarxaban et l apixaban snt des substrats du cytchrme P450 (ntamment des isfrmes CYP3A4 et 3A5) : l assciatin aux inhibiteurs du CYP3A4 et/u de la Pgp tels que le kétcnazle, le ritnavir, le verapamil, le tacrlimus est cntre-indiquée car augmente la cncentratin de ces mlécules. Tableau II. Principales caractéristiques des anticagulants raux directs Dabigatran Pradaxa Rivarxaban Xarelt Apixaban Eliquis Origine Synthèse chimique Synthèse chimique Synthèse chimique Mécanisme d actin Anti IIa Anti Xa Anti Xa Administratin Per s Per s Per s Délai d actin Curt Curt Curt Eliminatin 80% rénale 35% rénale 25% rénale ½ vie 14-17 h 7-13 h 8-15 h Métablisme P Glycprtéine Cytchrme 3A4, Cytchrme 3A4, Assciatin médicamenteuse cntre indiquée Assciatin médicamenteuse prudente Antidte spécifique Kétcnazle, ciclsprine, itracnazle, tacrlimus Amidarne, quinidine, verapamil Nn Hémdialyse P Glycprtéine Kétcnazle, ciclsprine, itracnazle, tacrlimus P Glycprtéine Kétcnazle, ciclsprine, itracnazle, tacrlimus Diltiazem, naprxène, amidarne, verapamil, quinidine Octbre 2014 10 Nn Nn

Les principales indicatins des anticagulants snt : la préventin des thrmbses veineuses et le traitement des thrmbses veineuses, la préventin des cmplicatins thrmbembliques au curs de la fibrillatin auriculaire, lrs de valvulpathies mitrales, et en cas d implantatin de prthèses valvulaires. Octbre 2014 11

2. Pathlgies cardi-vasculaires 2.1 Fibrillatin atriale truble du rythme cardiaque le plus fréquent, augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique, multiplie par deux le risque de mrtalité, peut être respnsable de décmpensatin cardiaque chez des patients avec cardipathie stabilisée. Vu l'augmentatin du risque thrmbemblique en cas de fibrillatin atriale, la questin d'un traitement anti thrmbtique prphylaxique dit être psée systématiquement. La stratégie de préventin du risque thrmbemblique, chez un patient en fibrillatin atriale, dépend des facteurs de risque thrmbemblique assciés (différencier haut risque et bas risque). Deux scres snt actuellement utilisés pur quantifier le risque vasculaire cérébral des patients avec fibrillatin atriale et fnt référence en la matière : le scre CHADS 2 (tableau III) et le scre CHA 2 DS 2 - VASc (tableau IV). Tableau III. Scre CHADS 2 Lettre Facteurs de risque Scre C Insuffisance cardiaque/dysfnctin VG 1 H HTA 1 A Age 75 ans 1 D Diabète 1 S 2 antécédent d'avc / AIT / événement thrmbemblique Scre maximal 6 VG : ventricule gauche, HTA : Hypertensin artérielle, AVC : accident vasculaire cérébral, AIT : accident ischémique transitire Tableau IV. Scre CHA 2 DS 2 -VASc Lettre Facteurs de risque Scre C Insuffisance cardiaque cngestive/dysfnctin VG 1 H HTA 1 A 2 Age 75 ans 2 D Diabète 1 S 2 antécédent d'avc / AIT / événement 2 thrmbemblique V antécédent de maladie vasculaire (IDM, 1 artéripathie périphérique) A Age cmpris entre 65 et 74 ans 1 Sc Sexe féminin 1 Scre maximal 9 VG : ventricule gauche, HTA : Hypertensin artérielle, AVC : accident vasculaire cérébral, AIT : accident ischémique transitire, IDM : infarctus du mycarde 2 Octbre 2014 12

Stratégie en fnctin du scring : Cmité des Médicaments de la COMEDIMS APHP scre CHADS 2 2 : indicatin d'un traitement par anticagulants raux, scre CHADS 2 < 2 : utilisatin du scre CHA 2 DS 2 -VASc, si scre CHA 2 DS 2 -VASc = 1 : indicatin d un traitement par anticagulants raux u par l'aspirine 75 à 325 mg/jur (anticagulant ral préféré). Si scre CHA 2 DS 2 -VASc = 0 : aucun traitement antithrmbtique u aspirine 75 à 325 mg/jur (aucun traitement préféré). Le raffinement du rapprt bénéfice/risque peut faire intervenir le scre de risque hémrragique HAS- BLED qui permet partiellement d identifier une majratin du risque hémrragique (tableau V). Tableau V. Scre de risque hémrragique HAS-BLED Lettre Caractéristiques cliniques Nmbre de pints H HTA 1 A Anmalie de la fnctin rénale et hépatique (1 pint chacun) 1 u 2 S Accident vasculaire cérébral 1 B Hémrragie préalable 1 L INR labile 1 E Sujets âgés de plus de 65 ans 1 D Médicaments interférents u alcl (1 pint chacun) 1 u 2 Au maximum 9 2.2 Syndrmes crnaires aigus et traitements antithrmbtiques 2.2.1 Syndrme crnaire aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA-ST-) Traitement antiplaquettaire : aspirine (100-300 mg blus puis 75-100 mg/j), clpidgrel (avec dse de charge de 600 mg), ticagrelr u prasugrel (après la crnargraphie) en alternative au Clpidgrel, Eventuellement, abciximab en assciatin à la bithérapie anti-agrégante plaquettaire durant l'angiplastie en cas de thrmbus vlumineux. Anticagulatin : HNF, HBPM, u bivalirudine, u fndaparinux. Attentin si stratégie invasive (refaire HNF car risque de thrmbse crnaire/cathéter). Octbre 2014 13

