Question mise à jour le 11 février 2005 INSTITUT LA CONFÉRENCE HIPPOCRATE La Collection Hippocrate Épreuves Classantes Nationales NEUROLOGIE MALADIES INFECTIEUSES Toxoplasmose cérébrale chez un sujet infecté par le VIH Dr Hassan HOSSEINI Chef de Clinique L institut la Conférence Hippocrate, grâce au mécénat des Laboratoires SERVIER, contribue à la formation des jeunes médecins depuis 1982. Les résultats obtenus par nos étudiants depuis plus de 20 années (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de réussite et plus de 50% des 100 premiers aux Épreuves Classantes Nationales) témoignent du sérieux et de la valeur de l enseignement dispensé par les conférenciers à Paris et en Province, dans chaque spécialité médicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, élaborée par l équipe pédagogique de la Conférence Hippocrate, constitue le support théorique indispensable à la réussite aux Épreuves Classantes Nationales pour l accès au 3 ème cycle des études médicales. L intégralité de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous espérons que cet accès facilité répondra à l attente des étudiants, mais aussi des internes et des praticiens, désireux de parfaire leur expertise médicale. A tous, bon travail et bonne chance! Alain COMBES, Secrétaire de rédaction de la Collection Hippocrate Toute reproduction, même partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procédé que ce soit, microfilm, bande magnétique, disque ou autre, constitue une contrefaçon passible des peines prévues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits d auteurs. 1
Toxoplasmose cérébrale chez un sujet infecté par le VIH DIAGNOSTIC, ÉVOLUTION, TRAITEMENT, PRÉVENTION ÉTIOLOGIE La toxoplasmose cérébrale est liée à la réactivation, au cours d un déficit immunitaire acquis, de kystes cérébraux latents de Toxoplasma gondii responsables d abcès cérébraux. ÉPIDÉMIOLOGIE La toxoplasmose est une infection parasitaire ubiquitaire, largement répandue en France, puisque environ 70 % de la population adulte possède des anticorps antitoxoplasmiques IgG témoignant d une infection ancienne. La primo-infection le plus souvent asymptomatique se contracte généralement dans l enfance par la consommation de viande peu cuite, de végétaux ou au contact d animaux domestiques. La toxoplasmose cérébrale est la manifestation inaugurale du sida dans environ 15 à 20 % des cas. Bien que sa fréquence diminue en raison de la prophylaxie, elle reste la première cause d infection opportuniste neurologique. Le risque de développer une toxoplasmose cérébrale chez un patient VIH +, porteur d anticorps antitoxoplasmiques, est significativement plus élevé lorsque le taux de CD4 est inférieur à 150/mm3. De très rares cas ont été observés au cours d une primo-infection toxoplasmique. ABCÈS INTRACÉRÉBRAUX À TOXOPLASME (80 %) 1. Clinique Tout signe neurologique survenant chez un patient infecté par le VIH doit faire évoquer le diagnostic de neurotoxoplasmose et impose la réalisation en urgence d un scanner cérébral. L installation des symptômes est généralement progressive sur une dizaine de jours et peut comporter céphalées, confusion, convulsions partielles ou généralisées, coma, agitation, signes de localisation (hémiparésie, atteinte des nerfs crâniens, ataxie, aphasie, troubles sensitifs ). Une fièvre autour de 38-38,5 C est habituelle mais peut manquer dans un tiers des cas. Parfois, les signes d hypertension intracrânienne (céphalées, vomissements, troubles de conscience) sont au premier plan. 2
