Les grandes classes pharmacologiques d immunosuppresseurs. Stratégies immunosuppressives. Pr M. Hazzan Généralités Les immunosuppresseurs inhibent l activation et la prolifération des lymphocytes Indications en transplantation Prévention du rejet Traitement du rejet aigu Effets indésirables Propres à chaque molécule Communs : conséquences de l immunosuppression Infections Cancers 1
Interactions cellule présentatrice et Lc T VCAM1 VLA4,5,6 CD80/86 CD28/152 CD4/8 APC HLA TCR CD3 T CD40 CD40L ICAM1 LFA1 LFA3 CD2 Signaux d activation du lymphocyte T Signal 1 : présentation du peptide antigénique au sein de la molécule HLA reconnaissance par le récepteur T (signal cognate) Signal 2 : costimulation (CD28/CD80 ou CD86) synthèse IL-2 et expression IL-2R (CD25) Signal 3 : interaction IL-2 / CD25 Prolifération : étape de division cellulaire multiplication des clones réactifs. 2
Sites d action des immunosuppresseurs Inhibition du signal 1 : anticalcineurines 2 molécules : Ciclosporine A (Néoral/Sandimmun) Tacrolimus (Prograf/Advagraf) Inhibition de la calcineurine (blocage du signal 1) Réduction de la synthèse d IL-2 et diminution d expression de son récepteur (CD25) 3
Ciclosporine / Tacrolimus CsA / Tacro Milieu extracellulaire Ca/calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 Ciclosporine / Tacrolimus CsA / Tacro Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 Cyclophiline / FK-BP12 NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 4
Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 5
Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine IL-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 Ciclosporine / Tacrolimus CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine Diminution synthèse d'il-2 cyclophiline NFAT-P NFAT Noyau Gène IL-2 6
Principaux effets indésirables des anticalcineurines CsA Tacro Néphrotoxicité ++ ++ Neurotoxicité + ++ Dyslipidémie ++ + Diabète - ++ Hyperuricémie (goutte) + + Hypertrichose ++ - Hypertrophie gingivale ++ - Interactions médicamenteuses ++ ++ La CsA en pratique Néoral (ou Sandimmun) Posologie en mg/kg : 6 à 8 puis adaptation Répartie en 2 prises : 8h 20h Suivi thérapeutique : dosage C0 (=T0) dosage C2 (=T2): 2 heures (+/-15 min) après la prise Cibles très variables selon période de greffe et thérapeutiques associées Interactions médicamenteuses +++ Augmentation des taux : toxicité Diminution des taux : inefficacité alimentaires (jus de pamplemousse) 7
Le Tacrolimus en pratique Posologie en mg/kg : 0.15 à 0.2 puis adaptation Répartition des prises en 2 prises : 8h 20h pour le Prograf en 1 prise : 8h pour l Advagraf (jamais le soir) Suivi thérapeutique dosage C0 (=T0 ou résiduel) 12 heures (Prograf) ou 24 heures (Advagraf) après la prise Cibles très variables selon période de greffe et thérapeutique associées Interactions médicamenteuses nombreuses alimentaires (jus de pamplemousse) Métabolisme influencé par polymorphisme génétique (CyP3A5) Corticoïdes Action immunosuppressive (blocage signal 2) et anti-inflammatoire 3 molécules utilisées en pratique Methylprednisolone (Solumédrol) : IV Prednisone (Cortancyl) : PO Prednisolone (Solupred) : PO Administration - le matin - ou le matin (2/3) et le midi (1/3) si dose élevée Régime associé - Hyposodé - Pauvre en sucres rapides Ne jamais interrompre brutalement une corticothérapie ancienne 8
Inhibition du signal 2 : Glucocorticoïdes Inhibition CD et Lymphocytes Blocage NFkB Activation inhibiteur de transcription : GRE Inhibition sécrétion cytokinique : - IL-1 - IL-2 - IL-3 STER - IL-6 - TNF SRC - IFN Action immunosuppressive et anti-inflammatoire Hsp NFkB GRE NFkB Inhibition du signal 2 : Belatacept 9
Belatacept : données cliniques Benefit (n=666) : LTE (n=456, 68.5%) Benefit-Ext (n=543) : LTE (n=304, 56%) Vincenti F, N Engl J Med 2005 & Am J Transpl 2010 Résultats à un an 10