2.2.2 Syndrme crnaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA-ST+) traité par angiplastie primaire Traitement antiplaquettaire : aspirine dans tus les cas, clpidgrel (avec dse de charge de 600 mg dès que pssible), prasugrel et ticagrelr divent être privilégiés par rapprt au clpidgrel (hrs cntre-indicatin). Pssibilité de traitement anti Gp IIb-IIIa (recmmandatins ESC 2011 : sauvetage, masse thrmbtique vlumineuse, patient à risque). Anticagulatin : bivalirudine, HBPM : 0,5 mk/kg blus IV, u HNF. 2.2.3 Syndrme crnaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA-ST+) traité par fibrinlyse IV Traitement antiplaquettaire : aspirine dans tus les cas, clpidgrel (avec dse de charge de 600 mg dès que pssible), prasugrel et ticagrelr snt cntre indiqués dans cette indicatin, anti Gp IIb-IIIa cntre indiqués en assciatin avec fibrinlyse. Fibrinlyse IV en respectant les cntre-indicatins : tenecteplase simple blus IV : 30 mg si < 60 kg 35 mg si 60 kg et < 70 kg 40 mg si 70 kg et < 80 kg 45 mg si 80 kg et < 90 kg 50 mg si 90 kg Anticagulatin : HBPM en première intentin Patients < 75 ans : 30 mg IV blus puis 1 mg/kg SC / 12 h. Patients 75 ans : pas de blus; 0,75 mg/kg SC /12 h. Patients avec clairance de la créatinine < 30 ml/min, une seule dse SC/ 24 h. u HNF, bivalirudine cntre indiquée, fndaparinux avec streptkinase. Maintien d'une duble anti-agrégatin plaquettaire dans tus les cas dans les 12 mis suivant un syndrme crnaire aigu. Octbre 2014 14

2.3 Cardipathie ischémique stable Dans tus les cas, maintien d'une mnthérapie par antiplaquettaire : aspirine 75 à 150 mg/jur, u clpidgrel 75 mg/jur. Dans les suites d'une revascularisatin par angiplastie avec mise en place d'un stent : assciatin aspirine 75 mg + clpidgrel 75 mg pendant au mins un mis après la mise en place d'un stent nu. assciatin aspirine 75 mg + clpidgrel 75 mg pendant au mins six mis à un an après la mise en place d'un stent actif. 2.4 Maladie cérébrvasculaire et maladie vasculaire périphérique Mnthérapie par antiplaquettaire : aspirine 75 à 325 mg/jur, u clpidgrel 75 mg/jur. 2.5 Préventin cardivasculaire primaire Pas d'indicatin systématique d'antiplaquettaire. Antiplaquettaire au lng curs à discuter au cas par cas en fnctin du bénéfice attendu et du risque induit. Octbre 2014 15

3. Maladie thrmb-emblique veineuse (MTEV) 3.1 Préventin en chirurgie 3.1.1 Préventin en chirurgie hrs rthpédie (Seln RPC SFAR 2004) Tableau VI. Niveau de risque de thrmbse (chirurgical et/u patient) Le risque élevé dmine qu'il sit chirurgical u patient Risque lié à la chirurgie Risque lié au patient Niveau de risque Chirurgie abdminale nn majeure : appendice, vésicule nn inflammatire, prctlgie, chirurgie pariétale Chirurgie de la surrénale, urétérscpie et chirurgie de l uretère, chirurgie endscpique de la vessie et de la prstate, IVG, curetage, barthlinite, cnisatin Absence de facteur de risque Faible Chirurgie carcinlgique du sein Celiscpie > 60 min, Lapartmie explratrice Dissectin étendue et/u hémrragique Durée pératire anrmalement prlngée Urgences - Age > 40 ans - Oestrprgestatifs - Cardipathie décmpensée - Alitement pératire > 4 jurs - Varices - Insuffisance veineuse majeure - Infectin péri-pératire - Pst partum (6 à 8 semaines) - Obésité Mdéré - Neurchirurgie - Traumatisme médullaire - Chirurgie pur cancer pelvien (utérus, cl, vaire) - Chirurgie abdminale majeure (fie, pancréas, cln, MICI u cancer) - Chirurgie bariatrique - Chirurgie urlgique (rein, prstate, vessie, curage ganglinnaire) - Résectin pulmnaire - Chirurgie Arte u vasculaire des membres inférieurs - Abdminplastie - Cancer actuel u évlutif - Antécédents de MTEV - Paralysie des membres inférieurs - Hypercagulabilité acquise (anticagulant circulant (ACC)) u cnstitutinnelle Elevé Octbre 2014 16

