Aperçu des essais cliniques
Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) CONSTELLA MD (linaclotide) est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) chez les adultes 1. Constipation idiopathique chronique (CIC) CONSTELLA MD (linaclotide) est indiqué pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) chez les adultes 1. Plus de 295 000 années-patients d expérience accumulée à l échelle mondiale 2 2
Syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C) Mode d action et pharmacologie clinique* Le SCI-C est un trouble de l intestin fonctionnel 1. Dans le SCI-C, une douleur et une gêne abdominales sont associées à un dérèglement de la défécation 1. La cause et la physiopathologie du SCI sont mal comprises et semblent découler de multiples facteurs combinant 1 : une hypersensibilité viscérale; une alternance de la motilité gastro-intestinale; des facteurs psychosociaux. Le traitement vise 1 : le soulagement des symptômes abdominaux (c-à-d., douleur et gêne abdominales et ballonnements); la normalisation de la défécation; l amélioration de la qualité de vie. * L importance clinique n a pas été établie. 3
Constipation idiopathique chronique (CIC) Mode d action et pharmacologie clinique* La CIC est un trouble gastro-intestinal fonctionnel 1. Les patients aux prises avec une CIC signalent de nombreux symptômes intestinaux et abdominaux : des efforts à la défécation, des gaz, des selles dures, une gêne abdominale, des selles peu fréquentes, des ballonnements, une sensation d évacuation incomplète, une douleur abdominale 1. Le traitement vise : la normalisation de la fréquence et de la consistance des selles; le soulagement des symptômes abdominaux. * L importance clinique n a pas été établie. 4
CONSTELLA MD : Peptide de 14 acides aminés qui agit localement dans le côlon pour accélérer le transit gastro-intestinal et réduire la douleur intestinale 1 * Lumière intestinale Cellule épithéliale 1 Augmente la sécrétion liquidienne et le transit 1 Récepteur de la GC-C Canal ionique CFTR Nerfs sensibles aux stimuli douloureux ux 2 Diminue l activité des nerfs sensibles aux stimuli douloureux 1 CFTR = régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique; GC-C = guanylate cyclase de type C; GMPc = guanosine monophosphate cyclique * L importance clinique n a pas été établie. 6
CONSTELLA MD Mode d action et pharmacologie clinique* CONSTELLA MD est très peu absorbé, avec une faible disponibilité systémique après l administration orale 2 ; métabolisé dans le tractus gastro-intestinal en son principal métabolite actif. Le linaclotide et son métabolite actif sont tous deux dégradés par protéolyse dans la lumière intestinale en plus petits fragments de peptides et d acides aminés naturels 2. Patients souffrant d insuffisance hépatique ou rénale On n a pas précisément étudié CONSTELLA MD chez des patients atteints d insuffisance hépatique ou rénale. On ne prévoit aucun effet sur le métabolisme ou la clairance du linaclotide ou de son métabolite chez les patients souffrant d insuffisance hépatique ou rénale 2. Pharmacocinétique Aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n a été menée. On croit que le linaclotide n interagira probablement pas avec les médicaments administrés en concomitance en raison des observations suivantes : l exposition générale minimale au linaclotide et à son principal métabolite; l important métabolisme des deux peptides dans le tractus GI; l absence d interaction avec les enzymes courants de transport (c.-à-d., cytochrome P450) et de métabolisme des médicaments (p. ex., pompes de la glycoprotéine P). * L importance clinique n a pas été établie. 7
