Transcript et Texte WebMD Global La fibrillation auriculaire (FA) n est pas une arythmie bénigne. Elle est fréquente et touche 1,5% à 2% de la population générale. Elle est également associée à un risque 5 fois plus élevé d'accident vasculaire cérébral ischémique et à une incidence 3 fois plus élevée d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) [1,2]. La mortalité est doublée chez les patients atteints de FA, et ce, indépendamment des autres facteurs prédictifs connus de mortalité. [3] Au cours des 50 prochaines années, la prévalence de la FA devrait doubler. [4] Conscientes de l importance de cette pathologie et de l imminence de cette élévation spectaculaire du nombre de FA, les sociétés savantes nationales et internationales ont promulgué des recommandations concernant la gestion de cette arythmie et visant, en particulier, la prévention de sa complication la plus redoutée : l AVC ischémique. European Society of Cardiology (ESC) 2012 Mise à jour Spécifique En 2010, l ESC a publié les «Recommandations dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire». [2] Depuis la publication de ces recommandations, la réalisation d'essais cliniques et l accumulation de preuves ont potentiellement modifié l'approche thérapeutique du traitement de cette arythmie et de ses complications. En conséquence, en Août 2012, l ESC a émis une "mise à jour spécifique" s appliquant aux lignes directrices de 2010. [5] L ESC a identifié 5 raisons qui ont motivé la présente mise à jour: Les autorisations de mise sur le marché (AMM) anticipées (au niveau Européen) de nouvelles molécules. o Quand les recommandations ont été rédigées en 2010, les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) n avaient pas encore reçu l AMM de même que les nouveaux antiarythmiques (vernakalant). La publication de nouvelles études cliniques sur les NACO: l étude ROCKET (rivaroxaban), [6] et l étude ARISTOTLE (apixaban) [7] o Seuls les résultats de l étude RE-LY (dabigatran) [8] avaient été publiés à temps par rapport à la publication des recommandations en 2010, mais le produit n avait pas encore reçu l AMM. L arrêt prématuré d une étude Clinique sur un antiarythmique. o L étude clinique PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study) [9] sur la dronedarone a été arrêtée prématurément en raison de l'augmentation des
événements indésirables cardiovasculaires et notamment de mortalité de causes cardiovasculaires dans le groupe de patients recevant la dronedarone. o Signalement de cas d hépatotoxicité sévère sous dronedarone [5] D autres sociétés savantes nationales et internationales ont récemment mis à jour ou publié des recommandations contenant les résultats des études cliniques les plus récentes. o American College of Chest Physicians [10] o Société Canadienne de Cardiologie [11] Recherches sur les suites cliniques et la pratique clinique portant sur : [12] o L anticoagulation o L occlusion de l appendice auriculaire gauche o L utilisation des antiarythmiques dans la cardioversion et le contrôle du rythme cardiaque o Ablation de l oreillette gauche [N.D.L.R.: pour consulter la discussion détaillée de l intégralité des sujets précités, veuillez vous reporter au texte complet de la publication de Camm & co-investigateurs dans l European Heart Journal publié en ligne pour la première fois le 24 Août 2012 [5].] Ce court compte-rendu de cette mise à jour spécifique se concentrera sur les recommandations dans la prévention des AVC liés à une FA. AVC liés à une FA et risques hémorragiques Parmi les complications associées à la FA, l accident vasculaire cérébral ischémique est le plus meurtrier et le plus redouté par les patients. En plus d un taux de mortalité plus élevé, les AVC liés à une FA entraînent chez les survivants, une plus grande invalidité et un prolongement de leur durée d hospitalisation se traduisant par une baisse du taux de retours à domicile. [3,13] Le taux absolu d'avc chez les patients atteints de FA dépend de l'âge et de la présence concomitante de comorbidités. Les lignes directrices 2010 de l ESC ont souligné l'importance de baser la gradation du risque d attaque cérébrale sur une méthodologie de type plus largement inclusive des facteurs courants de risque d'avc, par opposition à une approche plus limitative au niveau de ces facteurs. [2] Le score CHAD2 est entré en vigueur il y a plus de dix ans ; son usage en clinique se résume à un simple système de score basé sur certaines caractéristiques du patient (table 1). [14] Table 1. CHADS 2 Evaluation du risque thromboembolique C ICC 1 point H Hypertension 1 point A Age 75 years 1 point D Diabète 1 point S 2 AVC ou AIT 2 points ICC =Insuffisance cardiaque congestive. AIT = Accident Ischémique Transitoire Des analyses récentes ont conclu que l utilisation de ce score a ses limites car elle ne tient pas compte de nombreux autres facteurs courants de risque d AVC. [ 15,16] Reconnaissant les limites du système CHADS2, les recommandations 2010 de l ESC sur la FA ont préconisé une approche basée sur un plus vaste éventail de facteurs de risque et ont