Tableau VII. Stratégies thérapeutiques en fnctin des risques de thrmbse et des risques hémrragiques Stratégies thérapeutiques en fnctin du risque Risque Thrmbse mdéré Risque Thrmbse élevé Risque Hémrragique faible énxaparine (Lvenx ) 0,2 ml/j / 20 mg/2000 UI AXa nadrparine (Fraxiparine ) 0,3 ml/j /2850 UI AXa daltéparine (Fragmine ) 2500 UI AXa/j tinzaparine (Innhep ) 2500 UI AXa/j u BAT énxaparine (Lvenx ) 0,4 ml/j / 40 mg/j /4000 UI AXa nadrparine (Fraxiparine ) 38 (J1 et J2) puis 57 UI Axa/kg daltéparine (Fragmine ) 5000 UI/j tinzaparine (Innhep ) 3500 (cancer) - 4500 UI/j fndaparinux (Arixtra ) 2,5 mg/j +/- BAT Risque Hémrragique élevé - hémrragie cérébrale - hémrragie nn cntrôlée BAT (bas anti-thrmbse) BAT et CPI (cmpressin mécanique intermittente) Risque faible : rien u BAT Risque mdéré : HBPM u BAT, durée < 10 jurs Risque élevé : HBPM u fndaparinux seln les indicatins ± BAT, durée prlngée de 35 à 42 jurs pur prthèse ttale de hanche, prthèse ttale de genu, fracture du cl du fémur et cancers abdminaux (digestifs, gynéclgiques, urlgiques) RPC SFAR 2011 : Explicatins des recmmandatins - Utilisatin de la méthde GRADE 1) Niveau de preuve Niveau élevé : essai randmisé cntrôlé, méta analyse Bas niveau : étude «tut u rien», études cntrôlées de validatin de tests diagnstiques, études prspectives de chrtes parallèles, études «expsés-nn expsés» prspectives études cas témins. Très bas niveau : autre type d étude 2) Réévaluatin : qualité étude, imprtance effet u critère jugement 3) Niveau glbal de preuve : frt, mdéré u faible Grade 1+ = Recmmandatin frte psitive Il est recmmandé de prescrire Grade 2 + = Recmmandatin ptinnelle psitive Il faut prbablement prescrire Grade 1 - = Recmmandatin frte négative Il est recmmandé de ne pas prescrire Grade 2 - = Recmmandatin ptinnelle négative Il faut prbablement ne pas prescrire Octbre 2014 17

RPC SFAR 2011 : Chirurgie abdminale Il est recmmandé de réaliser une thrmbprphylaxie : - par HNF, HBPM à dse élevée, - par fndaparinux à la dse de 2,5 mg/j. Après chirurgie abdminale lurde u à risque mdéré (1+), il est recmmandé de prlnger la durée de la thrmbprphylaxie pendant 1 mis après une chirurgie majeure abdmin-pelvienne (1+). Chirurgie bariatrique Il est suggéré d utiliser une HBPM (2+). Il est suggéré d augmenter les dses jurnalières sans dépasser 10.000 UI anti-xa/j (2+). Il est suggéré de prescrire l HBPM en 2 injectins sus-cutanées par jur (2+). Aucune étude ne permet d établir des recmmandatins pur le début (pré u pstpératire) u pur la durée ptimale de la prphylaxie. Par analgie avec la chirurgie digestive, nus recmmandns une durée minimale de 10 jurs en pst-pératire (1+). Il est suggéré d asscier la cmpressin pneumatique intermittente (CPI) à la prphylaxie médicamenteuse (2+). Il n est pas recmmandé d utiliser des techniques d interruptin partielle de la veine cave inférieure dans ce cadre (1-). Abdminplastie Une thrmbprphylaxie par HBPM à dse prphylactique élevée est recmmandée en assciatin à une prphylaxie mécanique en pstpératire d abdminplastie, (1+). Il est recmmandé de mettre en place des bas de cntentin dès l arrivée au blc en prépératire d abdminplastie (1+). Il est recmmandé de pursuivre la thrmbprphylaxie pendant 7 à 10 jurs (1+). Thrmbprphylaxie en chirurgie plastique et esthétique Une thrmbprphylaxie médicamenteuse n est pas recmmandée pur un lifting (1-). Il est suggéré d appliquer une prphylaxie mécanique (bas anti thrmbse et/u CPI), en cas de lifting (2+). Il est suggéré d utiliser une prphylaxie médicamenteuse par HBPM dans les dermlipectmies u les lipaspiratins, y cmpris chez des patients à risque de saignement pst-pératire (2+). Il est suggéré qu une prphylaxie mécanique (bas anti- thrmbse et/u CPI) sit mise en œuvre systématiquement (2+). Nus suggérns qu une prphylaxie mécanique (bas de cntentin et/u CPI) sit mise en œuvre d autant plus si le patient présente un risque d évènement thrmb-emblique veineux (ETEV) pst-pératire (2+). Il est recmmandé de prter des bas de cntentin dès l arrivée au blc dans le cas d une chirurgie à risque élevé (1+). Il est recmmandé de pursuivre la thrmbprphylaxie pendant 7 à 10 jurs (1+). Octbre 2014 18

