Nouveaux anticoagulants Nouveaux anti-plaquettaire En cardiologie Dr Tinouch Haghighat Cardiologue Hémodynamicien CSSS Gatineau 1 Primum Non Nocere 2 1
FA prévalence (%) 2/1/214 Primum Non Nacere 3 Prévalence de FA augmente avec l âge 9 8 7 6 5 4 3 2 1 FA : Risque ACV X5 25% des ACV Population Générale >6 ans >8 ans Âge 1. Go AS, et al. JAMA 21;285:237-2375. 2
% de patients 2/1/214 Sévérité d ACV chez les patients en FA Effect of first ischemic stroke in patients with AF (n=597) 1 6% 5% 4% 3% 2% 1% % Séquelles Fatal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 29; 4:235-24 Qui Anticoaguler? 3
Recommandations Canadiennes Risque d ACV souvent plus important Les ACV sont plus souvent mortels ou avec séquelles graves Préférer les nouveaux ACO au Coumadin 8 4
Évenements / 1 patients années 2/1/214 Grande efficacité de la warfarine RRR : 64 % RRR : 38 % RRR : 4 % Warfarine vs placebo Warfarine vs AAS Warfarine vs AAS + clopidogrel,5 En faveur de la warfarine 1 1,5 En faveur du traitement témoin 1. Hart et coll. Ann Intern Med. 27;146:857-867; 2. Connolly et coll. Lancet. 26;367:193-12. Coumadin : Fenêtre thérapeutique étroit 8 6 4 Cible INR (2.-3.) Au mieux dans 6% des cas ACV ischémique Hémorragie intra-cranienne Effet optimale dans une fenêtre thérapeutique étroit 2 <1.5 1.5 1.9 2. 2.5 2.6 3. 3.1 3.5 3.6-4. 4.1-4.5 >4.5 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 23; 349:119-126. International Normalised Ratio (INR) 5
Canada : Traitement à l admission des patients avec un ACV sur FA avec haut risque d embolie Deux antiagrégants plaquettaires Pas d'antithrombotique 29 % 2 % 3 % Warfarine sous-thérapeutique 1 % Un seul antiagrégant plaquettaire 29 % Warfarine thérapeutique Gladstone DJ et coll. Stroke. 29;4:235-4. Dabigatran Pradaxa, Rivaroxaban Xarelto, Apixaban Eliquis reduced 6
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15 Évidences SPAF I SPAF II SPAF III AFASAK BAATAF SPINAF CAFA Coumadin 4 pts RE-LY : 18 pts ROCKET-AF : 14 pts ARISTOTLE : 18 pts Nouveaux ACO 5 pts 8
Pourcentage de patients 2/1/214 Les nouveaux anticoagulants oraux DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN* 15 mg bid Schéma posologique 11 mg bid patients 8 ans ou les patients 75 ans? Clcr < 5 ml/min Poids < 6 kg FDR hémorragique 2 mg qd 15 mg qd Clcr = 3 à 49 ml/min 5 mg bid 2,5 mg bid Âge 8 ans Poids 6 kg créatinine 133 mmol/l. Demi-vie (heures) Élimination 12 à 17 5 à 13 9 à 14 Contre-indiqué si Clcr < 3 ml/min ( Rénale 8 %) Non recommandé si Clcr < 3 ml/min (Foie 66 % Rein 33%) Non indiqué si cl moins de 25 ml/min prudence si ClCr = 15-29 ml/min Non recommandé si ClCr < 15 ml/min (Rein 25 % Fécal 75%) 17 L insuffisance rénale chronique est une maladie répandue chez les patients atteints de FA 1 8 6 65,8 % 34,2 % 4 3,9 % 2 2,5 %,8 % > 6 3-6 15-3 -15 Estimation de la FG (ml/min/1,73 m 2 ; équation de MDRD) 9
