MASTER 2 : Pharmacologie Clinique et Développement Thérapeutique Evaluation de nouvelles drogues Critères de jugement clinique Jean-Marie BOHER, PhD, Institut Paoli-Calmettes, Marseille Novembre 2011
Typologie des essais cliniques Etude Clinique Observationnelle Expérimentale Etiologique Descriptive Non Randomisée Randomisée - étude cas/témoin - suivi de cohortes - base de données pathologie - enquête rétrospective - étude prospective non interventionnelle - phases précoces - phases avancées (études comparatives)
Evaluation thérapeutique Etudes précliniques période d étude chez l animal (toxicologie, PK animale, ) indispensable pour déterminer la première administration chez l homme Etudes cliniques Phase I : déterminer les conditions de tolérance Phase II : déterminer les conditions d efficacité (sélectionner la dose et les conditions d administration requises pour une investigation plus large) Phase III : étude de l efficacité clinique (étude comparative) Phase IV : efficacité et tolérance dans les conditions usuelles
Schéma classique de développement d une molécule Toxicité Acceptable? Activité? Efficacité? Suivi Post AMM
Objectifs Etudes Observationnelles caractéristiques générales des patients, facteurs de risque (génétique, ) facteurs pronostiques (classification, score de risque, ) effets possibles d un traitement sur un sujet etc Pour : Indispensable avant de se lancer dans une étude expérimentale de connaître la population d étude (critères de sélection des patients) les facteurs de pronostic l évolution de la maladie Contre : Biais de sélection ne permet pas d aboutir à un changement des pratiques Etudes Expérimentales Minimiser les biais et augmenter le niveau de preuve Biais de sélection Biais d évaluation Biais de confusion Biais de suivi Affirmer un lien de causalité
Minimiser les biais biais de sélection Définition précise des critères d éligibilité Distinguer violations majeures et mineures biais d évaluation Privilégier critères précis, reproductible, d utilité courante Standardiser les évaluations (standards RECIST, schéma de visites) Personnel dédié et formé Minimiser le % de données manquantes Lecture centralisée
Lecture centralisée/non centralisée Etude PACS01 : chimiothérapie adjuvante chez les patientes N+ avec / sans docetaxel Paramètre Statistique A+B A B Estrogen receptor (local) Positive ER 75% 73% 77% Estrogen receptor (central) Positive ER 73.5% 74% 73% Progesteron receptor (local) Positive PR 65% 64% 66% Progesteron receptor (central) Positive PR 54% 52% 57%
Minimiser les biais biais de confusion Recueillir les facteurs pronostiques Prendre en compte les facteurs les plus importants dans l analyse des résultats biais de suivi Assurer un suivi identique des patients Colliger les raisons d arrêt prématuré Mesurer la compliance du traitement Interdire certaines co-medications
Minimiser les biais Monitoring / Data Management Vérifier les données source S assurer de la bonne compréhension du protocole Demande de modifications La Randomisation assure le lien de causalité
La Randomisation Introduit par R. A. Fisher (1928) «gold-standard» pour modifier les attitudes thérapeutiques Propriétés - comparabilité initiale des groupes (biais de sélection) - évaluation identique, objective et valide des patients (biais d évaluation) (double insu, triple insu) - comparabilité en cours d essai (bais de confusion) - placebo (effet subjectif) - référence (éviter la comparaison avec des données historiques) - indépendance entre le traitement et les facteurs de pronostic - suivi identique des patients (biais de suivi)
La Randomisation Quand randomiser? après l inclusion le plus tard possible Contraintes Logistiques - liste de randomisation centralisée (statisticien, IVRS) - difficultés d organisation (conditionnement/expédition) - impossibilité de vérifier les critères avant chirurgie - assurer un double insu pas toujours possible (chirurgie)
Randomisation Classique Randomisation simple - attribution des traitements le plus imprévisible - risque de déséquilibre entre les bras ou différents centres Randomisation par bloc - attribution des traitements par block (2A,2B) - assure un équilibre au sein des centres (contrôle de l effet centre) Randomisation stratifiée / par minimisation - assurer un contrôle des principaux facteurs de pronostic (un risque de déséquilibre est toujours possible)
Objectif d une évaluation thérapeutique d un médicament (en oncologie) Phase I Etudier une relation dose effet toxique déterminer la dose maximale tolérée (DMT) Phase II Démontrer une activité anti-tumorale suffisante pour espérer un bénéfice clinique taux de réponse complète ou objective >= seuil fixé Phase III Faire la preuve de l efficacité d un traitement survie Snew > Sref Faire la preuve de la non-infériorité d un traitement survie Snew < Sref+delta
Qualité d un critère de jugement bénéficier d un large consensus clinique être d utilité courante précis, reproductible permettre de comparer les résultats aux résultats d autres études
