Diplôme Universitaire d Infectiologie, Chimiothérapie Anti-Infectieuse, et Vaccinologie Le traitement des hépatites virales B et C Dr Laurent COTTE Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse - Lyon
Décès de cause infectieuse dans le monde (2000) Maladie Décès / an Infections respiratoires ~ 3.5 millions SIDA ~ 3.0 millions Diarrhées infectieuses ~ 2.2 millions Tuberculose ~ 2.0 millions Paludisme ~ 1-3 millions Rougeole ~ 888,000 Hepatite B ~ 500,000-750,000 Coqueluche ~ 355,000 Tétanos néonatal ~ 300,000 Hepatite C ~ 250,000
VHC
170 millions de personnes infectées par le VHC 3-4 millions de nouveaux cas / an Prevalence de l infection > 10% 1%-2.50% 2.5%-10% NA
Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes
Hépatite C : histoire naturelle Guérison 20% Primoinfection 80% VHC Cirrhose : F4 Hépatite chronique 20% PBH 3 à 5% / an F0 = Normal F1 F2 F3 Hémorragie digestive Insuffisance hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire
Survie au stade de cirrhose Cirrhose compensée 1 ère décompensation 100 80 Patients (%) 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois 120
Biopsie hépatique : score METAVIR F1 F 2 Fibrose portale sans septa Fibrose portale + septas F3 F4 Fibrose septale Cirrhose
Biopsie hépatique : effet de l échantillonage
Marqueurs biologiques de la fibrose Spécifiques Non spécifiques Ac. Hyaluronique Alpha 2 macroglobuline PIIINP Bilirubine TIMP1 Gamma GT Laminine Apolipoprotéine A1 TGF Haptoglobine
Evaluation de la fibrose : Fibrotest FibroTest METAVIR Stade de fibrose estimé Knodell Stade de fibrose estimé 0.75-1.00 F4 F4 F6 0.73-0.74 F3-F4 F3-F4 F5 0.59-0.72 F3 F3 F4 0.49-0.58 F2 F1-F3 F3 0.32-0.48 F1-F2 F1-F3 F2-F3 0.28-0.31 F1 F1 F2 0.22-0.27 F0-F1 F0-F1 F1 0.00-0.21 F0 F0 F0 Ishak Stade de fibrose estimé
Evaluation de la fibrose : Fibroscan
Cirrhose VHC : Survie en fonction de la réponse au traitement du VHC Décès d'origine hépatique IHC RVS - 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années At risk 337 261 192 160 124 95 79 49 31 Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années At risk 337 256 183 155 121 92 74 44 27 Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35 RVS + At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1
Objectif du traitement de l hépatite C : Eradication = guérison virologique = ARN-VHC indétectable sous traitement et à l arrêt de celui-ci En pratique : Réponse Virologique Soutenue 12 (24) semaines après l arrêt du traitement Seuil de détection 10-15 UI/mL Indétectable inquantifiable (détection ARN mais < seuil de détection) ARN-VHC de nouveau + après guérison (> RVS24) = réinfection
Probabilité de guérison sous Trt de l hépatite C 1988 1998 2001 2011 2015 2017?
Cycle de réplication du VHC
Antiviraux d Action Directe NS3/4 protéase inhibitors Nucléotide NS5B inhibitors NS5A inhibitors Non-nucléoside NS5B inhibitors
Famille Molécule Génotypes Barrière de résistance NS3/4A protéase inhibiteurs Telaprevir 1 - Boceprevir 1 - Simeprevir 1,2,4,5,6 - Paritaprevir 1,2,4,5,6 - Asunaprevir 1,2,4,5,6 - Grazoprevir 1,2,3,4,5,6 + Nucléotide NS5B inhibiteur Sofosbuvir 1,2,3,4,5,6 +++ Non-nucléosides NS5B Dasabuvir 1 - inhibiteur NS5A inhibiteurs Daclatasvir 1,2,3,4,5,6 - Ledipasvir 1,4,5,6 - Ombitasvir 1,2,3,4,5,6 - Elbasvir 1,2,3,4,5,6 +/- Velpatasvir 1,2,3,4,5,6 +/-
Traitements sans interféron - 2016 NS3/4A protéase inhibiteur NS5A inhibiteurs NS3/4A protéase inhibiteur NS3/4A protéase inhibiteur + + + Nucléotide NS5B inhibiteur Nucléotide NS5B inhibiteur NS5A inhibiteurs + NS5A inhibiteurs + Non-nucléosides NS5B inhibiteur +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine
Evaluation pré-thérapeutique
Comorbidités et manifestations extra-hépatiques
Indications thérapeutiques Il n'y aucun argument médical pour refuser à un patient un traitement efficace et sans effet indésirable majeur.