2. Tomodensitométrie cérébrale (cf. figure n 1 en fin de question) Le diagnostic d abcès intracérébral à toxoplasme est posé par le scanner avec injection de produit de contraste et clichés tardifs (30 minutes). La lésion est dite «en cocarde», avec hypodensité centrale cerclée d une prise de contraste en anneau. En périphérie, une hypodensité souvent importante témoigne de l œdème périlésionnel pouvant exercer un effet de masse, avec déplacement des structures médianes (ventricules, faux du cerveau). Parfois, l aspect est celui d une hyperdensité nodulaire ou plus rarement d une hypodensité isolée. Ces lésions peuvent être uniques ou multiples, sus- ou sous-tentorielles, siégeant préférentiellement au niveau hémisphérique, à la jonction de la substance blanche et de la substance grise, au niveau des noyaux gris centraux et parfois dans le cervelet. 3. Apport de l IRM cérébrale L IRM est plus sensible que le scanner. Elle peut visualiser des images anormales (hypersignaux sur les séquences pondérées en T2) non détectées en TDM ; elle sera pratiquée en deuxième intention en cas de normalité du scanner. 4. Sérologie antitoxoplasmique Une sérologie antérieure positive témoigne de la présence de kystes latents susceptibles de se réactiver à l occasion d une immunodépression. Les variations éventuelles du titre d IgG n ont pas de valeur diagnostique. Une sérologie antérieure négative rend le diagnostic quasi improbable et doit régulièrement être recontrôlée. 5. Autres méthodes diagnostiques Une technique de PCR dans le sang ou le LCR est à l étude, mais elle n est pas réalisée en routine. La ponction lombaire ne sera pratiquée qu en l absence d anomalie sur l imagerie cérébrale, surtout dans le but d un diagnostic différentiel. Les anomalies du LCR au cours de la toxoplasmose sont inconstantes et aspécifiques : hyperprotéinorachie modérée, hyperlymphocytose discrète. ENCÉPHALITE DIFFUSE À TOXOPLASME C est une forme clinique de l infection cérébrale à toxoplasme, de diagnostic difficile, touchant des patients particulièrement immunodéprimés. Il s agit de lésions diffuses, non nécrotiques, liées à la dissémination de nodules parasitaires. Les manifestations cliniques sont atypiques avec présence d un syndrome confusionnel, d une épilepsie généralisée, parfois d un syndrome méningé et plus rarement de manifestations focales. Le scanner cérébral est le plus souvent normal, l IRM encéphalique peut montrer des hypersignaux de la substance blanche en T2. Le diagnostic est fait par élimination d une autre cause (en particulier, cryptococcose neuroméningée), et la négativité du bilan doit faire débuter un traitement d épreuve. AUTRES PATHOLOGIES LIÉES AU TOXOPLASME 1. Choriorétinite C est en fréquence la deuxième localisation de l infection à toxoplasme au cours du sida. Les signes fonctionnels (baisse de l acuité visuelle), unilatéraux le plus souvent, sont quasi constants, à la différence de l infection à CMV. Le diagnostic repose sur le fond d œil (lésion rétinienne couleur chamois). 3
2. Pneumopathie Rare, les manifestations cliniques sont comparables à celles de la pneumonie à Pneumocystis. 3. Hépatite, myocardo-péricardite, pancytopénie 4. Toxoplasmose viscérale disséminée Elle touche les patients ayant un déficit immunitaire très profond. C est une défaillance multiviscérale avec état de choc. La mise en évidence du parasite est possible dans le sang, le liquide de lavage alvéolaire, le LCR et la moelle osseuse. DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DE LA NEURO-TOXOPLASMOSE Un diagnostic différentiel sera discuté en cas de sérologie antitoxoplasmique négative, ou de prophylaxie par Bactrim correctement suivie, ou d échec d un traitement antitoxoplasmique après deux semaines. La preuve diagnostique est fournie par la biopsie cérébrale stéréotaxique jamais pratiquée en première intention. On peut évoquer les diagnostics suivants : lymphome cérébral primitif : avec recherche d EBV par PCR sur le LCR. Au scanner, les lésions paraissent hétérogènes, en pont, avec peu d œdème périphérique, prenant fortement le contraste et siégeant préférentiellement en périventriculaire ; leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) : avec recherche du virus JC par PCR sur le LCR. L IRM visualise des hypersignaux diffus de la substance blanche, sans effet de masse ni prise de contraste ; encéphalite à CMV, à VIH, HSV ; cryptococcose neuroméningée ; tuberculose ou mycobactériose atypique. ÉVOLUTION L évolution est mortelle en l absence de traitement. Avec un traitement précoce, l amélioration survient en cinq à dix jours, mais 30 à 40 % des patients gardent des séquelles, en