La maladie de Cushing Nasim DCEM2-19/06/2012 Service d endocrinologie, Hôpital universitaire Avicenne
Rappels Physiologie (1)
Rappel physiologie (2)
Rappel physiologie (3)
Définition(s) Syndrome de Cushing : ensemble de symptômes liéàun hypercorticisme chronique, d étiologie multiple. Maladie de Cushing : hypercorticisme chronique résultant d un excès d hormone corticotrope (ACTH) issu de la glande hypophysaire (= adénome hypophysaire corticotrope)
Anamnèse Maladie de Cushing (1) - Terrain : femme, 20-40 ans, DNID - Prise de poids importante et récente - Aspect(s) esthétique(s) physique(s) - Fatigue, dépression - HTA - Syndrome tumoral
Maladie de Cushing (2) Clinique - Prise de poids type androïde + «buffaloneck» - Amyotrophie, catabolisme musculaire - Faciès rond dit «lunaire», érythrosique - Vergeture pourpres, ecchymoses trauma min. - HTA, hypokaliémie - Irrégularité menstruelle, impuissance - Fatigue, dépression, insomnie, irritabilité - Trouble du comportement, trouble de concentration - Fragilité osseuse - Syndrome tumoral
Le buffalo neck est rarement si visible.
Maladie de Cushing (3) Complications =celles d une corticothérapie au long court. - Infection germe opportuniste - Décompensation cardiaque - Déminéralisation osseuse - Décompensation psychiatrique - Diabète compliqué
Maladie de Cushing (4) Examens biologiques - Cycle cortisol plasmatique (FLU) : perte de la variation circadienne normale - Cortisol Libre Urinaire : élevé(50-250ug/24h) - Test de freinage à la Dexaméthasone («faible»0,5mg/6h*48h++ et «minute»1 mg minuit) : absent
Maladie de Cushing (5)
Patient Monsieur A (1) - Homme, 27 ans, marié, 1 enfant - Pas de FDR cardiovasculaire - Prise de poids fin 2009 (+15kg, 6mois) - Clinique évocatrice + bilan biologique : hypercorticisme d origine haute - Imagerie : microadénomeaileron hypophysaire D + kyste G - Hypophysectomie partielle (11/2010)
Monsieur A (2) - Examen anatomopathologique : immunopositivitéintense et diffuse du contingent adénomateux, 100% de cellules tumorales. - Découverte diabète déséquilibré secondaire à une maladie de Cushing, ADO - Patient perdu de vue
Monsieur A (3) Bilan biologique (12/2011) : - ACTH 8h : 100 nmol/l (10-50) - CLU : 1314 nmol/l (50-250) Bilan imagerie (01/2012) : IRM hypophysaire; reliquat adénomateuxdu tissu cicatriciel et invasion paroi interne du sinus caverneux droit. Non guérison
Traitement Options thérapeutiques - Chirurgie : voie nasale transphénoïdale= échec pour monsieur A - Médicament - Radiothérapie : «Gamma knife» - Surrénalectomie
Article Article (1) Mitotane, Metyrapone, Ketoconazole Combination Therapy as an Alternative to Rescue Adrenalectomy for Severe ACTH- Dependent Cushing s Syndrome Peter Kamenicky, Céline Droumaguet, Sylvie Salenave, Anne Blanchard, Christel Jublanc, Jean-François Gautier, Sylvie Brailly-Tabard, Sophie Leboulleux, Martin Schlumberger, Eric Baudin, Philipe Chanson, and Jacques Young
Article (2) Objectif : évaluer l efficacitéet la sécuritéde l association thérapeutique du Mitotane, du Metyraponeet du Ketoconazolecontre le syndrome de Cushing ACTH-dépendant. Population étudiée : - Sur population initiale 64 patients, N= 11 - Période : Octobre 2006 àseptembre 2010 + avec suivi moyen de 14 mois (1-42) - Lieu: Hôpital Kremlin Bicêtre
Article (3) Critère d inclusion confirmation diagnostique* d un syndrome de Cushing associée àune complication sévère sur le plan cardiovasculaire et/ou respiratoire et/ou infectieux. *Sur le plan clinique : hypercorticisme et symptomatologie associée Sur le plan biologique : CLU élevé, absence de cycle cortisolique circadien, absence de freinage lors du test à la dexamethasone
Protocole (1) Pour tous les patients, association de : A. Metyrapone(Lyzoderm 500mg) dose initiale 2,25g/24h B. Ketoconazole(Nizoral200 mg) dose initiale 800 mg/24h C. Mitotane(Lysodren 500 mg) dose initiale 3,0g/24h Ajustement posologique fonction de la sévérité symptomatologique : A. (3,0-4,5g/24h) B. (400-1200mg/24h) C. (3,0-5,0g/24h) A. Supplément Hydrocortisol32,5mg/J (15-60mg/j)
Protocole (2) Surveillance : - CLU, cortisol plasmatique 8h, NFS, glycémie, ionogramme, bilan lipidique, bilan hépatique 1 fois/j pendant 1 semaine, 1 fois/semaine pendant 1 mois, 1 fois par mois
Protocole (3) Helsinki declaration on Human Experimentation Consentement écrit et éclairé GraphPad Prism biostatistics software 4.0
Résultat(s) (1) Paramètres Avant traitement Sous traitement Poids 66kg (56-130) 63kg (48-128) IMC 24,3kg/m2 (21, 3-43,9) 23,1kg/m2 (18,3-43,3) TA (systolique) 170mmHg (130-183) 120mmHg (105-160) TA (diastolique) 100mmHg (60-113) 70mmHg (60-89) Glycémie 9,2mmol/L (5,8-22,7) 4,7mmol/L (4,0-8,7) HbA1c 6,9% (4,8-10,7) 5,8% (5,3-9,2) Hypokaliémie initiale ap. ajout K+/spirono 3,0 UI (2,4-3,5) 3,9 UI (3,5-4,9) CLU/24h 2737ug/24h (853-22605) 50ug/24h (18-298) FEVG Insuffisance sévère Amélioration Infection, diabète Cf pathologie spécifique Amélioration
Résultat(s) (2)
Résultat(s) (3)
Résultat(s) (4) Pour tous les résultats donnés, P < 0,05 Sauf pour : - la TA (diastolique), P = 5,5% - HbA1c, P = 31%
Tolérance du traitement A différents niveaux : - Gastro-intestinal : nausée, vomissement; corrigé par antiémétisant - Neurologique : vertige, confusion; corrigépar ajustement posologique du Mitotane - Surrénalien : insuffisance; (observance Mitotane++) - Hépatique : ASAT, ALAT, G-GT augmentés (diminution/retrait Ketoconazole) avec respectivement P = 0,13 ; 0,59 et 0,002 - + hypercholestérolémie, P = 0,012 - + lipopaugmenté, P = 0,19 - + triglycéride augmentép = 0,65
Conclusion Cette étude montre un bénéfice chez les patients atteint d un syndrome de cushing ACTH-dépendant. L association des 3 principes actifs constitue une alternative intéressante lorsque le traitement étiologique est impossible, chez ces patients. Notre patient a une maladie de Cushing non guérie après une chirurgie, une nouvelle chirurgie impossible. IL débute du ketoconazoleet la radiothérapie ciblée.