recommandé l'utilisation du score (alors nouveau) CHA2DS2-VASC en complément du score CHADS2. Le score CHA2DS2-VASC inclut des facteurs de risque supplémentaires: âge 65-74 ans, le sexe féminin, et la maladie vasculaire (tableau 2). [2] Table 2. Recommandations ESC 2010 Antithrombotiques & AF: CHA 2 DS 2 VASc Facteur de risque Score ICC/ Dysfonction Ventriculaire Gauche 1 Hypertension 1 Age 75 ans 2 Diabète 1 AVC/AIT/Embolie Systémique 2 Maladie vasculaire 1 Sexe (ex: fem.) 1 Score maximum 9 ICC =Insuffisance cardiaque congestive. AIT = Accident Ischémique Transitoire D après Camm AJ, et coll. [2] Bien que le sexe féminin soit, par lui-même, un facteur augmentant le risque d'accident vasculaire cérébral, il convient de noter que ce dernier n'augmente pas le risque d AVC si les critères «âge <65 ans» et «FA isolée» sont également présents. Le cas échéant, ces patientes ne devraient pas nécessiter de traitement anticoagulant. [17-19] Depuis que les lignes directrices 2010 ont été publiées, des données supplémentaires ont montré que le score CHA2DS2-VASC identifie de façon encore plus satisfaisante les patients à faible risque avéré. [20-23] "... Cette recommandation insiste fortement sur la nécessité d un changement de pratique qui devrait se concentrer prioritairement sur l'identification des patients atteints de FA dits à «faible risque avéré» (c est-à-dire «âge<65 ans & FA isolée» et qui n'ont, de ce fait, pas besoin de traitement anti-thrombotique) au lieu d'essayer de se concentrer sur l identification des " patients à haut risque". [5] Pour être considérés à faible risque avéré, les patients doivent obtenir un score CHA2DS2- VASC de 0 (ou être âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée, sans distinction de sexe), et dans ces cas, aucun traitement anti thrombotique n est recommandé. Pour ceux qui présentent un score de 1, une thérapie par ACO [anticoagulant oral] «... devrait être envisagée, en fonction de l évaluation des risques de complications hémorragiques et des préférences du patient (Classe IIa recommandée). Pour ceux qui ont un score 2, une thérapie par ACO est recommandée, sauf en cas de contre-indication. (Classe I recommandée)». [5]
Evaluation du risque hémorragique Les recommandations 2010 ont préconisé l'utilisation d'un simple test d évaluation des risques hémorragiques HAS-BLED (tableau 3). [2] Table 3. HAS-BLED Evaluation du risque hémorragique H Hypertension 1 point A Fonction rénale ou hépatique anormale (1 point 1 ou 2 points pour chaque) S AVC 1 point B Saignement 1 point L INR Labile (si patient sous AVK) 1 point E Age (ex : âge >65 ans, faible corpulence) 1 point D Médicaments ou alcool (1 point chacun) 1 ou 2 points Maximum 9 points INR = international normalized ratio; AVK= Antivitamine K D après Camm AJ, et coll. [2] Ce système de notation a été validé par plusieurs évaluations distinctes et correspond bien au risque réel d'hémorragie intracrânienne (HIC). [24-28] Dans les études comparatives, A-BLED surpasse les autres systèmes de notation, y compris les tests HEMORRHAGES et ATRIA. [29-31] Une évaluation formelle du risque hémorragique est recommandée chez tous les patients atteints de FA. Ceux qui présentent des scores HAS-BLED 3 devraient être traités avec prudence et revus régulièrement dans l optique d une correction éventuelle liée à des facteurs de risque potentiellement réversibles tels que l'hypertension artérielle non contrôlée et l'utilisation de médicaments augmentant le risque de saignement tels que l'aspirine/ains. [32] A lui seul, un score HAS-BLED élevé ne devrait pas, en soi, motiver l'exclusion d'un patient d'un protocole de traitement par ACO. [5] Prévention des AVC lies à une FA Un traitement par ACO en association à un traitement par anti vitamine K (AVK : par exemple, warfarin) adapté à