Hépatite virale C après la pénurie, gérer l opulence ECU-UCL et Cercles de MG de la province de Luxembourg XIVème Colloque à Orval Docteur JP Martinet jean-paul.martinet@uclouvain.be 1
Rétrospective 1975¹xx xx 1987xxx x 1988xx xx IV 1989 1991xxx x 1996 1997 1998 2001 Harvey J. Alter (NIH) : la plupart des cas d hépatite posttransfusionnelle ne sont pas dus aux virus A ni B. Le clonage moléculaire permet l éclosion de tests diagnostiques : M. Houghton, Qui-Lim Choo, G. Kuo (Chiron) & DW Bradley (CDC). HJ Alter confirme la présence d un virus dans un groupe de patients souffrant d hépatite dite non A non B. Deux articles dans Science(244) annoncent le VHC. La FDA approuve l IntronA (IFNα2-b) comme traitement de l hépatite chronique C. La FDA approuve le Roferon (IFNα2-a, européen). La FDA approuve l interféron de consensus d Amgen. La FDA approuve la ribavirine en association avec l IFN. Interférons pegylés + ribavirine : gold standard thérapeutique. ¹ Am J Med Sci ; 270
Taux de réponse aux traitements fondés sur l IFN alpha
Prévenir objectifs thérapeutiques Évolution cirrhotique complications de la cirrhose : o Décompensation (ascite, ictère, hémorragie, encéphalopathie) o Hépatocarcinome o Besoin de transplantation o Décès Traiter un mal sensible Exceptionnellement : cryoglobulinémie Eradication virale guérison!!! Régression de la fibrose? 4
objectifs thérapeutiques Obtenir une réponse virologique soutenue (SVR) SVR 24 : virémie indétectable 6 mois après la fin d une bithérapie PR¹ SVR 12 : virémie indétectable 3 mois après la fin d une thérapie «moderne²» Jalons modernes RVR ou rapid virological response ARN non détecté à la 4è semaine EVR ou early virological response à la 12è semaine : o ARN non détecté (cevr : complete EVR) o ARN < - 2 log o Sine qua non : STOP bithérapie PR si baisse virémique < 2 log ervr ou extended RVR ARN non détecté aux 4è ET 12è s ¹ PegINF/RBV ² DAAs ± P ± R 5
tests de laboratoire BIOLOGIE Transaminases (TGP) anormales Mon foie est «malade» SÉROLOGIE Anticorps (EIA assays*) anti- VHC «Je suis ou j ai été en contact avec le virus C» VIROLOGIE qualitative ARN viral plasmatique (NB : check limite détection) «Le virus C réplique en moi» VIROLOGIE quantitative Quantification de l ARN viral (uniquement dans le cadre thérapeutique) Jalon d arrêt au 12 ème, 24 ème ou 28 ème semaines de thérapie antivirale * Actuellement, tous les EIAs font preuve d une spécificité > 99% 6
>2012 : PegIFN alpha + ribavirine PegIntron (PegIFNα2b) 1.5 µg / kg poids corporel / semaine Pegasys (PegIFNα2a) 180 µg / semaine Copegus ou Rebetol (ribavirine) efficacité si posologie 13.4 mg/ kg / jour 800 mg / j si G 2-3 1000 mg / j si G autres < 75 kg 1200 mg / j si G autres > 75 kg 7
Génotypes viraux Il y a six génotypes majeurs (1 6) Aucun génotype n est doux pour le foie Sensibilité différentielle aux PegIFN / Riba 45 %¹ de taux de succès thérapeutique² pour G 1-4-5-6 70-90 % de taux de succès thérapeutique pour G 2 50-70 % de taux de succès thérapeutique pour G 3 Choix de la durée de traitement, de la posologie PR, voire d initier ou non un traitement ¹ : 30 % si race noire ; 30-35% si fibrose Metavir F3-F4 ² : défini par la SVR (cf. infra) 8
PegIFN alpha 2 + ribavirine 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 standard Peg,5 & Rbv800 Peg 1,5 & Rbv 800 ETR 65 68 67 SVR 47 47 54 0 standard Peg Peg & Rbv 1000-1200 ETR 52 59 69 SVR 44 29 56 Manns,- PegINFα2b MSD Lancet 2001 Fried,- PegINFα2a Roche NEJM 2002 9
Différents types de réponses virologiques 7 6 Nul R ARN viral log 10 UI/mL 5 4 3 2 RVR EVR PR BT Relapser 1 0-8 -4-2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 NB : null R, BT et partial R = «non responders» 10
PegIFN alpha + ribavirine Effets secondaires Arrêt du traitement : 10 à 15 % Syndrome grippal Dysthymie (dépression, irritabilité, insomnie) Réductions de posologies Neutropénie (< 1500 / fl) : réduction de dose si < 750 / fl Thrombopénie : réduction de dose si < 50.000 / fl Anémie (Hb < 10 g/dl dans 15% des cas). EPO non remboursée. Attitude Anti-dépresseurs sérotoninergiques Ne pas réduire trop vite les posologies Expliquer ce qui se passe au malade 11
PegIFN alpha + ribavirine Ecueils majeurs faible SVR chez G1 et virémies >600.000 ui/ml finalement, pas de si bons résultats avec G3 faible SVR chez les cirrhotiques, les co-infectés, les Noirs nombre croissant de rechuteurs (relapsers) et non répondeurs (répondeurs partiels, lents, nuls) 12
Vers une nouvelle boîte à outils Mieux connaître le virus 2005 : T. Wakita et coll.¹ ont réussi à reproduire des cellules infectées par un replicon de G2.Un puissant outil pour étudier le cycle de vie viral C et développer des stratégies antivirales. Connaissance en 2006 de la microstructure de toutes les protéines virales Concepts explorés Dérivés de traitements actuels Vaccins préventifs et thérapeutiques STAT-C o Traitements dirigés contre les protéines encodées par le virus C (DAAs) o Traitements dirigés contre les protéines de l hôte (HTAs) Traitements généraux non directement antiviraux ¹ Nat Med. 2005 13
1. PegIFNs 2014 : la boîte à outils 2014, 2015 Pays émergents Relativement peu chers Toujours une des meilleures options pour éradiquer le G3 2. RBV Toujours utile, sinon nécessaire durée Θ SVR rechutes