CONSTELLA MD : Quatre essais cliniques pivots de phase III sur le SCI-C et la CIC 1 Numéro de l essai Description Durée N bre de patients (CONSTELLA MD /placebo) SCI-C CIC Essai 1 : publié dans l AJG* 12 + 4 semaines N = 800 (405/395) Essai 2 : publié dans l AJG* Essais multicentriques, 26 semaines N = 804 (401/403) Essai 3 : publié dans le NEJM contrôlés, avec répartition 12 + 4 semaines N = 642 (433/209) aléatoire Essai 4 : publié dans le NEJM 12 semaines N = 630 (415/215) Les paramètres de l étude sont présentés sur le site http://www.actavis.ca/specialty/products/constella * AJG = American Journal of Gastroenterology NEJM = New England Journal of Medicine 8
SCI-C SCI-C : A montré une atténuation rapide et soutenue de la douleur abdominale 1 * Une distinction statistiquement significative par rapport au placebo a été notée dès la première semaine et s est maintenue durant les 26 semaines de la période de traitement 1,2 Pourcentage moyen d atténuation de la douleur abdominale par semaine sur une période de 26 semaines (critère d évaluation secondaire) 1,2 Semaine 1 : Distinction significative par rapport au placebo (p < 0,001) 1 * Semaines 6-9 : Effet maximal par rapport aux valeurs initiales, maintenu jusqu à la fin de l étude (p < 0,001) 1,2 * Semaine 26 : Réduction de 50 % par rapport aux valeurs initiales (p < 0,001) 1 * * Score de la douleur abdominale basé sur une échelle d évaluation numérique de 11 points (0 = aucune, 10 = très grave) 1. 9
SCI-C SCI-C : Amélioration significative des ballonnements abdominaux signalée 1,2 À la semaine 12 : Réduction de 29 % des ballonnements aux valeurs initiales par rapport à 15 % pour le placebo 2 Variation moyenne par rapport à la valeur initiale des ballonnements abdominaux, pour 12 semaines de traitement (critère d évaluation secondaire) 1,2 * * Analyse basée sur les 12 premières semaines de traitement, essai 2 1. Les ballonnements abdominaux ont été mesurés quotidiennement à l aide d une échelle d évaluation numérique de 11 points (0 = aucun, 10 = très grave) 1. 10
SCI-C SCI-C : Amélioration démontrée de la fréquence des émissions fécales EFS hebdomadaires (critère d évaluation secondaire) 1 EFS/semaine, variation par rapport aux valeurs initiales à la semaine 12 : Essai 1 : 3,9 avec CONSTELLA MD p/r à 1,1 avec le placebo Essai 2 : 4,0 avec CONSTELLA MD p/r à 1,3 avec le placebo (p < 0,0001) 1 EFS signalées dans les 24 heures qui ont suivi la première dose : Dans une analyse groupée des essais 1 et 2, 67 % des patients sous CONSTELLA MD ont eu une EFS dans les 24 heures qui ont suivi leur première dose p/r à 42 % pour le placebo (p < 0,0001) 1. Dans l essai 1, 58 % des patients traités par CONSTELLA MD ont connu une augmentation de 2 EFS par semaine p/r aux valeurs initiales, au moins 6 semaines sur 12, p/r à 29 % des patients sous placebo (p < 0,0001, critère d évaluation secondaire) 3. EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d un laxatif) 1 11
CIC CIC : Amélioration significative de la gêne et des ballonnements abdominaux signalée Lembo AJ, et al., New England Journal of Medicine 2011 Amélioration de la gêne abdominale signalée (critère d évaluation secondaire) 34 % des patients traités par CONSTELLA MD ont connu une diminution de la gêne abdominale p/r à 21 % des patients sous placebo (p = 0,003) 4 *. Amélioration des ballonnements abdominaux signalée (critère d évaluation secondaire) Deux fois plus de patients traités par CONSTELLA MD ont affiché une diminution du score des ballonnements : 30 % avec CONSTELLA MD p/r à 15 % avec le placebo (p < 0,001) 4 *. Essai 3 * Diminution de 0,5 point du score pour 9 semaines sur 12 4. 12
