Traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer colorectal

Traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer colorectal Professeur Gilles Mentha Département de Chirurgie HUG Journées médico-chirurgicales d hépatologie et de gastroentérologie 30 novembre 2007

Epidémiologie du cancer colorectal (CCR) CCR en Europe: 360,000 nouveaux cas / année, 940,000 nouveaux cas / année dans le monde Suisse: 2500 cas / année Mortalité du CCR en Europe: 190,000 cas / année

Cancer colorectal Le cancer colorectal est responsable de 10% des décès par cancer dans les pays occidentaux 25% de métastases hépatiques synchrones 25% de métastases hépatiques métachrones au cours de l évolution de la maladie 50% des malades vont décéder de leurs métastases hépatiques

Cancer colorectal avec métastases hépatiques synchrones Il s agit d un cancer avancé avec pour le malade un pronostic réservé. Il y a juste une décennie seul le traitement chirurgical pouvait être efficace et la chimiothérapie «de l époque» avait un taux de réponse inférieur à 20% pour un temps limité. Dès lors, une résection simultanée de la tumeur primitive et des métastases lorsqu elle était possible - apparaissait comme le meilleur traitement.

Les progrès de la chimiothérapie néoadjuvante ont permis la résection de métastases jusque là non résécables

Easily resectable Marginally resectable Definitely unresectable Number Size SURGERY CHEMO + SURGERY CHEMO

Pourquoi une chimiothérapie néoadjuvante? 1. Le cancer colorectal avec des métastases hépatiques synchrones est déjà une maladie systémique (Lindemann F. Lancet 1992, Koch M. Ann Surg 2005) 2. Une réponse objective peut être obtenue dans 70-80% des cas (Falcone A J Clin Oncol 2002, Seium Ann Oncol 2005, Cervantes A. Eur J Cancer 2005) 3. Une progression tumorale pendant la chimiothérapie est probablement une contre-indication à la chirurgie (Adam R. et al. Ann Surg 2004) 4. La réponse histologique à la chimiothérapie est un facteur prédictif de la survie à long terme (Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2006)

Chimiothérapie de 1 ère ligne dans le CCR métastatique résultats et évolution 60 50 response rate % median survival :mths 40 30 20 10 0 BSC FU/FA mayo FU/LOHP FOLFIRI Oxaliplatine ou Irinotecan

Oxaliplatine + CPT-11 + 5-FU/LV Falcone A. et al J Clin Oncol 20; 4006-14, 2002 dans un but palliatif 2 fois par semaine CPT-11 175mg/m2, L-OHP 100mg/m2, LV 200mg/m2, 5-FU 3800mg/m2 en 48h. 42 patients, taux de réponse 71,4%, Temps avant récidive 10.4 mois Survie totale médiane 26.5 mois

OCFL Geneva - Lausanne - St-Gallen Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766

Taux de réponse à la chimiothérapie OCFL Response Pts # % measurable disease 28 CR 3 11% PR 19 67% SD 5 18% PD 1 4% 78% Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766

ACROBAT study: ERBITUX + FOLFOX-4 as first line in mcrc: efficacy results (n=42) ERBITUX + FOLFOX-4 (n=42) Overall response rate 81% Complete response rate 10% Disease control rate 98% Progression-free survival (months) 12.3 Cervantes A, et al. European Journal of Cancer Supplements 2005;3:181 [Abstract No. 642].

Resection of metastases depends on the tumor response rate Resection rate 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Response rate 0.8 0.9 Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96; p=0.002) Studies including non-selected patients with mcrc (solid line) (r=0.74; p<0.001) Phase III studies including non-selected patients with mcrc (dashed line) (r=0.67; p=0.024) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311 1319

Tumor progression while on chemotherapy A contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? 131 consecutive patients who underwent liver resection for multiple (>4) CRM after systemic chemotherapy between 1993-2000. Five-year survival Good response 58 patients 37% Stabilization 39 patients 30% Progression 34 patients 8% Adam R. et al. Ann Surg 2004, 240: 1052-1064

Progression-free survival in resected patients 100 90 HR= 0.73; CI: 0.55-0.97, p=0.025 Nordlinger B. ASCO June 2007, EORTC phase III study 40983 80 70 60 Periop CT +9.2% At 3 years 50 40 30 20 10 Surgery only 42.4% 33.2% 0 0 1 2 3 4 5 6 (years) O N Number of patients at risk : 104 152 85 59 39 24 10 93 151 118 76 45 23 6

Les progrès de la chirurgie ont augmenté le taux de résécabilité

Progrès de la chirurgie hépatique Échographie per opératoire couplée au doppler très performante Apport de la transplantation du foie (bipartition, donneur vivant, clampages, refroidissement) Meilleure connaissance de la régénération du foie et de l ischémie-reperfusion Matériel (dissecteur ultrasonique, Argon, lunettes microchirurgicales, lampe frontale, etc, ) Anesthésie avec PVC basse