la dose d ACO est très efficace dans la réduction des AVC. Une métaanalyse réalisée par Hart et co-investigateurs [33] a montré une réduction du risque relatif d AVC de 64% (réduction du risque absolu annuel : 2,7%), et une réduction du risque relatif de toutes les causes de mortalité de 26%, par rapport au groupe de contrôle. Comment [A1]: The literal translation would be contraindication except that in his original comment, Pr John CAMM (on The heart.org) says the exact contrary: A high A-BLED score does NOT require to stop anticoagulation, however with regard to novel NOACs the lower dose should be administered. The current translation is consistent with Pr CAMM s recommendations Seule une thérapie par ACO a démontré son efficacité à réduire les décès liés à la FA. [2,3,13] L'Aspirine est très peu efficace avec une réduction, non significative, de 19% du risque d AVC versus placebo /groupe de contrôle (dans les essais portant sur l Aspirine seule). [33] Dans une grande étude nationale de cohorte, Olesen et ses co-investigateurs [34], ont conclu que l'aspirine n'était ni efficace, ni sûre. Ils ont en outre trouvé qu'il n'y avait aucune preuve d un bénéfice clinique net, chez les patients recevant de l'aspirine, lorsqu'il s'agit de trouver l'équilibre entre le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et celui d hémorragie Intracérébrale(HIC). Une étude récente a confirmé que le risque de saignements mineurs et d HIC n'était pas différent entre les patients recevant de l'aspirine et ceux recevant warfarin [24].
Les auteurs de la mise à jour spécifique ont conclu que: "Le niveau de preuve d une prévention efficace des AVC par l'aspirine, dans la FA, est faible, et cette dernière présente un danger potentiel, [34-36] car les données indiquent que le risque de saignement majeur ou d hémorragie intracrânienne (HIC) avec de l'aspirine n'est pas significativement différent de ceux des ACO, en particulier chez les personnes âgées. " [24,37-39] L efficacité de l association d'aspirine et de clopidogrel (inhibiteur du récepteur plaquettaire P2Y12) s est révélée inférieure à celle de warfarin dans la prévention des AVC et comporte un risque important d'hémorragie majeure, qui est comparable à celle observée avec un traitement par ACO. [40,41] Le Groupe de travail de l ESC sur la fibrillation auriculaire recommande que l'utilisation d une thérapie antiplaquettaire, y compris l'aspirine en monothérapie ou encore l'association Aspirineclopidogrel soit limitée aux rares patients qui refusent toute forme d ACO. Qu il s agisse d une dose ajustée et contrôlée de warfarin ou de l'une des nouvelles molécules. [5] Alternatives à la thérapie par AVK à dose modulée: Les NACO Bien que le traitement composé d une dose d ACO associée à une dose modulée d AVK ait démontré son efficacité dans plusieurs grands essais cliniques au cours des deux dernières décennies, les limitations dans l usage de ces agents affectent leur utilité en pratique clinique. La relation effet-dose imprévisible de ces agents nécessite une surveillance régulière en laboratoire afin de maintenir la fonction anticoagulante dans une marge thérapeutique étroite, laquelle peut être affectée par de nombreuses variables, y compris des facteurs intrinsèques (génétiques) et extrinsèques (alimentation, interactions médicamenteuses). [2] Il a été estimé que seulement la moitié des patients aptes à recevoir des ACO reçoivent des AVK, en raison de la difficulté à maintenir ces patients en toute sécurité dans la zone thérapeutique [42]. Au cours des dernières années, ont émergé de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) pouvant apporter une anticoagulation efficace et sure par voie orale sans nécessiter le recours à des analyses de laboratoire, et ces derniers sont destinés à remplacer les AVK associés aux ACO dans la prévention des AVC liés à une FA non valvulaire. En ciblant les protéines spécifiques à la coagulation telles que la thrombine (facteur IIa) et le facteur Xa, ces produits assurent l anticoagulation de manière dose-dépendante et prévisible, éliminant ainsi la nécessité d'une surveillance régulière en laboratoire [43]. Ces nouveaux agents offrent efficacité, sécurité et commodité; par conséquent, ils ont entraîné une modification dans l'approche de la prévention des AVC dans les cas de FA non valvulaire. Un certain nombre d inhibiteurs des facteurs spécifiques de coagulation ont été découverts et sont soit en développement, soit en cours d utilisation clinique. Pour trois de ces NOCA, il a été réalisé d'importantes études randomisées de phase III dans la prévention des AVC liés à une FA non valvulaire ; il s agit de dabigatran, inhibiteur direct de la thrombine et des inhibiteurs directs du facteur Xa, rivaroxaban et apixaban [6-8,37]
