MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE E. PAUTAS Unité Gériatrique Aiguë GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix Site Ch. Foix, Ivry-sur-Seine UFR Médecine P. et M. Curie Université Paris 6 Inserm UMR S-1140 Thrombose : épidémiologie, physiopathologie et thérapeutiques innovantes Paris Descartes Conflits d intérêt - Consultant pour les laboratoires Sanofi et les laboratoires Léo : * mise en place et réalisation de formations sur pathologies thrombo-emboliques et anticoagulants * steering comitee de l étude IRIS (Léo) - Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi- Aventis, Léo, Bayer, GSK, Boehringer : * anticoagulants chez les sujets âgés 1
Objectifs pédagogiques Maniement spécifique chez patients âgés de : - Héparines / héparinoïdes en traitement «curatif» - Antivitamine VK - Anticoagulants oraux directs Cibles des anticoagulants TF / VIIa ORAL INDIRECT VKAs X Va VIIIa IXa IX AT PARENTERAUX INDIRECTS Fondaparinux ORAUX DIRECTS Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Xa II IIa AT AT LMWH UFH Fibrinogen Fibrin 2
Héparine et dérivés hépariniques Héparine et dérivés hépariniques Héparine non fractionnée (HNF) IV : Héparine Choay SC : Calciparine Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) daltéparine nadroparine énoxaparine tinzaparine Fragmine Fraxiparine, Fraxodi Lovenox Innohep Pentasaccharide fondaparinux Arixtra 3
Pharmacologie P Pentasaccharide Chaîne d héparine AT P Xa Activité anti-xa +++ Fg Génération de thrombine (F.IIa) Limitation de l extension du caillot Fibrine HNF P P P P P Dépolymérisation chimique Digestion enzymatique P P P P P P Pentasaccharide HBPM 4
Héparine non fractionnée : HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique 1 x/jour quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne quand traitement curatif 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine 5
HNF Variabilité inter-individuelle de l effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l héparine Fondaparinux Prédictibilité de l effet => dose fixe et pas de surveillance bio 1 inj/ jour Elimination rénale Pas de thrombopénie induite par l héparine Nom Dérivés hépariniques : traitements préventifs Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Indication Prévention milieu chirurgical Risque modéré Dose (UI anti-xa ou mg) 1 x/24h 2 850 UI 2000 UI (20 mg) 2500 UI 2500 UI Innohep Fraxiparine Lovenox Fragmine Innohep Arixtra Risque majoré Prévention milieu chirurgical Risque élevé 3500 UI 40-60 UI/kg 4000 UI (40 mg) 5000 UI 4500 UI 2,5 mg Lovenox Fragmine Arixtra Prévention milieu médical 4000 UI (40 mg) 5000 UI 2,5 mg 6
Dérivés hépariniques : traitements curatifs HBPM Indications Schémas à 2 injections SC par jour Posologie Fragmine TVP, angor Lovenox TVP±EP, angor Fraxiparine TVP, angor Schémas à 1 seule injection SC par jour 100 UI/kg/12h 100 UI/kg/12h 85 UI/kg/12h Innohep Fraxodi Arixtra TVP, EP TVP TVP, EP 175 UI/kg/24h 171 UI/kg/24h 7,5 mg/24h* Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q * Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg Dérives hépariniques en curatif : problématique du patient âgé et/ou insuffisant rénal Vieillissement physiologique Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale Risque d accumulation 7
Recommandations AFSSaPS 2002 Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l ordre de 30 ml/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 ml/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé surveillance de l anti-xa - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft HBPM études pharmacocinétiques chez le sujet âgé nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/24h) tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/24 h) énoxaparine (Lovenox ) (1 mg/kg/12h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003 énoxaparine (40mg/j) / tinzaparine (4500 UI/j) Mahé et al, Thromb Haemost, 2007 Suivi de l activité anti-xa Dépister : surdosage, accumulation 8
Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé Le retentissement de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d une molécule à l autre. La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750). La part relative d élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 ml/min? Nagge J et al, Arch Intern Med, 2002 Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? 9