Les nouveaux anticoagulants Efficacité ÉTUDE RE-LY ROCKET-AF ACO Dabigatran à 15 mg bid Dabigatran à 11 mg bid Rivaroxaban à 2 mg qd Risque relatif (IC à 95 %) ARISTOTLE Apixaban* à 5 mg bid,5 1 2 Nouvel anticoagulant Meilleur Warfarine Meilleure Les nouveaux anticoagulants Hémorragie intracrânienne ÉTUDE RE-LY ACO Dabigatran à 15 mg bid Dabigatran à 11 mg bid Risque relatif (IC à 95 %) ROCKET-AF Rivaroxaban à 2 mg qd ARISTOTLE Apixaban* à 5 mg bid,1 Nouvel anticoagulant 1 2 Warfarine Meilleur Meilleure 1
Les nouveaux anticoagulants par rapport à la warfarine Hémorragie majeure ÉTUDE RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ACO Dabigatran à 15 mg bid Dabigatran à 11 mg bid Rivaroxaban à 2 mg qd Apixaban* à 5 mg bid Risque relatif (IC à 95 %),5 1 2 Nouvel anticoagulant Meilleur Warfarine Meilleure Les nouveaux anticoagulants Mortalité toutes causes confondues ÉTUDE RE-LY ACO Dabigatran à 15 mg bid Dabigatran à 11 mg bid Risque relatif (IC à 95 %) ROCKET-AF Rivaroxaban. à 2 mg qd ARISTOTLE Apixaban* à 5 mg bid,5 1 2 Nouvel anticoagulant Warfarine Meilleur Meilleure Données obtenues d'une analyse en intention de traiter 11
Arrêt pré-opératoire Rivaraoxaban au avant l'intervention avant : risque accru d'hémorragie en cas de chirurgie lourde âge, fonction rénale Apixaban Chirurgie faible risque de saignement 24h Chirurgie haut risque de saignement 48h 23 12
Antidotes 26 13
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Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) 2/1/214 Primary efficacy endpoint over time (composite of CV death, MI or stroke) 8 8 6 4 5.43 4.77 6 4 6.6 5.28 2 2 HR.88 (95% CI.77 1.), p=.45 HR.8 (95% CI.7.91), p<.1 1 2 3 31 9 15 21 27 33 No. at risk Days after randomisation Days after randomisation * 9,333 8,942 8,827 8,763 8,673 8,543 8,397 7,28 6,48 4,822 9,291 8,875 8,763 8,688 8,688 8,437 8,286 6,945 6,379 4,751 *Excludes patients with any primary event during the first 3 days 16
Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) 2/1/214 Secondary efficacy endpoints over time Myocardial infarction Cardiovascular death 7 6.9 7 6 5 5.8 6 5 5.1 4 4 4. 3 3 2 2 1 HR.84 (95% CI.75.95), p=.5 1 HR.79 (95% CI.69.91), p=.1 No. at risk 6 12 18 24 3 36 Days after randomisation 6 12 18 24 3 36 Days after randomisation 9,333 8,678 8,52 8,279 6,796 5,21 4,191 9,333 8,294 8,822 8,626 7119 5,482 4,419 9,291 8,56 8,45 8,177 6,73 5,136 4,19 9,291 8,865 8,78 8,589 779 5,441 4,364 vs Plavix Hémorragie majeure NS 34 17
Stent thrombosis (evaluated in patients with any stent during the study) (n=5,64) (n=5,649) HR (95% CI) p value Stent thrombosis, n (%) Definite 71 (1.3) 16 (1.9).67 (.5.91).9 Probable or definite 118 (2.1) 158 (2.8).75 (.59.95).2 Possible, probable, definite 155 (2.8) 22 (3.6).77 (.62.95).1 *Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation Holter monitoring & Bradycardia related events Holter monitoring at first week (n=1,451) (n=1,415) p value Ventricular pauses 3 seconds, % 5.8 3.6.1 Ventricular pauses 5 seconds, % 2. 1.2.1 Holter monitoring at 3 days (n= 985) (n=1,6) p value Ventricular pauses 3 seconds, % 2.1 1.7.52 Ventricular pauses 5 seconds, %.8.6.6 Bradycardia-related event, % (n=9,235) (n=9,186) p value Pacemaker Insertion.9.9.87 Syncope 1.1.8.8 Bradycardia 4.4 4..21 Heart block.7.7 1. 18