[N.D.L.R: Depuis Octobre 2012, dabigatran et rivaroxaban ont reçu l'amm et apixaban a reçu un avis favorable du comité des médicaments à usage humain de l'agence européenne des médicaments dans la prévention des AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire et un ou plusieurs facteurs de risque d'avc.] Un autre inhibiteur oral du facteur Xa : edoxaban, est actuellement à l essai dans une grande étude clinique de phase III, dont les résultats devraient être connus en 2013 (tableau 4). [44] Table 4. Etudes de Phase III des NACO Etude Nbre Molécule Dose Comparateur Type RE-LY 18,113 Dabigatran 110 mg et 150 Warfarin Ouvert mg 2fs/j AVERROES 5599 Apixaban 5 mg 2fs/j Aspirin Double aveugle ROCKET AF 14,264 Rivaroxaban 15 et 20 mg 1fs/j Warfarin Double aveugle ARISTOTLE 18,201 Apixaban 5 mg 2fs/j* Warfarin Double aveugle ENGAGE-AF ~20,500 Edoxaban 30 et 60 mg 1fs/j Warfarin Double aveugle *2.5 mg 2fs/j administré à 428 patients (4.7%) : âge 80 ans ou poids 60 kg ou créatinine 1.5 mg/dl. De Patel MR, et coll [6] ; Granger CB, et coll [7] ; Connolly SJ, et co [8,37] ; et Ruff CT, et coll. [44] Dabigatran Etexilate Le nouvel inhibiteur direct de la thrombine par voie orale : dabigatran a été évalué dans l'étude de phase III RE-LY (Evaluation Randomisée d'un traitement anticoagulant à long terme avec le dabigatran etexilate), qui a démontré que [8] : Une dose de 150 mg de dabigatran était supérieure en efficacité par rapport à warfarin à dose ajustée sans différence significative au niveau des complications hémorragiques majeures. La dose de 110 mg était non inférieure en efficacité à warfarin et a été associée à une réduction de 20% des saignements majeurs. AVC hémorragiques et HIC étaient moins nombreux avec deux doses de dabigatran comparativement à warfarin, mais le taux d hémorragies gastro-intestinales a été significativement augmenté par la prise de 150 mg de dabigatran. Une augmentation non significative du nombre d'infarctus du myocarde a été observée, mais dans une analyse ultérieure, les chercheurs n ont découvert aucune augmentation des nouvelles hospitalisations pour angine de poitrine ou revascularisations chez les patients traités par dabigatran [45]. Rivaroxaban L'étude de phase III ROCKET-AF (rivaroxaban par voie orale une fois par jour, inhibiteur direct du facteur Xa comparé à un AVK dans la prévention de l'avc et de l'embolie dans les cas de fibrillation auriculaire), s est portée, quant à elle, sur des populations de patients à plus haut risque, souffrant de FA. Elle comparait, telle les autres études pivot sur les NACO, rivaroxaban, nouvel inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale, à un AVK. [6]
L analyse en intention de traiter a démontré que l efficacité de rivaroxaban n est pas inférieure à celle de warfarin à dose modulée. Cependant quand seuls les patients qui recevaient le traitement spécifié par le protocole (sur l'analyse du traitement) étaient inclus, il y avait une réduction du risque relatif de 21% au niveau des critères principaux, à savoir la survenance d AVC et d'embolie systémique. Il y a eu une réduction significative des AVC hémorragiques et des HIC dans le groupe des patients ayant reçu rivaroxaban. Les résultats au niveau du critère d évaluation principal de la tolérance (critère composite de saignements majeurs et bénins) n'étaient pas significativement différents entre rivaroxaban et warfarin à dose modulée. o o Une réduction significative des saignements mortels a été observée chez les patients du groupe rivaroxaban. Une augmentation des saignements gastro-intestinaux nécessitant une transfusion a été observée chez les patients du groupe rivaroxaban. Apixaban Le nouvel inhibiteur direct du facteur Xa par voie orale, apixaban, a été étudié dans 2 essais de phase III. Le premier essai, AVERROES (Apixaban Versus acide acétylsalicylique [AAS] dans la prévention des AVC chez les patients atteints de FA ayant résisté au traitement par AVK ou ne pouvant pas recevoir d AVK), portait exclusivement, comme son titre l'indique, sur des patients atteints de FA non valvulaire qui étaient non-candidats (résistants ou inadaptés) à un traitement par AVK (warfarin) ou qui avaient refusé le traitement par AVK. Le comparateur de rivaroxaban était l Aspirine. Cet essai a été arrêté prématurément en raison de l'observation d'une réduction de 55%, dans le groupe recevant apixaban, du taux d AVC ou d'embolie systémique qui composait le critère principal d évaluation. A ceci s ajoutait l absence de différence significative au niveau de la survenance de saignements majeurs entre le groupe des patients traités par apixaban et celui de ceux traités par Aspirine [37]. L essai ARISTOTLE (apixaban dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et autres événements thromboemboliques dans la FA) est un essai pivot de phase III qui comparait apixaban par rapport à warfarin à dose modulée [7] Cet essai a apporté les preuves suivantes: Une réduction significative, de 21%, au niveau du critère principal d évaluation : AVC et embolie systémique Réduction de 31% des hémorragies majeures Réduction de 11% du taux mortalité de toutes causes confondues (sauf mortalité cardio-vasculaire) Les taux d'avc hémorragique et d'hic ont été significativement plus faibles chez les patients traités par apixaban et
Le taux de saignements gastro-intestinaux était similaire, tant dans le groupe traité par rivaroxaban que dans celui traité par warfarin à dose modulée. Sur la base des résultats de ces essais cliniques, les auteurs de cette mise à jour spécifique ont conclu que: "Tous les NACO testés jusqu'à présent dans des essais cliniques ont démontré une noninfériorité par rapport aux AVK, avec cependant une meilleure sécurité limitant le nombre d HIC (hémorragies intracrâniennes). Sur cette base, ces recommandations préconisent désormais l administration des NACO préférentiellement aux AVK, dans la grande majorité des cas de FA non valvulaire, mais ce, bien sûr, dans le respect du protocole d administration des NACO qui a été étudié dans les essais cliniques réalisés jusqu à présent. " [5] Thérapie antithrombotique recommandée dans la FA Les recommandations ESC pour le choix d un traitement anti thrombotique de prophylaxie préconisent d'utiliser le score CHA2DS2-VASC et le score HAS-BLED et reflètent l avis très favorable des auteurs à l'égard de la prescription préférentielle de NACO en tant que "meilleur choix" dans le cadre d un traitement par anti coagulant oral par rapport aux AVK, qu'ils réservent à un usage dit «secondaire» (Figure 1). Dernière mise à jour spécifique axée sur les recommandations de l'esc 2012 pour la gestion des risques consécutifs à la fibrillation auriculaire, le score CHA2DS2-VASC, et la thérapie anti thrombotique recommandée. Reproduit avec la permission de Camm AJ, et coll. [5]
Le traitement antiplaquettaire par Aspirine plus clopidogrel ou, moins efficacement, par Aspirine seule, devrait être envisagé exclusivement chez les patients qui refusent tout ACO ou ne pouvant pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées aux saignements. S'il y a des contre-indications à la thérapie antiplaquettaire ou aux ACO, l'occlusion de l appendice auriculaire gauche, la fermeture de l auricule gauche ou sa résection, devraient être envisagées. [N.D.L.R.: Pour une liste complète des recommandations sur la prévention du risque thromboembolique dans les cas de FA non valvulaire, veuillez vous reporter au texte complet de la publication par Camm et ses co-investigateurs [5]. Conclusion Les auteurs de cette mise à jour spécifique ont déclaré que leur document n a pas été conçu comme une nouvelle directive générale. Toutefois, dans leurs recommandations pour la prévention des AVC consécutif à une FA, ils ont étayé et souligné l intérêt de l utilisation systématique de tests d évaluation des risques d AVC et de saignements ainsi que l'utilisation préférentielle des NACO en tant que thérapie anticoagulante orale. Plus précisément, ils ont recommandé:
L utilisation du test CHA2DS2-VASC afin d'identifier les patients à faible risque «avéré» et l utilisation du test HAS-BLED pour une évaluation rigoureuse du risque de saignement; L administration de NACO préférablement aux AVK en tant que thérapie ACO (même si les auteurs soulignent que les preuves sont insuffisantes à l'heure actuelle pour recommander un NACO plutôt qu un autre) [46], et Réserver le traitement antiplaquettaire (Aspirine en monothérapie ou l association Aspirine + clopidogrel) aux patients qui refusent toute forme d ACO.