Benefit : résultats à 5 ans (LTE) Rostaing L, Am J Transplant 2013 Charpentier B, Am J Transplant 2013 Belatacept en pratique Perfusions bi-mensuelles puis mensuelles Elimination des CNI : meilleure fonction rénale Risque de PTLD si don EBV+ / rec EBV - : contre-indication Administration à l hôpital (HCD) Coût 11
Inhibition du signal 3 : inhibiteurs de mtor IL-2 IL-R mtor Siro FKBP12 G1 S mtor : mammalian Target Of Rapamycine Blocage du signal 3 : inhibition du signal de prolifération (PSI) (+ inhibition IL-15) 2 molécules : - Sirolimus (Rapamune) - Everolimus (Certican) Métabolisme influencé par le polymorphisme génétique & interactions médicamenteuses Principaux effets secondaires des inhibiteurs de mtor Dyslipidémies Thrombopénie, anémie, leucopénie Aphtes Troubles digestifs, vomissements, diarrhée Pneumonies interstitielles Rash cutanées Interactions médicamenteuses nombreuses majore néphrotoxicité de la CsA majore taux de MPA (?). 12
Modalités pratiques : mtori Rapamune (sirolimus) 1 prise par jour Posologie adaptée au T0 Augmentation progressive des doses Certican (everolimus) 2 prises par jour (8h 20h) Posologie adaptée au T0 Augmentation progressive des doses Anti-métabolites Bloquent la synthèse d ADN : inhibent division cellulaire Imurel (azathioprine) Cellcept (mycophénolate mofétil) Myfortic (mycophénolate sodique) 13
Azathioprine Azathioprine en pratique 1960 Traitement adjuvant Posologie : 1 à 3 mg/kg/j 1 prise par jour (cp à 25 et 50 mg) Pas de dosage de surveillance Evaluation préalable de la toxicité : génotypage thio-purineméthyl-transférase (TPMT) ou mesure de l activité enzymatique Toxicité : hématologique (attention allopurinol) & hépatique 14
Mycophénolate mofétil (Cellcept) Mycophénolate mofétil : MMF prodrogue Intestin/Plasma... Hydrosoluble Absorption 94% Acide mycophénolique : MPA principe actif Plasma/Foie... Tmax : 50' T1/2 : 16 h Glucuronide du MPA : MPAG métab. inactif Foie/Circulation systémique... Elimination urinaire (93 %) et fécale (7%) Cycle Entérohépatique Evaluation de l AUC (méthode bayésienne) F. Saint-Marcoux, Pharmacological Research, 2011 Non validé avec une molécule générique ou le MPS 15
INHIBITION DE SYNTHESE DES BASES PURIQUES Voie de novo Voie de sauvetage ARN Ribose-5P + ATP ARN Guanine HGPRT Neurones Guanosine MP ADN IMPDH - MMF Inosine MP Fibroblastes C. Musc. Lisses C. Endothéliales C. Epith. Intestinales Adénosine déaminase Adénosine MP ADN Lymphocytes T et B Effets cellulaires Inhibition de la prolifération des lymphocytes T et B Inhibition de la formation des anticorps Inhibition de l'adhésion leucocytaire aux C. Endoth. (inhibition de glycosylation des molécules d'adhésion) Inhibition de la prolifération des CML de la paroi vasculaire Limite la maturation des cellules dendritiques 16
Effets secondaires Troubles digestifs : diarrhée (30 %) Toxicité hématologique (médullaire) leucopénie anémie thrombopénie Neurotoxicité (rare) Interactions médicamenteuses acyclovir CsA pansements gastriques Tératogénicité Cellcept & Myfortic en pratique. Cellcept 750 à 1 g x 2/j (8h 20h) Adaptation posologique possible selon dosage AUC = dosages à 20, 60 et 180 minutes après la prise Myfortic 540 à 720 mg x 2/j (8h 20h) Pas de surveillance AUC 17
Quelques principes généraux Relativité des dosages plasmatiques Intérêt d associer différentes molécules Redondance du système immunitaire Synergie permettant de limiter les doses Modulation de l IS dans le temps Induction forte : éviter le rejet aigu Puis épargne : limiter les risques d infections et de cancer Associations «classiques» 1) Induction : 1) anti-il2r si risque immunologique faible 2) Thymoglobuline si immunisation 2) Anticalcineurine 3) Antimétabolite (ou inhibiteur de mtor) 4) Corticothérapie (initiale, puis sevrage?) 18