Situations devant bénéficier d un traitement en priorité - Patients infectés par un génotype 3 - Patients qui ont des facteurs de risque d aggravation de la maladie hépatique - Coinfection VIH-VHC - Coinfection VHB-VHC - Comorbidités (alcool, syndrome métabolique) - Patients en attente de transplantation hépatique - Patients transplantés d organe - Patients avec manifestations extra-hépatiques (incluant l asthénie) - Patients à risque élevé de transmettre le VHC - IVDU - HSH - Femme avec désir d enfant - Patients en hémodialyse - Personnes incarcérées - Professionnels de santé
Génotype 1 naïf, non cirrhotique Sofosbuvir Simeprevir 12 sem. 1b Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. 1a, 1b Sofosbuvir Ledipasvir 8 sem. < 6 MU Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. > 6 MU Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b Génotype 1 naïf, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b Grazoprevir Elbasvir Ribavirine 16 sem. 1a Grazoprevir Elbasvir 12 sem. 1b Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem.
Génotype 1 prétraité, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 12 sem. 1a* Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b* Génotype 1 prétraité, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 24 sem. Paritaprevir/ ritonavir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir Ribavirine 24 sem. 1a* Ombitasvir Dasabuvir 12 sem. 1b* Génotype 1 prétraité, cirrhotique ou non Grazoprevir Elbasvir Ribavirine 16 sem. 1a* Frazoprevir Elbasvir 12 sem. 1b* Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. * En échec Peg-IFN + RBV
Génotype 2 naïf, non cirrhotique Sofosbuvir Ribavirine 12 sem. Génotype 2 prétraité, non cirrhotique * Sofosbuvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Génotype 2, cirrhose compensée Sofosbuvir Ribavirine 24 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Option future Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. * En échec Peg-IFN + RBV
Génotype 3 non cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Génotype 3, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Velpatasvir Ribavirine 12 sem.
Génotype 4, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Grazoprevir Elbasvir 12 sem. Génotype 4, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Grazoprevir Elbasvir 12 sem.
Génotype 5 ou 6, non-cirrhotique Sofosbuvir Daclatasvir 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 12 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem. Génotype 5 ou 6, cirrhose compensée Sofosbuvir Daclatasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Daclatasvir 24 sem. Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirine 12 sem. Sofosbuvir Ledipasvir 24 sem. Sofosbuvir Velpatasvir 12 sem.
Echecs de DAA
Echecs de DAA
Manifestations extra-hépatiques
Suivi du traitement
Suivi du traitement
Effets indésirables En cas d utilisation de la ribavirine, si une anémie significative apparait (hémoglobine < 10 g/dl), la dose de ribavirine doit être ajustée en diminuant par palier de 200 mg.