particulier un ralentissement psychomoteur. La disparition des images radiologiques est obtenue en quatre à six semaines. Les rechutes étant inéluctables, une prophylaxie secondaire est indispensable après le traitement d attaque. TRAITEMENT CURATIF 1. En première intention : sulfadiazine et pyriméthamine associées a) Posologie Sulfadiazine : Adiazine per os, 4 à 6 g/24 h. Pyriméthamine : Malocide per os, 50 mg/24 h, après une dose de charge de 100 mg pendant deux jours. Durée : quatre à huit semaines. Il n existe pas de résistance parasitologique documentée à ce traitement. En cas de trouble de la déglutition, les comprimés (seule forme disponible) seront administrés au moyen d une sonde gastrique. 4
b) Effets secondaires Malocide : toxicité hématologique par effet antifolique. Adiazine (surtout car sulfamide) : leuconeutropénie, cytolyse hépatique, colique néphrétique, allergie immédiate (urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique) ou intolérance retardée au dixième jour (fièvre, rash) ; rarement syndrome de Lyell. En cas d intolérance à l Adiazine, elle sera remplacée par la clindamycine (Dalacine) à la dose de 2,4 à 4,8 g/24 h ; la tolérance digestive de cette substance est médiocre : nausées, vomissements, diarrhée, voire colite pseudo-membraneuse ; seul médicament utilisable par voie IV. c) Traitements associés Acide folinique (Lederfoline, Osfolate) : 10 à 25 mg/j (réduit l hématotoxicité de la pyriméthamine). Antiœdémateux en cas d hypertension intracrânienne (Mannitol, glycérol). Anticomitial : Rivotril en cas de crise, Dépakine en traitement de fond. Une alcalinisation des urines (eau de Vichy) est nécessaire pour éviter la précipitation de la sulfadiazine dans les voies urinaires. Le traitement antirétroviral est habituellement interrompu pendant la durée du traitement d attaque pour limiter le cumul des toxicités. 2. Autres schémas en cours de validation Atovaquone (Wellvone) seule, pyriméthamine (Malocide) + clarithromycine (Zéclar) ou azithromycine (Zithromax). PROPHYLAXIE 1. Traitement préventif des rechutes (prophylaxie secondaire) Indispensable à l issue du traitement d attaque. On utilise les mêmes médicaments à demi-dose : Malocide 25 mg/j + acide folinique 25 mg trois fois par semaine + Adiazine 2 g/j ou Dalacine 1,2 g/j. L association pyriméthamine-sulfadiazine prévient aussi la pneumocystose. En cas d intolérance aux sulfamides, l association pyriméthamine-clindamycine doit être couplée à un aérosol mensuel de Pentacarinat pour prévenir la pneumocystose. 2. Prophylaxie primaire Elle est indiquée pour tout patient dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/mm3 et dont la sérologie antitoxoplasmique est positive. Seul le Bactrim Forte 1 cp/j et, à un degré moindre, l association Malocide 50 mg/semaine + Disulone 100 mg/j ont démontré leur efficacité. En cas de sérologie négative pour le toxoplasme, il est recommandé d éviter le contact des chats, de bien rincer les fruits et les légumes et de ne pas consommer de viande peu cuite. 5
Annexe. Caractères cliniques et radiologiques des complications neurologiques du sida Clinique Radiologique Maladie Fièvre Altération Déficit Durée Nombre Siège Prise de de la neurologique de l évolution des lésions contraste conscience focal Abcès cérébral + + ++ < 2 semaines unique noyaux gris ++ (annulaire) à toxoplasme ou multiple Lymphome ± + 2 à 8 semaines unique périventriculaire +++ cérébral primitif ou multiple LEMP ± ++ qq semaines diffuse SB sous-corticale à qq mois Cryptococcose +++ + < 2 semaines unique ou noyaux gris multiple (kystique) Encéphalite + ± < 2 semaines diffuses, périventriculaire ++ à CMV confluentes Encéphalite ± (confus) qq semaines diffuses SB profonde à VIH à qq mois LEMP = leucoencéphalite multifocale progressive SB = substance blanche Figure 1. Scanner cérébral avec injection de produit de contraste, montrant un abcès toxoplasmique dans la région capsulo-lenticulaire gauche. À noter la prise de contraste annulaire, l œdème périlésionnel et l effet de masse sur le ventricule latéral (aspect en cocarde). 6