CIC CIC : Aucune aggravation de la fréquence des EFS signalée durant la période de sevrage à répartition aléatoire 1,2 Chez les patients sous CONSTELLA MD répartis aléatoirement pour recevoir ensuite le placebo, la fréquence des EFS est revenue aux valeurs initiales en une semaine, sans évidence d une aggravation réactionnelle 1,2. Fréquence moyenne des EFS par semaine : période de traitement de 12 semaines et période de SRA de 4 semaines (critère d évaluation secondaire, essai 3) 1,2 La dose de 290 mcg de CONSTELLA MD n est pas recommandée pour le traitement de la CIC. EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d un laxatif) 1 ; SRA = sevrage à répartition aléatoire 13
CIC CIC : Importantes améliorations signalées de la fréquence des émissions fécales (EFS) Fréquence des EFS On a rapporté une augmentation de 3,4 EFS/semaine dans le groupe CONSTELLA MD par rapport à 1,1 dans le groupe placebo (variation moyenne par rapport aux valeurs initiales, p < 0,0001) 1,2 *. Nombre moyen d EFS/semaine à la semaine 12 2 (critère d évaluation secondaire) Avec CONSTELLA MD : +3,4 EFS par rapport aux valeurs initiales p/r à +1,1 avec le placebo (p < 0,0001) 1,2 EFS = émission fécale spontanée (qui survient sans utilisation d un laxatif) 1 * Analyse fondée sur l essai 4. 14
SCI-C Qualité de vie dans le SCI-C Importantes améliorations rapportées avec CONSTELLA MD par rapport au placebo (p < 0,05 pour les paramètres de la QdV évalués dans le SCI-C) 1 SCI-C : Résultats relatifs à la QdV pour CONSTELLA MD (critère d évaluation secondaire, analyses des répondants, population en ITT regroupée) Paramètre SCI-QdV* échelle de 0 à 100 points CONSTELLA MD à 290 mcg n = 805 placebo n = 797 CONSTELLA MD à 290 mcg n = 805 Amélioration 10 points (%) Amélioration 14 points (%) placebo n = 797 Score global SCI-C-QdV 64,3 d 52,5 53,8 d 39,0 Dysphorie 62,0 b 53,6 56,2 d 45,7 Image corporelle 71,7 d 59,5 62,1 d 43,2 Souci pour sa santé 67,6 d 56,1 67,6 d 56,1 Évitement de certains 57,4 d 46,6 57,4 d 46,6 aliments Réaction sociale 52,5 b 44,5 42,4 c 32,9 Sexualité 54,2 c 44,4 37,9 d 26,9 Relations 41,6 b 34,7 41,6 b 34,7 Interférence avec les activités 54,7 a 48,5 47,5 b 39,0 a p < 0,05, b p < 0,01, c p < 0,001, d p < 0,0001 (par rapport au placebo, test de CMH) SCI-QdV = syndrome du côlon irritable qualité de vie; ITT = intention de traiter * L outil Syndrome du côlon irritable qualité de vie (SCI-QdV) évalue 8 variables sur une échelle de 0 à 100 points : la dysphorie, l interférence avec les activités, l image corporelle, le souci pour la santé, l évitement de certains aliments, la réaction sociale, la sexualité et les relations. Des évaluations ont été faites au début et à la semaine 12 des essais de Phase III sur CONSTELLA MD à 290 mcg par rapport à un placebo dans le traitement des patients atteints de SCI-C 1. 15
CIC Qualité de vie dans la CIC Importantes améliorations rapportées avec CONSTELLA MD par rapport au placebo (p < 0,05 pour les paramètres de la QdV évalués dans la CIC) 1 CIC : Résultats relatifs à la QdV pour CONSTELLA MD (critère d évaluation secondaire, analyses des répondants, population en ITT regroupée) Paramètre ECP-QdV* échelle de 0 à 4 points CONSTELLA MD à 145 mcg n = 430 placebo n = 423 Amélioration 1 point (%) Score global ECP-QdV 43,6 b 23,4 Satisfaction 53,8 b 28,3 Gêne physique 55,4 b 30,8 Inquiétudes/soucis 48,1 b 26,7 Gêne psychosociale 24,7 a 18,6 a p 0,05, b p < 0,0001 (par rapport au placebo, test de CMH) ECP-QdV = évaluation de la constipation par le patient qualité de vie * L outil Évaluation de la constipation par le patient qualité de vie (ECP-QdV) évalue quatre variables sur une échelle de 0 à 4 points : gêne physique, gêne psychosociale, inquiétudes/soucis et satisfaction 1. 16
SCI-C et CIC : Profil d innocuité évalué auprès de 4 370 patients dans les essais cliniques de phase II et III sur le SCI-C et la CIC 1 SCI-C Un total de 1 220 patients ont été traités durant 18 mois ou plus 1. CIC 17