3.1.2 Préventin en chirurgie rthpédique (Seln RPC SFAR 2011) Tableau VIII. Préventin et durée de traitement en chirurgie rthpédique Faible Mdéré Elevé trauma Risque chirurgical Arthrscpie du genu, hallux valgus, hernie discale, arthrscpie diagnstique u méniscectmie Fracture extrémité distale du membre inférieur (tibia pérné, cheville et pied) rupture Tendn d Achille, plâtre sans appui : durée immbilisatin (2+) Arthrdèse de rachis, lésin ligamentaire genu u cheville, tubérsité tibiale antérieure (TTA) = 8-10 jurs (2+) Fracture diaphyse fémrale = 42 jurs u Fracture du cl du fémur = 35 jurs Fracture du Plateau et piln tibial = durée immbilisatin Traitement Pas de prphylaxie (1-) HBPM (2+) HBPM utilisable au-delà du 14 ème jur (2+) Fndaparinux (1+) Elevé PTH = 35 à 42 jurs (1+) PTG = 14 jurs (1+), vire 35 jurs (2+) Reprises de PTH et PTG : mêmes durées Que ce sit pur la PTH u la PTG, un éch-dppler systématique réalisé avant la srtie n est pas recmmandé (1-) HBPM Fndaparinux Dabigatran Rivarxaban Apixaban Première intentin, sans différence Ostétmie tibiale = 42 jurs u durée immbilisatin HBPM (2+) PTH : prthèse ttale hanche, PTG : prthèse ttale genu Fndaparinux et nuveaux anticagulants raux directs (AOD) : 1. Fndaparinux, anti-xa indirect, à la dse sus-cutanée de 2,5 mg/jur est supérieur aux HBPM en termes d efficacité sur les ETEV majeurs. Cependant, il existe une incidence plus élevée d hémrragies majeures sus fndaparinux par rapprt aux HBPM, suggérant de ne pas utiliser le fndaparinux à cette dse chez les patients à risque hémrragique accru (2-) 2. Dabigatran 150 mg/jur et 220 mg/jur, anti-iia direct ral, à la dse de 220 mg/jur (110 mg x 2/j) u 150mg/jur (75 mg x 2/j) est nn inférieur aux HBPM en termes d efficacité sur les évènements thrmbembliques veineux (ETEV) majeurs. L incidence des hémrragies majeures apparait plus faible avec la dse de 150 mg/jur, sans que ce sit significatif. Pur les patients âgés de plus de 75 ans et les patients insuffisants rénaux mdérés, la dse de 150 mg/jur est suggérée (2+). En cas de risque thrmbemblique surajuté (risque lié au patient, en dehrs de l âge élevé), nus suggérns de ne pas utiliser le dabigatran à la dse de 150 mg/jur (2-). 3. Rivarxaban 10 mg/jur, anti-xa direct ral, à la dse de 10 mg/jur est supérieur aux HBPM en termes d efficacité sur les ETEV majeurs et symptmatiques avec une tendance à l augmentatin du risque hémrragique. En cas de risque thrmbemblique surajuté (risque lié au patient), nus suggérns d utiliser le rivarxaban à cette dse (2+). En cas de risque hémrragique élevé (risque lié au patient), nus suggérns de ne pas utiliser le rivarxaban à cette dse (2-). Octbre 2014 19

4. Apixaban 2,5 mg X2 /jur, anti-xa direct ral, à la pslgie de 5 mg/jur (2,5 mg x2/j) est supérieur aux HBPM sur les ETEV majeurs, sans réductin des événements symptmatiques. L incidence des hémrragies n est pas différente de celle bservée avec les HBPM. En cnséquence, en cas de risque thrmbemblique surajuté (risque lié au patient), nus suggérns d utiliser l apixaban à cette dse (2+). Dses d AOD en rthpédie Dabigatran : 220 mg une fis par jur. La dse de 150 mg une fis par jur est réservée aux plus de 75 ans, aux patients avec une clairance de la créatinine seln Cckrft inférieure à 50 ml/min et aux pids inférieurs à 50 kg. Rivarxaban : 10 mg une fis par jur. Apixaban : 2,5 mg deux fis par jur. Hraire 1ère administratin après PTH, PTG, FH : HBPM 12h pré-p 6-8h pst-p - Injectin pré-p nn indispensable : 2+ - injectin pst-p préférable si anesthésie lc-réginale (ALR) : 2+ - pré-p si FH différée avec chirurgie 12 h (24 h) après dernière injectin : 1+ Fndaparinux 8 h pst-p Dabigatran 1-4 h pst-p Rivarxaban 8 h pst-p Apixaban 12-24 h pst-p 3.2 Préventin en médecine La préventin de la MTEV en médecine dépend du risque thrmb-emblique prenant en cmpte l affectin médicale aiguë, les facteurs de risque liés au patient dnt l âge et l alitement. Une seule injectin/jur pur une durée de 7 à 14 jurs. Octbre 2014 20