MCR synchrones: hépatectomie première Après embolisation portale droite Hépatectomie droite élargie au segment IV Technique provenant du donneur vivant pour un lobe gauche sans clampage et sans transfusions

Les progrès de la chirurgie hépatique Depuis 1991, Hôpitaux Universitaires de Genève database prospective 5 décès sur 650 hépatectomies mortalité de 0,8% dont 294 majeures (45%) 64% des hépatectomies sans transfusion Kooby DA et al. Influence of transfusions on perioperative and long-term outcome in patients following hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2003; 237: 860-69

NON RESECTABLE «HEPATIC» PATIENTS Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar Remnant Liver<30% 3 nod. 30 mm chemo +++ <40% >3 nod >30 mm Portal Embolization Hepatectomy + RxF or Cryo By courtesy of René Adam 2-Stage Hepatectomy

Hép 2 temps: métastasectomies radicales, technique de la nacelle

Vérification de la profondeur

Resectable 10 20% Non resectable 80 90% 15 30 % 1-2% Survival benefit 30-50% at 5 years

Résection simultanée tumeur primitive et MCR rarement possible Les risques Pendant que l on traite la tumeur primitive, les métastases hépatiques vont progresser La radiochimiothérapie dirigée sur la tumeur rectale n est pas efficace sur les métastases hépatiques La chimiothérapie optimale sur les MCR ne permet pas une radiothérapie simultanée

Risques liés à la chirurgie colorectale

Risques liés à la chirurgie colorectale Auteurs Journal et année Nb de patients mortalité morbidité désunions G.Mantion Y. Panis Enquête AFC 2003 997 Rectum bas = 238 3.7% 2.5% 38.3% 43% 5% colon 11% rectum Matthiessen P. Colorectal disease 2004 432 rectum 2.1%? 12% Lipska MG ANZ J Surg 2006 541 colon et rectum 3.7%? 6.5% Chiappa A J Surg Oncol 2006 264 rectum 0% 39.4% 12% Tran CL Am J Surg 2006 48 patients rectum 0% 52% 17% abcès et fistules

Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer 843 patients randomly assigned to receive: preoperative RxChemotherapy n = 421 patients Postoperative complications 36% postoperative RxChemotherapy n = 402 patients Postoperative complications 34% Received full dose of radiotherapy N = 380 patients (92%) Received full dose of chemotherapy N = 369 patients (89%) Received full dose of radiotherapy N = 206 patients (54%) Received full dose of chemotherapy N = 193 patients (50%) Local relapse 6% Local relapse 13% Sauer R. et German Rectal Cancer Study Group NEJM 2004; 351: 1731-40

Pourtant la chimiothérapie néoadjuvante Augmente significativement le taux de résécabilité des patients Permet souvent une épargne du parenchyme hépatique Permet une sélection des patients «répondeurs versus non répondeurs» Probablement augmente la survie après résection hépatique (études en cours) si elle peut être administrée!

Nouvelle stratégie: Evaluation prospective à Genève

Clinical Risk Score (CRS) 1001 Patients 5 critères Métas hép < 1 an Tx N1 CEA > 200 Méta > 5 cm Métas (> 1) 3 ou 4 critères 1 ou 2 critères 40% Fong Y. et al. Ann Surg 1999; 230: 309-321

63% CRS < 3 Survival of patients presenting with low mcrs, according to periods Periods were grouped in order to analyze survival between the period 1 versus the periods 2 and 3. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) since R0 were analyzed for patients presenting low mcrs. For patients with low mcrs, OS (A) as well as DFS (B) improved significantly from period 1 to periods 2 and 3. Andres A. et al. Ann Surg Oncol 2007 Oct 2 (Epub ahead of print)

MHCR: le traitement inversé Mme R. 54 ans, consulte pour diarrhées Coloscopie: adénocarcinome à 8 cm marge anale, T3 à l échoendoscopie CEA 247 Ct-scan 07.12.1999: 3 MH de 5-6 cms Ct thoracique: normal CRS Fong = 4

MHCR: le traitement inversé Mme R. 54 ans Score de Fong = 4 Découverte des MH 07.12.1999

MHCR: le traitement inversé Mme R. 54 ans Après 4 mois chimio OCFL - Absence de symptômes - Tum prim à peine visible à l endoscopie

MHCR: le traitement inversé Mme R. 54 ans OCFL pendant 4 mois 16.05.2000 lobectomie gauche, résect ant du IV, résection atypique des VI-VII RXth pelvienne 17.07 au 4.08 (39Gy) RAB 28.09.2000