Surveillance biologique HBPM curative 2 inj./24h Fragmine, Fraxiparine, Lovenox 1 inj./24h Fraxodi, Innohep Pic : 3 à 4h 4 après heures inj. après l injection Pic : 4 à 6h après inj. anti-xa anti-xa Surdosage? Quand? Qui? - après 2 ou 3ème inj. - + au delà de 10 jours - chez IR (Cl. Créat < 60 ml/min)?? - en cas de saignement - après 75 ans?? Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage Deux injections par jour (3 à 4 heures après inj.) Injection unique par jour (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine ND Fraxodi 1,8 Lovenox 1,20 Fragmine 1,00 Innohep 1,5 10
Améliorer la tolérance chez le patient âgé insuffisant rénal Respect des modalités d administration - évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis - durée de traitement - association médicamenteuses dangereuses Réduire d emblée les doses initiales Efficacité?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003 Montalescot et al, Circulation 2004 Surveiller l activité anti-xa (surdosage, accumulation) : - interprétation propre à chaque dérivé héparinique - en cas de surdosage, quelle adaptation de dose? Utiliser HNF : tolérance chez le sujet âgé? HNF - Traitement curatif Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h) Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996 Grande variabilité inter- et intra-individuelle Surveillance quotidienne : * TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-xa : 0,3 à 0,7 UI/mL 11
HNF / énoxaparine Etude de cohorte rétrospective 620 patients hospitalisés - Cr.Cl moy. 38 ml/min 375 patients > 75 ans HNF Enoxaparine Nombre de patients 331 250 Saignements majeurs / 1000 patients-jours 26,3 20,7 (NS) Thorevska, Chest 2004 HNF / énoxaparine Registre RIETE 38531 pts avec MTEV Sous-groupe des IR sévères p<0,001 p<0,001 Trujillo-Santos Am J Med 2013 12
Fondaparinux (Arixtra ) Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j Elimination exclusivement rénale Contre-indication : ClCr < 30 ml/min (curatif) ClCr < 20 ml/min (préventif) Produit synthétique à marge thérapeutique large dose fixe : risque d erreur sur les posologies pas de surveillance des plaquettes pas de surveillance biologique Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque) Les antivitamine K 13
Balance Bénéfice / Risque AVK Singer, Ann Intern Med 2009 ATRIA (suivi 66000 patients-années) Taux annualisés événements thrombo-emboliques / hémorr intracrâniennnes Bénéfice majeur des AVK : traiter 11 patients âgés pour éviter 1 AVC Risque hémorragique et AVK ATRIA : Cohorte rétrospective multicentrique 13 559 patients pour FA (15300 patients-années) 8752 80 ans 80 ans vs < 80 ans RR ajusté (95% IC) Hémorragies majeures AVK 1,8 (1,1-3,1) sans AVK 4,7 (2,4-9,2) (moitié sous aspirine) Go, JAMA 2003 Fang, JAGS 2006 14
Risque hémorragique et AVK Cohorte prospective CHRU Tours 8962 patients pour FA 4130 pts 75 ans (suivi moyen : 1 à 3 ans) Lip, Stroke 2015 Risque hémorragique du sujet âgé Age Patient gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA démence? chuteur? Traitement Période d initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d obtention de l équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 1,5-2 /point d INR Comorbidités polymédication interactions médicamenteuses difficultés d observance et/ou de surveillance 15
Initiation / Choix de l AVK Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilité (heures) d'action moyenne comprimé (jours) (mg/j) (mg) 1/2 vie intermédiaire Acénocoumarol (Sintrom R ) 8-9 2 à 4 2-10 4 4 (Mini-Sintrom R ) 1 1 1/2 vie longue : Fluindione 30 2 20-40 20 4 (Préviscan R ) Warfarine (Coumadine 2 mg R ) 35-45 4 à 5 2-15 2 2 (Coumadine 5 mg R ) 5 2 Choix de warfarine : pourquoi? - AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l INR - Warfarine = «the» AVK des essais cliniques - Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies gériatriques Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions) 16