RTE : Risque thrmb-emblique M : maladie aiguë F : Terrain u Facteurs de risque I : degré d Immbilité RTE élevé + 2 + 2 + 2 (si ne peut pas marcher au mins 3 fis/j) RTE mdéré + 1 + 1 0 Pas de RTE 0 0 0 M : Maladie aigue Risque élevé = 2 I Cardiaque, IDM Cancer évlutif, I resp décmpensée, AVC & autre paralysie, sepsis grave Risque mdéré=1 MICI, maladies inflammatires maladies autimmunes I : Immbilisatin Risque = 0 : peut marcher seul au mins 3 fis /j pendant qq minutes sinn Risque élevé = 2 SCORE RTE = I+M+F F : Facteurs de risque Risque élevé = 2 Antécédent de MVTE Age > 75 ans, Cancer, Chirurgie à risque < 3 mis Risque mdéré = 1 Âge > 60 ans, BMI > 30, Thrmbphilie sans MTEV, Varices, Cntraceptin, estrprgestatif, grssesse RTE 4 Traitement prphylactique Nn = 0 RTE 2 Pas de traitement Nn = 0 RTE= 3 : - M+F = 3 Traitement - I+M u I+F =3 Pas de traitement Figure 5. Aide à la prescriptin d une thrmbprphylaxie en médecine en fnctin de l évaluatin du risque thrmb-emblique (RTE). Traitement prphylactique : Une seule injectin en sus cutanée /jur (pas de surveillance antixa) Enxaparine, Lvenx 4000UI/j (Pas de 2000UI/j en thrmbprphylaxie médicale) Daltéparine, Fragmine 5000 UI/j Fndaparinux, Arixtra 2,5 mg/j HBPM : surveillance plaquettes 2 fis/sem. Pas de surveillance anti-xa HBPM décnseillée si clairance créatinine < 30 ml/min (< 20 ml/min pur Fndaparinux) Si cntre-indicatin au traitement anticagulant (saignement actif, cagulpathie, thrmbpénie, etc) Cntentin élastique u cmpressin pneumatique intermittente Pas d AMM pur les AOD en thrmbprphylaxie médicale pur l instant (études en curs). Octbre 2014 21

3.3 Stratégies diagnstiques d une thrmbse veineuse prfnde (TVP) Suspicin de TVP Tableau IX. Scre de Wells * Eléments Pints Cancer évlutif Paralysie, parésie u immbilisatin plâtrée récente d un membre inférieur Alitement récent > 3 jurs u chirurgie majeure < 4 semaines Tensin dulureuse lcalisée du membre inférieur Augmentatin de vlume glbal du membre inférieur Augmentatin de vlume > 3 cm cmparé au membre asymptmatique Œdème prenant le gdet Circulatin veineuse cllatérale Prbabilité d un autre diagnstic > à celui de TVP Prbabilité clinique Faible Myenne Frte + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1-2 0 1-2 3 * Wells PS, Andersn DR, Brmanis J, et al. Value f assessment f pretest prbability f deep vein thrmbsis in clinical management. Lancet 1997 ; 350 : 1795-8. Octbre 2014 22

Suspicin de TVP Prbabilité clinique Prbabilité intermédiaire u faible Prbabilité frte Dsage des D-dimères* (méthde ELISA) < 500 ng/ml > 500 ng/ml éch-dppler veineux négatif psitif Pas de TVP TVP cnfirmée * Pas de dsage de D-dimères si : traitement anticagulant (même préventif), hspitalisatin > 48 heures, grssesse, chirurgie récente < 1 mis. Figure 6. Algrithme de diagnstic de TVP En pratique, le diagnstic de TVP est évqué : devant des signes cliniques (la prbabilité clinique de TVP étant d'autant plus élevée qu'il existe des facteurs de risque u un facteur déclenchant de TVP asscié à des symptômes unilatéraux), en présence d'une suspicin d emblie pulmnaire (EP), de manière systématique (plus rarement) dans un cntexte à très haut risque. Dans tus les cas il est indispensable de cnfirmer le diagnstic par un éch-dppler veineux en urgence : L examen dit être cmplet et inclure l étage sural. A défaut, deux examens jusqu en pplité snt réalisés à une semaine d intervalle. 3.4 Stratégie thérapeutique à la phase aiguë (Recmmandatins ANSM 2009) Préférer HBPM u le fndaparinux à l HNF. Dse en fnctin du pids. HBPM curatif cntre-indiquée si clairance créatinine < 30mL/min. Bilan minimum avant la mise sus traitement anticagulant : Numératin plaquettaire TP (taux de prthrmbine) et TCA (temps de céphaline + activateur) Octbre 2014 23