Other findings All patients (n=9,235) (n=9,186) p value * Dyspnoea, % Any 13.8 7.8 <.1 With discontinuation of study treatment.9.1 <.1 Neoplasms arising during treatment, % Any 1.4 1.7.17 Malignant 1.2 1.3.69 Benign.2.4.2 *p values were calculated using Fischer s exact test Other findings laboratory parameters All patients (n=9,235) (n=9,186) p value * % increase in creatinine from baseline At 1 month 1 22 8 21 <.1 At 12 months 11 22 9 22 <.1 Follow-up visit 1 22 1 22.59 % increase in uric acid from baseline At 1 month 14 46 7 44 <.1 At 12 months 15 52 7 31 <.1 Follow-up visit 7 43 8 48.56 Values are mean % SD; *p values were calculated using Fisher s exact test 19
Therapeutic considerations Based on 1, patients admitted to hospital for ACS, using ticagrelor instead of clopidogrel for 12 months resulted in 14 fewer deaths 11 fewer myocardial infarctions 6 8 fewer cases with stent thrombosis No increase in bleedings requiring transfusion 9 patients may switch to thienopyridine treatment because of reversible symptoms of dyspnoea Treating 54 patients with ticagrelor instead of with clopidogrel for one year will prevent one event of CV death, MI or stroke 2
Primary Endpoint (%) Primary Endpoint (%) 2/1/214 15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke 12.1 (781) 1 5 HR.77 P=.1 HR.8 P=.3 Prasugrel 9.9 (643) HR.81 (.73-.9) P=.4 NNT= 46 ITT= 13,68 LTFU = 14 (.1%) 3 6 9 18 27 36 45 Days Timing of Benefit (Landmark Analysis) 8 6.9 6 5.6 5.6 4 Prasugrel 4.7 Prasugrel 2 HR.82 P=.1 HR.8 P=.3 1 1 2 3 3 6 9 18 27 36 45 Loading Dose Days Maintenance Dose 21
Endpoint (%) 2/1/214 Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable) 3 Any Stent at Index PCI N= 12,844 2.4 (142) 2 1 Prasugrel 1.1 (68) HR.48 P <.1 NNT= 77 3 6 9 18 27 36 45 Days STEMI : Prasugrel 44 22
Endpoint (%) 2/1/214 Balance of Efficacy and Safety 15 1 CV Death / MI / Stroke 12.1 9.9 Prasugrel 138 events HR.81 (.73-.9) P=.4 NNT = 46 5 TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel 3 6 9 18 27 36 45 Days 2.4 1.8 35 events HR 1.32 (1.3-1.68) P=.3 NNH = 167 Prior Stroke / TIA Yes No Net Clinical Benefit Bleeding Risk Subgroups Post-hoc analysis P int =.6 Risk (%) + 37-16 Age >=75 < 75 P int =.18-1 -16 Wgt < 6 kg +3 >=6 kg P int =.36-14 OVERALL -13.5 1 2 Prasugrel Better HR Better 23
Bleeding Risk Subgroups Therapeutic Considerations 16% 4% MD 1 mg Significant Net Clinical Benefit with Prasugrel 8% Inconvéniants clopidogrel prasugrel ticagrelor Neutropénie Variabilité irréversibité Non répondeur Résistance Contre indiqué : Âge > 75 ans ATCD ACV/ICT Doit être donnée une fois l anatomie connu Irréversible Moins rapide que Pas d indication sans PTCA Dyspnée Pauses Première molécule Efficacité grande Bien toléré Recul clinique Plus efficace que le Plavix Surtout si DB ou STEMI Plus efficace que le Plavix Diminue la mortalité Réversibilité Rapidité d action in PLATO, a patient randomised to ticagrelor was 9 times as likely to discontinue the study drug because of dyspnoea as a patient randomised to clopidogrel. 24
Merci! 49 25