AVK : dose initiale chez le sujet âgé AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % http://afssaps.sante.fr Guidelines AGS : débuter warfarine 5 mg/j JAGS 2002 Posologie à l équilibre pour la warfarine (Coumadine ) : - 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) Algorithme posologique validé en gériatrie Jour INR Posologie quotidienne de warfarine J0 ND 4 mg J1 ND 4 mg J2 ND 4 mg J3 < 1,3 1,3 INR < 1,5 1,5 INR < 1,7 1,7 INR < 1,9 1,9 INR < 2,5 > 2,5 J 6±1 INR 1,6 1,6 < INR 2,5 2,5 < INR 3,5 si poso. warfarine 2mg si poso. warfarine = 1mg > 3,5 5 mg 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg Arrêt et mesure quotidienne de l INR jusque INR < 2,5 puis 1 mg Augmenter la posologie de 1 mg/j Maintenir la même posologie Réduire la posologie de 1 mg/jour Maintenir la posologie à 1 mg par jour Cf gestion des surdosages (HAS 2008) Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010 17
Initiation Previscan Maniement des AVK / Grandes lignes * Médicaments à marge thérapeutique étroite * Fréquence INR : - tous les 2 à 3 j jusqu à équilibre - espacer 1x/sem 1x/15j mini 1x/mois - reprendre haute fréquence dès que : pathologie intercurrente toute modification de traitement * Éducation du patient +++ même âgé (ou entourage) 18
Situations cliniques nécessitant un contrôle renforcé d INR - Infection - Poussée d insuffisance cardiaque - Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diarrhée) - Dénutrition - Problème d observance (dépression, troubles cognitifs) - Changement thérapeutique (introduction ou arrêt d un médicament) AVK : médicaments potentialisateurs Holbrook Arch Intern Med 2005 Mécanisme Interaction pharmacocinétique Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance Interactions pharmacologiques Augmentation du métabolisme des fact. de la coag. Inhibition des fonctions plaquettaires Inhibition de la coagulation Diminution du taux de vit K Inconnu destruction de la flore intestinale inhibition de l absorption de vit K Médicaments Amiodarone, Sulfamides, Miconazole, Métronidazole, Phenylbutazone L-thyroxine Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS Héparines Antibiotiques Huile de paraffine Clofibrate, Statine, Paracétamol 19
Régime alimentaire? Apports quotidiens en vitamine K1 Booth, Thromb Haemost 1997 Cushman, Br J Haematol 2001 Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/j soit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières) Aliments : pour 100 g 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja < 5 µg : tous les autres http://www.inform.umd.edu/edres/topic/agrenv/usda/usdafoodcompositiondata Vit K / stabilité de l INR études randomisées double aveugle 200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines 100 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique RR 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) vit K / placebo Rombouts, JTH, 2007 70 patients «mal équilibrés», warfarine pour ACFA, 6 mois 150 µg vitk ou placebo Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique + DS INR meilleure groupe vit K/ groupe placebo (p <0,001) Sconce, Blood, 2007 =>Manger équilibré!!! 20
Régime alimentaire? afssaps-sante.fr Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier. Ce n'est qu'en cas d'anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu'il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d'aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vit K : - Abats - Choucroute - Fenouil - Avocat - Choux / choux-fleurs/ - Foie - Brocolis choux de Bruxelles - Laitue - Carottes - Epinard - Tomate Anticoagulants oraux directs 21
Cibles des anticoagulants TF / VIIa ORAL INDIRECT VKAs X Va VIIIa IXa IX AT PARENTERAUX INDIRECTS Fondaparinux ORAUX DIRECTS Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Xa II IIa AT AT LMWH UFH Fibrinogen Fibrin Weitz 2005 - Weitz 2008 - Ansell 2008 Pharmacologie des AOD dabigatran etexilate (Pradaxa) rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) édoxaban (Lixiana) Cible Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct Biodispo 6,5% 80% 66% Liaison prot. 35% 90-95% 85% Pic 1-2h 2-4h 1-3h Demi-vie 10-17h 5-10h 8-15h Anti-Xa direct > 50% 40-50% 1-2h 5-11h Elimination 85% rein inchangé 15% fèces 1/3 rein inchangé 1/ 3 rein métabolisé 1/3 fèces 25% rein inchangée 75% fèces 40% rein inchangée 30% fèces Métabolisme Transport Non P-gP CYP3A4, CYP2J2 P-gP CYP3A4-5 P-gP modeste P-gP Interactions Inhib P-gp : amiodarone, vérapamil, Inhib CYP3A4 : antifongiques azolés, Inhib. protéases VIH CYP3A4 potentielles Inhib P-gp potentielles Antidote Non Non Non Non Salem, Fund Clin Pharamcol 2015 22