MHCR: le traitement inversé Histologie Métas hépatiques adénoca moyennement différencié, tissu fibreux hyalin au centre, tissu carcinomateux persistant en périphérie correspondant à TRG 3 de la tumeur Rectum lésion cicatricielle avec ulcération et en bordure de microscopiques foyers d adénocarcinome résiduel, 1 foyer d invasion péri-neural Pas d évidence de maladie à > 7ans

MHCR: le traitement inversé Stratégie thérapeutique curative 1. Chimiothérapie systémique 2. Résection hépatique ou embolisation portale ou résections hépatiques itératives 3. Si adénocarcinome du rectum, radiochimiothérapie 4. RAB

Résultats de la stratégie inversée comprenant une chimiothérapie première suivi de la résection des MCR puis de la tumeur primitive 20 malades (11 H), âge médian 56 ans (37-68 ans) souffrant d un CCR non obstructif (50% C rectal) avec des MH Nb médian de métastases = 5 (2-21) Taille médiane 5.75 cm (1-14 cms) Bilobaires chez 70% des patients CRS de FONG > 3 2-6 cycles de chimiothérapie (12 OCFL et 8 OCX) Mentha G et al. BJS 2006; 93: 872-878

Résultats 1 4 sur 20 patients (20%) ne purent avoir de résection 3 décès < 12 mois 16 patients (80%) purent être réséqués de leurs métastases (embolisation portale ou résection itérative pour 6) puis de la tumeur primitive

Résultats 2 La survie actuarielle des patients réséqués a été de 100% à 1 an et 89% à 3 ans La survie actuarielle de tous les patients a été de 85% à 1 an et 71% à3 ans 89% 71% 40% Mentha G. et al. BJS 2006; 93: 872-878

CRC + «potentially» resectable liver metastases CHEMOTHERAPY Good response Poor response Metastases resection Palliative TTT TTT of primary tumor

Conclusions actuelles de cette stratégie inversée L apport des nouvelles chimiothérapies a permis une nouvelle approche du traitement des malades porteurs de métastases hépatiques synchrones avancées. Cette nouvelle approche permet de réaliser une stratégie à but curatif. Chacune des interventions chirurgicales doit permettre d enlever la totalité du tissu tumoral en respectant les règles chirurgicales oncologiques. Ces résultats préliminaires suggèrent une amélioration de la survie à long terme comparés à ceux de la littérature chez des patients ayant des critères de gravité similaires.

OncoSurgical strategies in liver metastases: From palliative to curative Survival Palliative Curative Time

Mr Z. 69 year-old Sigmoid adenocarcinoma with 2 synchronous liver metastases (February 2007) Largest one 13 cm CEA 1429 ng/l (n < 5ng/L) Clinical risk score 5 expected survival at 3 years 27 to 38% Fong Y et al. Ann Surg 1999; 230: 309-321 and validated in large series (US, Australia and Europa)

Patient 69 year-old: Clinical Risk Score = 5 (Synchronous, > 1 CRLM, size 13.4 cm, CEA 1429 ng/l, N1) CT scan February 2007 How would you like to treat this patient?

Mr Z. 69 year-old Very effective neoadjuvant chemotherapy Oxaliplatine, Irinotecan, 5FU, leucovorine (OCFL therapy) + Avastin (stopped for the last course) After 3 courses of chemotherapy Largest metastase 13cm 9 cm CEA 1429 88

Patient 69 year-old: Clinical Risk Score = 5 ( Synchronous, > 1 CRLM, > 13.4 cm, CEA 1429 ng/l, N1 (1/31) CT scan: 25.06.2007 after 2 courses of neoadjuvant chemotherapy Ct Scan: 28.08.2007 After 3 courses of neoadjuvant chemotherapy OCFL + Avastin and last course of OCFL only

CT scan 28.08.2007 : Primary tumour after 4 courses of neoadjuvant chemotherapy No symptoms any more, tumour was tattooed by china ink before chemotherapy. Liver surgery 29.08.2007: Right extended to segment IV hepatectomy

CEA 1429 ng/l 10.02. 2007 2.0 ng/l 28.09.2007 Patient discharged at postoperative day 10 2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation..to early to say but..

Ct Scan: 28.08.2007 After 4 courses of neoadjuvant chemotherapy OCFL + Avastin Metastases in macroscopic regression but histologically?

Histological partial response with fibro-hyalin transformation TGR 3: Excellent response in the centre of the nodule but in the periphery proliferative cancer cells! time to go to liver resection! The dangerous halo!

CT scan : 04.09.2007 enlarged left lobe and segment I Before the coelioscopic low anterior resection 21.09.2007 (Professeur Guy Bernard Cadière)

T3 N1 (1/33) M1. Primary tumor = TGR3 partial histological response

CEA 1429 ng/l 10.02. 2007 2.0 ng/l 28.09.2007 Patient discharged at postoperative day 10 2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation..to early to say but..