clairance de la créatinine (frmule de Cckcrft) Après le début des héparines u du fndaparinux, relais AVK précce en l absence de situatin à risque hémrragique. Autre traitement pssible : traitement d emblée par le rivarxaban sans administratin d héparine u de fndaparinux. Tableau X. Stratégie thérapeutique à la phase aiguë d une TVP Phase aigue Durée Rivarxaban Xarelt (anti-xa direct ral) 15 mg x2/24h pendant 21 jurs Puis 20 mg/24h Diminuer à 15 mg/24h après les 21 ers jurs si 2 facteurs de risque : - clairance entre 30 et 49 ml/min - âge > 75 ans - pids < 50 kg HBPM Fndaparinux HNF Deux injectins SC/j : Enxaparine SC, Lvenx 100 UI/kgX2/24h (TVP ± EP) Daltéparine SC, Fragmine 100 UI/kgX2/24h (TVP) Nadrparine SC, Fraxiparine 85 UI/kgX2/24h (TVP) Une seule injectin SC/j : Tinzaparine SC, Innhep 175 UI/kg/24h (TVP, EP) Nadrparine SC, Fraxdi 170 UI/kg/24h (TVP) Une seule injectin SC/j Arixtra 50 à 100 kg 7,5 mg/j < 50 kg 5 mg/j > 100 kg 10 mg/j IVSE : Blus de 80 UI/kg puis 18 UI/kg/h u 500 UI/kg/24h. SC : - Blus de 80 UI/kg - 500 UI/kg/j - 2 u 3 injectins/j Minimum 5 jurs avec relais AVK précce (du 1 er au 3 ème jur) Maintenu tant que l INR n est pas entre 2 et 3 sur 2 cntrôles successifs Avantages Index thérapeutique large à la différence des AVK Meilleure bidispnibilité que l HNF Meilleure bidispnibilité que l HNF Situatins ù la ½ vie curte de l HNF est un avantage Pas de surveillance bilgique Pas de cntrôle bilgique (Anti- Xa) sauf* Mindre fréquence des TIH Pas de cntrôle bilgique (Anti-Xa) sauf* Pas de TIH Thrmblyse Insuffisance rénale avec ClCr < 30 ml/min Une seule injectin Incnvénients Autres incnvénie nts Cntre-indicatin si insuffisance rénale sévère avec ClCr <30 ml/min (Cckcrft) Pas d antidte Cntre-indiqué si patients VIH sus inhibiteurs de prtéases, avec azlés. *Pas de surveillance anti-xa sauf : - Sujets âgés : Pids extrêmes (anrexie, bésité) - Insuffisants rénaux mdérés (30 < ClCr < 60 ml/min, sinn pas d HBPM) - Femmes enceintes ** cf. tableau XIII : dses, indicatins, surveillance. Pas d antidte Nécessité d une surveillance bilgique rapprchée pur adaptatin de dses (anti-xa).** Octbre 2014 24

Pur HNF Surveillance des plaquettes recmmandée - 2 fis/ semaine les tris premières semaines - puis 1 fis/ semaine ensuite (1 fis/ mis chez la femme enceinte) Pur HBPM Surveillance des plaquettes nn précnisée en dehrs d un cntexte pstpératire u pst-traumatique u lrs d expsitin préalable à l HNF Traitement curatif à la phase aiguë : traitement ambulatire des TVP prximales et EP Pssible si et seulement si : Diagnstic de certitude Patient - Stable (nn cmpliqué pur la TVP et absence de signes d insuffisance cardiaque drite pur EP) - Faible risque hémrragique - Pas d insuffisance rénale Traitement par HBPM u fndaparinux u rivarxaban Cnditins adaptées à l administratin et à la surveillance du traitement anticagulant à dmicile Pur les EP, uniquement si le scre de gravité est à risque faible - 2 Scres de gravités : - Scre de gravité clinique d Aujesky u PESI (tableau XI) - Scre de gravité d O. Sanchez (tableau XII) Tableau XI. Scre de gravité clinique d Aujesky u PESI (Pulmnary Emblism Severity Index) Facteurs de risque de mrtalité pints Scre Age Sexe masculin Cmrbidités +1 par année +10 Ce scre définit cinq classes de gravité crissante : Cancer +30 - classe I : scre 65 Insuffisance cardiaque +10 - classe II : scre cmpris entre 66 et 85 Insuffisance respiratire chrnique Dnnées de l examen clinique +10 - classe III : scre cmpris entre 86 et 105 Fréquence cardiaque > 110/min Pressin artérielle systlique < 100 +20 +30 - classe IV : scre cmpris entre 106 et 125 mmhg - classe V : scre > 125. Fréquence respiratire > 30/min +20 Température < 36 C +20 Désrientatin, bnubilatin u cma +60 SaO2 < 90%, avec u sans xygène +20 La mrtalité augmente avec la classe de gravité : de l rdre de 2,5% en classe I et II, elle est de 7% en classe III, de 11% en classe IV et de 24% en classe V. Octbre 2014 25