Interactions médicamenteuses Prévention milieu chirurgical - HBPM - Fondaparinux - Dabigatran * - Rivaroxaban ** - Apixaban 1 ère intention sans différence (grade 1+) dans chirurgies de hanche et de genou SFAR 2011 * adaptation de dose > 75 ans et IR modérée ** déconseillé chez patients à risque hémorragique élevé 23
Prévention milieu médical Rivaroxaban MAGELLAN 10 mg /24h pdt 30 j vs enoxaparine 6-14 j Safety CRB 2,8% vs 1,2% à J10 (p<0,001) 4,1% vs 1,7% à J35 (p<0,001) => idem J10, supérieur J35 mais augmentation du risque hémorragique Apixaban ADOPT 2,5 mg x2 /24h 30 j vs enoxaparine 6-14 j Hémorr. maj. 0,47% vs 0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04) non inférieur mais augmentation du risque hémorragique => pas d AMM Ageno, Thromb Haemost 2011 Cohen, N Engl J Med 2013 Falck-Ytter, Chest 2012 AOD et TVP/EP AMM Europe Juin 2014 AMM France AMM Europe Juillet 2014 24
AOD et TVP/EP Verhamme, Circulation 2013 AOD et TVP/EP (282) (233) (440) (842) 14 (768) 13 (1104) Gomez-Outes, Thromb Res 2014 25
Efficacité : récurrence MTEV AOD et TVP/EP Geldhof, Thromb J 2014 AOD et TVP/EP Safety : hémorragies majeures Geldhof, Thromb J 2014 26
AOD et FA RE-LY dabigatran ROCKET AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban AVERROES ENGAGE-AF apixaban édoxaban Doses 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 20 mg ou 15 mg (IR modérée) 5 mg x 2 ou 2,5 mg x 2 (> 80 ans poids < 60 kg IR creat < 133 µm) 5 60 mg mg x 2 ou ou 2,5 30 mg x 2 (poids (> 80ans < 60 kg IR Cl creat Cr 30-50 < 133 ml/mn) µm) Comparateur comparateur vs warfarine vs warfarine vs warfarine vs aspirine warfarine Nb patients 18 113 14 269 18 205 521 600 105 Age Age médian médian 72 72 ans ans 73 73 ans ans 70 70 ans ans 70 72 ans ans 18% > 80 ans 31%? 75 ans 34% NEJM 2009 NEJM 2011 NEJM 2011 NEJM 2011 2013 Que disent les essais? Dabi 150 Dabi 110 Riva Api Edo 60 Edo 30 Non inférieur AVC ischémique Réduction AVC ischémique X X X X X X X Réduction hémorragies majeures X X X X Réduction hémorragies IC X X X X X X Réduction mortalité X X Augmentation hémorragies digestives X X X Augmentation syd coronarien (X) (X) (X) 27
Que disent les essais chez le vieux? RE-LY dabigatran ROCKET AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban AVERROES ENGAGE-AF apixaban édoxaban Doses 150 mg x 2 ou 110 mg x 2 20 mg ou 15 mg (IR modérée) 5 mg x 2 ou 2,5 mg x 2 (> 80 ans poids < 60 kg IR creat < 133 µm) 5 60 mg mg x 2 ou ou 2,5 30 mg x 2 (poids (> 80ans < 60 kg IR Cl creat Cr 30-50 < 133 ml/mn) µm) comparateur vs warfarine vs warfarine vs warfarine vs aspirine warfarine Nb patients 18 113 14 269 18 205 521 600 105 Age médian 72 ans 73 ans 40% 75 ans 43% 75 ans 22% 80 ans 18% > 80 ans 70 ans 31%? 75 ans 70 72 ans 34% 40%? 75 ans CHADS2 2 moy 2,2 2 3,5 4 2,1 2,8 2 médian 3 33% 87% 30% 54% ATCD 20% 55% 19% 14% Atcd AVC/AIT 20% 55% 19% 28% AVC/AIT AIC ou embolie systémique Que disent les essais? Barco, Best Pract Res Clin Haematol 2013 15 mg OD 2,5 mg BID 28
Hémorragies majeures Que disent les essais? Barco, Best Pract Res Clin Haematol 2013 15 mg OD 2,5 mg BID Que disent les essais? Hémorragies intracrâniennes Barco, Best Pract Res Clin Haematol 2013 15 mg OD 2,5 mg BID 29
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Chirurgie orthopédique «normale» 110 mg x 2 10 mg x 1 2,5 mg x 2 I Rénale Âge «normale» 75 mg x 2 ClCr 30 à 50 ml/min Contre-indiqué ClCr < 30 ml/min 75 mg x 2 > 75 ans 10 mg x 1 ClCr 30 à 50 ml/min Déconseillé ClCr 15 à 29 ml/min Contre-indiqué ClCr < 15 ml/min Fibrillation auriculaire 150 mg x 2 20 mg x 1 Déconseillé ClCr 15 à 29 ml/min Non recommandé ClCr < 15 ml/min 5 mg x 2 I Rénale Âge Poids 110 mg x 2 ClCr 30 à 49 ml/min Contre-indiqué ClCr < 30 ml/min 110 mg x 2 > 75 ans 15 mg x 1 ClCr 30 à 49 ml/min 15 mg x 1 ClCr 15 à 29 ml/min Non recommandé ClCr < 15 ml/min 20 mg x 1 2,5 mg x 2 ClCr 15 à 29 ml/min (Creat 133 µmol/l) NB : Critère exclusion ClCr < 25 ml/min 2,5 mg x 2 > 80 ans 2,5 mg x 2 < 60 kgs TVP - EP «normale» 15 mg x 2 puis 20 mg x 1 I Rénale 15 mg x 2 puis 15 mg x 1 30
Sexy les AOD Problèmes des AOD? Administration orale Efficaces dès la première dose Peu d interactions médicamenteuses Peu de variabilité Patient insuffisant rénal? Patient âgé? Surveillance biologique : jamais? Gestion des hémorragies? Pas de monitoring biologique 31