Principaux critères de jugement Phase I effet indésirable (EI) de grade 3 ou 4 causée certainement, probablement ou possiblement par le traitement toxicité dose limitante Phase II tumeurs solides : réponse complète (RC), réponse objective (RC+RP) critères de substitution : biomarqueur (augmentation de PSA) survie sans progression ou le décès Phase III mesure d un bénéfice réel pour le patient survie globale, survie sans progression ou décès Etudes ancillaires : QdV, biomarqueurs, puces ADN,
Mesure de l effet Critère Binaire Fréquence d évènements observés n(%) Mesures de l effet: - Différence des Risques (DR): - Risque relatif RR, réduction relative de l effet 1-RR - Odds ratio (rapport des cotes) Critère Continu Moyennes observées Mesures de l effet: - Différence absolues ou relatives Critère de Survie (délai) Survie Estimée Mesures de l effet: - Différence absolues ou relatives à un temps donné - Hasard Ratio HR (rapport des risques instantanés)
Modélisation permet d ajuster sur des facteurs de pronostic (éliminer les biais de confusion)
Calcul NSN Phase I : considérations empiriques Phase II : précision de l intervalle l de confiance à 1-α% d une proportion suffisante pour exclure p0 avec une puissance (1- β) Phase III : précision de l intervalle l de confiance à 1-α% de la différence suffisante pour exclure 0 avec une puissance (1- β)
Nombre de Sujets Nécessaire (NSN) Pourquoi justifier un effectif minimum nécessaire? - faisabilité de l étude (capacité de recrutement < NSN) - mettre en évidence une différence cliniquement intéressante Note : significativité statistique différence cliniquement intéressante Contraintes les risques d erreurs - contrôler le risque d erreur α α = risque de faux positif, α = 0.05 - contrôler le risque d erreur β ou la puissance 1- β β = risque de faux négatif, e.g. β = 0.05, 0.10, 0.20 Calcul - des taux d erreurs (α, β), - de la différence clinique minimum supposée ( ) - et de la variabilité du critère (σ)
Risques d erreurs Réalité H0 H1 H0 Conclusion vrai négatif (1-α) faux négatif (β) Erreur de type 2 Erreur de type 1 H1 Faux positif (α) vrai positif (1-β) puissance H0: p<= p0, d=0, d > δ H1: p>= p1, d 0, d <= δ
Planification d un essai
Schéma d Etudes les plus courants
Phase I Objectif : estimer dose maximale associée à une proportion de toxicité tolérée (DMT) plus forte dose thérapeutique admissible (e.g. 33%) Schéma expérimental classique Escalade de dose par palier de 3 (3+3) dose initiale : 1/10ème de la DL10 chez l animal doses : 100%, 67%, 50%, 40%, 33% (suite Fibonacci) Pas de randomisation possible entre les différentes doses (pb éthique)
Détermination de la DMT Hypothèse plus la dose est élevée, plus la dose est toxique et plus elle est efficace
Schéma 3+3 d s = dose maximale testée Dose Maximale Tolérée = d (s-1) Inconvénient : estimation imprécise (au mieux 6 pts dose=dmt)
Exemple 1: Continual Reassessment Method (CRM, O Quickley 1990) Principe : On attribue la dose maximale tolérée prédite par un modèle
Exemple 1: CRM Avantages : - plus de patients exposés à des doses proche de la dose cible - recherche de dose maximale pour une toxicité tolérée p0 0.33 Inconvénients - relation dose-effet toxique monotone (drogue cytotoxique)
Phase II Activité Anti-Tumorale Critère de jugement binaire (Oui/Non) l évaluation doit être rapide Etude non contrôlé (un bras expérimental) comparaison avec un taux de succès standard fixé à priori Test unilatéral Hypothèse nulle faible taux de réponse p0 = «taux de réponse historique» versus Hypothèse alternative taux de réponse élevé p1 = taux de réponse jugé minimum H0: p p0 H1: p p1
Plan de Fleming (1 étape) Plan de l étude On inclut tous les patients (N), tous traités, 1 analyse finale Ex : Cancer colorectal de stade avancé (Fleming 1982) Critère : Taux de réponse complète p0= 10%, p1= 30%, α=0.05 (taux de faux positif), β=0.10 (taux de faux négatif) 41 patients évaluables sont nécessaires Conclusion si r <= 7 arrêt de la drogue (H0) si r > 8 prometteur (H1) r = nombre de RC ou RC/RP observé
Plan de Simon à 2 -étapes Etudes combinées (Activité/Efficacité) - 1 ère étape on stoppe l essai (futilité) on poursuit les inclusions 2eme étape Analyse finale Schéma le plus utilisé car plus éthique (plus grande protection du patient)
Plan de Simon à 2 -étapes Résultats : N1=25, N2=16 (N=41) r1=2, r2=7
Phase III Preuve de L efficacité Critère de jugement principal de type «survie» survie globale/survie sans progression ou décès Objectif améliorer la médiane de survie Etude Multicentrique nécessiter d extrapoler les résultats Etude contrôlée Comparer avec un bras de référence (observationnel, placebo, traitement standard) Etude randomisée Double aveugle, simple aveugle
Exemple PACS01 / BCIRG Objectif efficacite de FEC + DOCETAXEL vs FEC Critère PFS (décès toutes causes, recidive locale ou à distance), pas les second cancers Population : formes N+ des cancers du sein Schéma : parallèle, randomisation stratifiée sur AGE, nombre de nodes (<=3, >3), suivi 5 ans
Exemple BICRG 01 (Martin, NEJM, 2005) Quelle chimiothérapie pour les formes N+ des cancers du sein? N=1491 patientes N+ 6 FAC (500-50-500) 6 TAC (75-50-500) FAC : Fluorouaracil Doxorubicin Cyclophosphamide TAC : Doxorubicin Cyclophosphamide - Docetaxel Facteur de Stratification : Centre, N<=3 vs N > 3
Analyses Séquentielle