Tableau XII. Scre de gravité d O. Sanchez (PREP study) Facteurs de risque de mrtalité catégrie pints Scre Trubles de la cnscience nn 0 (désrientatin, bnubilatin et ui 10 cma) Classe I : scre 6, risque faible Chc cardigénique à l admissin Cancer BNP (ng/ml) (brain natriurétic peptide) Rapprt VD/VG VD = ventricule drit VG = ventricule gauche nn ui nn ui < 100 100-249 250-499 500-999 1000 0,2-0,49 0,5-0,74 0,75-1,00 1,00-1,25 1,25 0 6 0 6 0 1 2 4 8 0 3 5 8 11 Classe II : scre 7 à 17, risque intermédiaire classe III : scre 18, risque élevé Octbre 2014 26

Tableau XIII. Surveillance bilgique des HBPM et du fndaparinux Spécialité Indicatins Pslgie Activité anti-xa au pic Valeurs myennes m±sd Seuil de surdsage Allngement du TCA (si mesuré) HBPM : schéma en 2 injectins par jur prélèvement au pic d activité 3 à 4 h après l injectin Lvenx (enxaparine) Fragmine (dalteparine) Fraxiparine (nadrparine) TVP avec u sans EP Syndrme crnarien aigu TVP cnstituées Angr instable Infarctus du mycarde sans nde Q 100 UI/kg/12h (1 mg/kg/12h) 1,20 ± 0,17 U/mL ND * peu allngé 100 à 120 UI/kg/12h 0,6 ± 0,25 U/mL 1,0 U/mL peu allngé 85 UI/kg/12h 1,0 ± 0,2 U/mL ND * peu allngé HBPM : schéma en une seule injectin par jur prélèvement au pic d activité 4 à 6 h après l injectin Innhep (tinzaparine) TVP cnstituées EP sans signe de gravité 175 UI/kg/24h 0,87 ± 0,15 U/mL < 1,5 U/mL allngé Fraxdi (nadrparine) TVP cnstituées 171 UI/kg/24h 1,34 ± 0,15 U/mL < 1,8 U/mL P eu allngé Fndaparinux : schéma en une seule injectin par jur prélèvement au pic d activité 2 à 3 h après l injectin Arixtra (fndaparinux) * ND : nn déterminé TVP cnstituées EP sans signe de gravité 7,5 mg/24h (50-100 kg) 5 mg/24 h (< 50 kg) 10 mg/24h (> 100 kg) 1,41 µg/ml ND * nn allngé Tableau XIV. Surveillance bilgique de l HNF HNF Héparine sdique Héparine calcique Calciparine Pslgie initiale et vie d'administratin 500 UI/kg/24h IV cntinue 500 UI/kg/24h en 2 u 3 injectins SC/24h Heure du prélèvement 4 h après le début de la perfusin puis indifférent à mi-chemin entre 2 injectins Activité anti-xa (U/mL) 0,3 à 0,7 TCA 1,5 à 3,5-4 fis TCA témin Variable seln le réactif Octbre 2014 27

3.5 Situatins spécifiques (gynéclgie et nclgie) 3.5.1 Maladie veineuse thrmbemblique et gynéclgie Facteurs de risque gynéclgiques et Thrmbse veineuse Grssesse et Pst-partum Prcréatin médicale assistée (PMA) Cntraceptin hrmnale cmbinée estrprgestative a. Quel que sit le type d estrgènes par vie rale : éthinyl-estradil u estradil b. Quelle que sit la vie d administratin de l éthinyl-estradil : rale, patch u anneau Cntraceptin prgestative seule par acétate de medrxyprgestérne en IM Traitement hrmnal de ménpause par vie rale Traitement hrmnal antiestrgénique : tamxifène Traitement hrmnal utilisé dans l stéprse : ralxifène Grssesse et traitements antivitamines K Le risque tératgène dépend du terme de la grssesse : www.lecrat.rg (Tél : 01 43 41 26 22) Avant 6 semaines d aménrrhée pas de risque Entre 6 et 9 semaines d aménrrhée - 4 à 7 % de syndrme malfrmatif - Le tableau malfrmatif asscie : hyptrphie, hypplasie des s prpres du nez, hypertélrisme, pnctuatins au niveau des épiphyses des s lngs et du squelette axial, ± une hypplasie des dernières phalanges des mains et des pieds, plus rarement des anmalies de curbures du rachis (sclise, cyphse, lrdse), entrainant exceptinnellement une instabilité du rachis avec apparitin de trubles neurlgiques prgressifs en pstnatal - En dehrs des anmalies vertébrales et nasales, les atteintes squelettiques régressent et la crissance est harmnieuse Après 9 semaines d aménrrhée : anmalies du système nerveux central (1 à 2% des cas) Aspect nénatal : passage placentaire (préventin). Préférer la warfarine du fait du très faible passage dans le lait maternel Préventin des thrmbses pendant la grssesse Antécédent de thrmbse, la préventin par HBPM dépend : du type de thrmbse (distale, prximale, EP, TVC), des facteurs favrisants de la thrmbse (ntamment hrmnaux), du délai de la thrmbse, d une éventuelle thrmbphilie asscié. Un avis pluridisciplinaire est recmmandé Thrmbphilie bilgique sans événement thrmbemblique pst-partum : préventin par HBPM au mins 4 à 6 semaines après l accuchement, ante-partum : dépend du type de thrmbphilie. Un avis pluridisciplinaire est recmmandé En cas de prise en charge en PMA, un avis pluridisciplinaire est recmmandé. Octbre 2014 28