SCI-C CIC Effets indésirables : données regroupées des essais cliniques sur le SCI-C et la CIC Essais sur le SCI-C et la CIC : Effets indésirables les plus fréquents (incidence 4 % et supérieure à celle du placebo) 1 Effet indésirable Données regroupées des essais sur le SCI-C Données regroupées des essais sur la CIC CONSTELLA MD à 290 mcg/jour n = 807 placebo n = 798 CONSTELLA MD à 145 mcg/ jour n = 430 Diarrhée (%) 19,8 3,0 16,0 4,7 Douleur abdominale (%) 5,1 3,3 4,0 3,1 Flatulences (%) 4,3 1,9 5,6 5,2 placebo n = 423 SCI-C : Diarrhée grave : 2,0 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 1 % avec le placebo) 1 Abandon en raison de la diarrhée : 5,3 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 1 % avec le placebo) 1 Abandons totaux : 9,4 % des patients atteints de SCI-C (p/r à < 2,9 % avec le placebo) 1 CIC : Diarrhée grave : 1,8 % des patients atteints de CIC (p/r à < 1 % avec le placebo) 1 Abandon en raison de la diarrhée : 4,2 % des patients atteints de CIC (p/r à < 1 % avec le placebo) 1 Abandons totaux : 7,6 % des patients atteints de CIC (p/r à < 4,3 % avec le placebo) 1 18
CONSTELLA MD : Simple posologie, une fois par jour pour le traitement du SCI-C et de la CIC chez les adultes 1 SCI-C 290 mcg CIC 145 mcg* À prendre par voie orale une fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée 1. L atténuation des symptômes intestinaux devrait se produire au cours de la première semaine du traitement par CONSTELLA MD ; le soulagement des symptômes abdominaux peut prendre plus de temps 1. Il n est pas nécessaire d ajuster la dose chez les patients atteints d insuffisance hépatique ou rénale 1. Le médecin doit évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement par CONSTELLA MD1. * Dépasser la dose quotidienne de 145 mcg pour le traitement de la CIC ne devrait pas accroître l efficacité. La dose de 290 mcg n est pas recommandée pour le traitement de la CIC 1. 19
American Gastroenterological Association (AGA) Forte recommandation pour le linaclotide5 SCI-C American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Pharmacological Management of Irritable Bowel Syndrome L AGA recommande l utilisation du linaclotide (au lieu d une absence de traitement médicamenteux) chez les patients atteints du SCI-C. Forte recommandation* Qualité élevée des données probantes5 Commentaire : Les patients qui accordent une grande importance à éviter la diarrhée de même que les frais accrus associés au linaclotide opteront peut-être pour d autres traitements5. Recommandations fondées sur le système GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). www.gradeworkinggroup.org5. * Répercussions des fortes recommandations des lignes directrices sur les cliniciens : la plupart des patients devraient recevoir les mesures à prendre recommandées. L observation de cette recommandation conformément aux lignes directrices pourrait servir de critère de qualité ou d indicateur de rendement5. 20
American College of Gastroenterology (ACG) Fortes recommandations pour le linaclotide6 SCI-C et CIC American College of Gastroenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation Le linaclotide est supérieur au placebo pour le traitement du SCI à prédominance de constipation. Recommandation : forte* Qualité des données probantes : élevée6 Le linaclotide est efficace pour le traitement de la constipation idiopathique chronique. Recommandation : forte* Qualité des données probantes : élevée6 Recommandations fondées sur le système GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). www.gradeworkinggroup.org6. * Une «forte» recommandation est «une recommandation applicable à la plupart des patients, dans la majorité des cas, et un surplus de preuves risque peu de modifier la confiance en notre estimation de l effet thérapeutique»6. Interprétation de la qualité élevée des données probantes : Des recherches plus poussées risquent fort peu de modifier la confiance en notre estimation de l effet6. 21