Interactions médicamenteuses
Pré-transplantation
Post-transplantation
Hépatite C aiguë
Progression vers la cirrhose selon l étiologie de l atteinte hépatique 1.00 Hazard Ratio 0.83 0.67 0.50 0.33 0.17 4 682 patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > 25 200 CBP 0.00 0 20 40 60 80 Age (années)
Causes de décès chez les patients VIH en France 14 Cause décès (%) Mortalité 2000 n = 964 Mortalité 2005 n = 937 SIDA 47,3 36 Cancer 10,8 16,4 Hépatite C 9,3 11,4 Cardiovasculaire 7 9 Suicide 3,9 4,9 Infection non classante 6,8 4,6 Accident 1,8 2,6 Hépatite B 1,6 1,7 Hépatopathie 1,8 1,4 Overdose/intoxication/toxico manie 1,8 1,3 Affection neurologique 0,4 1,2 Atteinte rénale 0,7 1,2 Atteinte broncho-pulmonaire 0,1 1,1 Atteinte digestive 0,4 0,9 Cause iatrogène 1,6 0,9 Atteinte métabolique 0,5 0,3 Affection psychiatrique 0,6 0,3 Autres causes 0,4 0,3 Cause non précisée 3,2 4,7 Os Leucémie Uro-génital Hodgkin Cutané Digestif Poumon Kc non classants SIDA À l origine du décès SNC Sein Anal ORL Autres CHC 2 5 7 7 7 8 8 9 11 16 23 37 47 0 10 20 30 40 50 Lewden C, CROI 2007, Abs. 976
VHB
350 millions de personnes infectées par le VHB Prévalence de l'aghbs Forte 8% Intermédiaire 2% to 7% Faible < 2%
Le génome du VHB Mutants pré-c 8 génotypes de A - H
Cycle cellulaire du VHB
Réponse immunitaire anti-vhb MHC class II Antigenpresenting cell HBV antigens HBV CD4+ T cell HBV peptides CD8+ T cell MHC class I TNF-α Interferongamma Downregulations of viral replication CD8+ T cell Infected hepatocyte HBV peptides HBsAg HBV DNA HBV RNA HBV cores MHC class I
Histoire naturelle de l'hépatite B Guérison 5% nouveaux-nés 90% adultes Infection aiguë Infection chronique Porteur inactif Tolérance immune Hépatite chronique Virus sauvage AgHBe+ Mutant pré-core AgHBe- Réactivation 30-50 ans Cirrhose Carcinome hépato-cellulaire
Histoire naturelle de l'hépatite B Ag HBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte Hg HBe + Ag HBe - / Ac HBe + HBV DNA 10 9 10 12 10 3 10 9 UI <10 3 UI >10 3 UI ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA Cirrhose Trt indiqué Cirrhose inactive Cirrhose Trt indiqué
Profils évolutifs au cours de l'infection VHB Tolérance immune Phase Immunoréactive Phase inactive Phase de réactivation Ag HBs + + + + Ag HBe + + Anti-HBe + + ALT N á N á HBV DNA > 20,000 UI/mL > 20,000 UI/mL < 200 UI/mL Histologie Normale Inflammation modérée à sévère Normale > 2,000 UI/mL Inflammation modérée à sévère
Facteurs de risque du CHC au cours de l'hépatite B 1.4 HBV DNA (copies / ml) < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 million 7.0 Cirrhose Non Oui 1.2 6.0 CHC (% / an) 1.0 0.8 0.6 0.4 5.0 4.0 3.0 2.0 0.2 0 1.0 0
Risque de progression durant la phase d'immuno-tolérance P =.58 Fibrose Stade de Fibrose (%) 100 80 60 40 20 0 2 69 65 F2 F1 F0 0 31 33 1 ère PBH 2 ème PBH
Les traitements du VHB Produit Nom commercial Viro. Bar. Gen. Actif VIH Posologie Toxicité PegIFN α2a PEGASYS ++ +++ + 180 µg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato PegIFN α2b VIRAFERONPEG ++ +++ + 1.5 µg/kg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato 3TC ZEFFIX + - ++ 100 mg/j - ETV BARACLUDE +++ ++ + 0,5-1 mg/j Ac lactique (cirrhose) LDT SEBIVO ++ + - 600 mg/j Myosite, neuropathie ADV HEPSERA ++ + -/+ 10 mg/j Néphro TDF VIREAD +++ +++ +++ 245 mg/j Néphro
Réponse virologique sous TDF chez les patients HBeAg + 100 99% 90 80 96% Percentage <400 copies/ml 70 60 50 40 30 20 TDF-TDF ADV-TDF 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Marcellin P, et al. 61st AASLD; Boston, MA; October 29-November 2, 2010; Abst. 476.