Cntraceptin hrmnale cmbinée estrprgestative Augmentatin du risque thrmbemblique veineux (x 4 à 6) plus imprtant la première année d utilisatin et dnt l imprtance dépend du type de pilule : Les pilules à climat estrgénique dminant (cntenant un prgestatif de 3 ème génératin, drspirénne, acétate de cyprtérne) augmentent deux fis plus le risque de thrmbse que les pilules cntenant un prgestatif de 2 ème génératin (Lévnrgestrel) Augmentatin du risque identique quelle que sit la vie d administratin de la cntraceptin cmbinée (rale, patch, anneau vaginal) Disparitin de cette augmentatin de risque envirn 2 mis après l arrêt de prise. CONTRACEPTION ET THROMBOSE En cas de thrmbse : arrêt de la cntraceptin cmbinée estrprgestative, cntre-indicatin abslue de tute cntraceptin cmbinée quelle que sit la vie d administratin. En cas de thrmbphilie bilgique islée : cntre-indicatin abslue de tute cntraceptin cmbinée quelle que sit la vie d administratin. Cntraceptin autrisée : cntraceptin mécanique. Préservatif + cntraceptin d urgence Dispsitif intra-utérin au cuivre u au Lévnrgestrel cntraceptin prgestative seule (en dehrs de la phase aiguë). Micrprgestative Macrprgestative Cntre-indicatin de la cntraceptin par acétate de médrxyprgesterne en intramusculaire En cas de chirurgie prgrammée : arrêt de la cntraceptin cmbinée estrprgestative et switch vers une cntraceptin prgestative seule autrisée (vir paragraphe ci-dessus) 2 mis avant la chirurgie. MENOPAUSE ET THROMBOSE En cas de thrmbse : arrêt du traitement hrmnal, cntre-indicatin abslue de tut traitement hrmnal cntenant des estrgènes par vie rale. En cas de thrmbphilie bilgique islée : cntre-indicatin abslue de tut traitement hrmnal cntenant des estrgènes par vie rale Octbre 2014 29

Traitement hrmnal autrisé après la phase aiguë : Estradil par vie extra-digestive et prgestérne naturelle si nécessaire Un avis pluridisciplinaire est recmmandé En cas de chirurgie prgrammée : Arrêt du traitement hrmnal par vie rale 2 mis avant la chirurgie 3.5.2 Maladie veineuse thrmbemblique et nclgie (FNCLC Standards, Optins : Recmmandatins 2008) Risques de MTEV Incidence annuelle de la MTEV chez un patient avec cancer =1/200 le risque relatif (RR) à 4, augmente à 6 avec chimithérapie L ETEV peut révéler le cancer! Adéncarcinmes mucsécrétants : pumn (21%), cln (18%), prstate (17%), pancréas, vaire Lymphme, LAM3 Syndrme myélprlifératif : plyglbulie, thrmbcytémie essentielle Traitement de la TVP prximale et de l emblie pulmnaire HBPM seule au lng curs (> 3 mis). Pas de relai précce aux AVK Phase aiguë et lng curs 3 schémas nt été validés au curs d essais cliniques prspectifs (Tableau XV ) : Tableau XV. Pslgies HBPM en nclgie (traitement de la TVP prximale et de l EP) Daltéparine - Fragmine Tinzaparine - Innhep Enxaparine - Lvenx 200 UI/kg/j en 1 prise pdt 1 mis Puis 150 UI/kg/j en 1 prise 175 UI/kg/j en 1 prise 150 UI/kg/j en 1 prise (pas d AMM en France) Durée ptimale 6 mis, à pursuivre tant que le cancer est évlutif Après 6 mis, un relais par AVK peut être envisagé en fnctin de l évaluatin bénéfice - risque En cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : HNF avec relai AVK En cas d emblie pulmnaire grave, le cancer n est pas une cntre-indicatin à la fibrinlyse La présence d une tumeur cérébrale, primitive u secndaire, n est pas une cntre-indicatin à l anticagulatin efficace. Traitement de la thrmbse veineuse sur vie centrale Ablatin de la vie veineuse centrale sauf si fnctinnelle et nécessaire au sin Anticagulatin efficace par HBPM Tant que la vie centrale est en place Après ablatin, tant que le cancer est évlutif et/u traité pur un minimum de 6 semaines Octbre 2014 30