SCI-C CIC CONSTELLA MD : Pour le traitement du SCI-C et de la CIC chez les adultes Efficacité confirmée dans le SCI-C et la CIC Profil d innocuité confirmé Le premier de la classe des agonistes de la guanylate cyclase de type C (GC-C) 1 * Peptide de 14 acides aminés qui a montré qu il agit localement dans le côlon pour accélérer le transit gastro-intestinal et réduire la douleur intestinale 1 Simple posologie, une fois par jour 1 Patients atteints de SCI-C : 290 mcg Patients atteints de CIC : 145 mcg À prendre par voie orale une fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée Fortes recommandations pour le linaclotide : Pour le SCI-C : de la part de l American Gastroenterological Association 5 Pour le SCI-C et la CIC : de la part de l American College of Gastroenterology 6 * La signification clinique comparative n a pas été établie. L importance clinique n a pas été établie. Dépasser la dose quotidienne de 145 mcg pour le traitement de la CIC ne devrait pas accroître l efficacité. 22
Usage clinique : Les études cliniques sur CONSTELLA MD ne comptaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour que l on puisse déterminer s ils répondent différemment, par comparaison aux sujets plus jeunes. CONSTELLA MD est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans et n est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans, car l innocuité et l efficacité de ce médicament chez les enfants n ont pas été établies. Contre-indications : Enfants de moins de 6 ans Patients aux prises avec une occlusion intestinale mécanique confirmée ou soupçonnée Mises en garde et précautions les plus importantes : Enfants : CONSTELLA MD n est pas recommandé chez les enfants âgés de 6 à 18 ans. Autres mises en garde et précautions pertinentes : La diarrhée est la réaction indésirable la plus courante; CONSTELLA MD peut entraîner une diarrhée grave. Pendant la grossesse, n administrer que si le bienfait éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus. La prudence est de mise lorsqu on administre CONSTELLA MD à des femmes qui allaitent. Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie du produit à l adresse www.actavis.ca/nr/rdonlyres/2e5d0d0e-086c-4356-815e- B46B12562813/0/CONSTELLA_ProductMonograph_fr.pdf pour obtenir d importants renseignements sur les réactions indésirables, les interactions alimentaires et la posologie, lesquels n ont pas été détaillés dans le présent document. Vous pouvez également obtenir la monographie du produit en téléphonant à Actavis Specialty Pharmaceuticals au 1-855-892-8766. 23
Références : 1. Monographie de CONSTELLA MD (linaclotide), Forest Laboratories Canada Inc., 12 mai 2014. 2. Données internes, Forest Laboratories Canada Inc. 3. Rao S, et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol 2012;107:1714-24. 4. Lembo A, et al. Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. N Engl J Med 2011;365:527-36. 5. Weinberg DS, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the pharmacological management of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014;147:1146-8. 6. Ford AC, et al. for the Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 2014;109:S2-S26. CONSTELLA MD est une marque de commerce déposée d Ironwood Pharmaceuticals, Inc., utilisée sous licence par Allergan Inc. ou ses sociétés affiliées. 2015 Allergan. Tous droits réservés.
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