Séroconversion HBe chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % 80 60 Entecavir Tenofovir Peginterferon 40 20 21 22 22-27 31 26 29-32 39 26 35 0 1.0 an 1.5-2.0 ans 3.0-4.0 ans
Perte de l'aghbs chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % 80 60 Entecavir Tenofovir Peginterferon 40 20 0 2 3 5 5 6 6 8 8 NA 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs
Taux cumulé de résistance du VHB sous nucléos(t)ide Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir 100 % 80 60 49 67 70 40 20 0 24 38 29 18 17 11 4 3 00.2 0 0.5 0 1.2 1.2 1.2 1 2 3 4 5 Années 6 1.2
Interféron vs nucléos(t)ides Facteurs de réponse à un traitement par interféron : ADN < 7 log ALT > 3 N PBH A2 Age jeun Genotype A ou B > C or D Situations particulières Absence de co-infection VIH Co-infection VHC? Demande du patient
Indications thérapeutiques : cas général HBV DNA > 2 000 UI/ml (10 000 copies/ml) ALT > 1 N A2F2
Indications thérapeutiques : pronostic vital engagé ou maladie hépatique sévère HBV DNA ALT Trt Décompensation hépatique Cirrhose décompensée Réactivation sévère Cirrhose compensée Détectable Toutes valeurs Immédiat Détectable Toutes valeurs Immédiat, coordination avec transplantation Détectable ä ä ALT Immédiat si Trouble coagulation ou ictère Détectable Toutes valeurs Traitement
Ne pas traiter : Tolérance immune : pas de trt si : < 30 ans ALT constamment normales Pas de suspicion d'atteinte hépatique Pas d'atcd familiaux de CHC ou de cirrhose ð Surveillance ++ Portage inactif ALT < 1 N HBV DNA < 20 000 UI ð Surveillance, Trt si > F1 Hépatite minime : surveillance? ALT < 2 N PBH < A2F2 ð Surveillance, Trt si > F1
Situations particulières Dialyse TDF à posologie adapté Trt pré-emptif : immunodépression acquise Portage inactif VHB (AgHBs+, ADN VHB-) +++ AcHBc isolé? Surveillance ADN, AgHBs, ALT AcHBs+, AcHBc+? Femmes enceintes Indication thérapeutique : TDF Tolérance immune : PTME? VHB-VHD Interféron au long cours Professionnels de Santé Trt impératif + AT si ADN > 2 000 UI TDF ou ETV
Effet de l infection VIH sur la co-infection VHB Prévalence co-infection 10% ä chronicité si VIH < VHB ä [HBV DNA] æ réponse immune ä épisodes de réactivation ä VHB occulte? ä progression vers la cirrhose Hépatite de réactivation immune possible Début HAART sans TDF, 3TC/FTC Interruption HAART Résistance VHB 3TC/FTC Réponse médiocre à la vaccination
Durée du Traitement Objectif du Trt : ADN VHB < seuil au long cours Séroconversion HBe chez patients Ag HBe + Séroconversion HBs très rare PegIFN 48 semaines : Patients sélectionnés ++ A l'arrêt du Trt : surveillance ALT, ADN VHB, Ag/AcHBe ADN VHB < seuil, Séroconversion HBe : surveillance Remontée ADN, absence de séroconversion : nucléos(t)ide? Nucléos(t)ides : Patient Ag HBe + ADN VHB < seuil, séroconversion HBe : arrêt du trt (pas avant 6-12 mois Ac HBe +) Pas de séroconversion HBe : Trt au long cours Patient Ag HBe Trt au long cours