2014 : la boîte à outils 3. Inhibiteurs de protéase NS3-4a inhibiteurs de la maturation de la polyprotéine virale 4. Inhibiteurs de la synthèse de l ARN viral Tous les autres antiviraux directs (DAAs) et agents interférant avec les protéines de l hôte (HTAs) Inhibition de la réplication virale Haute activité antivirale Combiner synergie
2014 : la boîte à outils les DAAs (directly acting antivirals) Différences Génotypes différents Barrière aux résistances : basse / haute Résistances Monothérapies à barrière basse : sélection de variants par substitution d AA dans les sites catalytiques des protéines virales. Résistances croisées combinaisons de classes différentes
DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale 3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI) 1 ère génération 1 ère vague : BOCEprevir G1 ; barrière basse aux R ; q 8-12 hr ; avec PR TELAprevir 1 2 2 de vague : G1, 2 & 4 ; pas pour G3 ; barrière basse aux R ; résistances croisées entre eux, et avec BOCE ou TELA SIMEprevir FALDAprevir, ASUNAprevir, DANOprevir, SOVAprevir, VANIprevir, VEDROprevir, ABT-450, IDX320 3 4 5-11
DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale 3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI) 2 de génération pangénotypique ; barrière haute aux R, mais résistances croisées entre eux avec les générations précédentes MK5172 ACH2684 12 13 3 ème génération?
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude PROVE 1 : patients G1 naïfs nord américains TPV 750 mg tid après induction 1250 mg n SVR drop out PR 48 75 41 % 11% T 12 PR12 79 35 % T 12 PR 24 79 61 % 21% T 12 PR 48 79 67 % gare aux éruptions cutanées Protease Inhibition for Viral Evaluation McHutchison,- NEJM 2009 19
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude PROVE 2 : patients G1 naïfs européens TPV 750 tid après induction 1250 mg n SVR PR 48 82 46 % T 12 P12, nor 78 36 % T 12 PR12 82 60 % T 12 PR 24 81 69 % confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine Hézode,- NEJM 360(18) 2009 20
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude PROVE 3 patients G1 rechuteurs/bt/non répondeurs, 43% cirrhose TPV 750 tid après induction 1250 mg n SVR PR 48 114 14 % T 12 PR 24 115 51 % T 24 PR 48 113 53 % T 24 P 24, nor 111 24 % on peut retraiter les Rel / BT / NR confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine drop out : 15% si TPV vs 4% sans TPV 21 McHutchison,- NEJM 362(17) 2010
Afin de vous aider à protéger votre confidentialité, PowerPoint a bloqué le téléchargement automatique de cette image. Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude Advance : patients G1 naïfs. 24 semaines suffiraient-elles? bras SVRoverall SVRF3-4 SVRNoirs SVRLatinos T8 + PR 69 % T12+PR 75 % 62 % 62 % 74 % PR 44 % 33 % 25 % 39 % 22 S. Levine, AASLD Boston nov 2010
Afin de vous aider à protéger votre confidentialité, PowerPoint a bloqué le téléchargement automatique de cette image. Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude Illuminate Phase III. G1 naïfs. La cinétique virale importe. SVR 100 92 88 80 60 72 64 40 23 20 ITT ervr+ T12PR24 ervr+ T12PR48 ervr- T12PR48 autres ervr : extended Rapid Virological response (HCV RNA not detectable at week 4 and 12 Sherman, AASLD Boston nov 2010 23
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude REALIZE Phase III. G1 non naïve. 24
Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) Etude REALIZE Fibrose F3/4 : pas d impact si rehuteur moindre SVR si répondeur partiel ou nul 25
Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir Telaprevir (TPV, Incivo,JNJ) Etude REALIZE meilleure SVR si polmorphisme de l IL28b type CC 26
Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir Règles d arrêt pour Incivo (patients naïfs ou non) Traitement programmé : Telaprevir (Incivo ) : 12 weeks P/R : 24 to 48 semaines selon ervr 27
Génotype 1 : Telaprevir + P + R Telaprevir 12 semaines Traitement adapté à la réponse (Response-Guided Therapy) Patients naïfs et/ou rechuteurs après PR préalable : ervr (RNA non détecté sem 4 & 12) STOP à sem 24 Cirrhotiques et/ou non répondeurs préalables : Toujours 48 semaines PR. Dans tous les cas : ARN semaine 4 mais non détecté à la 12 ème semaine de trithérapie : STOP TELA sem 12, et continuer P/R jusqu à sem 48 28
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Boceprevir (BOC, Victrelis, MSD) Etude SPRINT-1 Phase II. G1 naïfs. «Lead in» trial SVR 38 % 56 % 75 % 54 % 67 % 29
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Boceprevir (BOC, Victrelis, MSD) Etude SPRINT-2 Phase III. G1 naïfs Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents 30 STAT-C (7)
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Boceprevir (BOC, Victrelis, MSD) Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents 31
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Boceprevir (BOC, Victrelis, MSD) Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents 32
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Règles d arrêt pour Victrelis (patients naïfs ou non) Traitement programmé : Lead-in avec P/R seuls 4 semaines Boceprevir (Victrelis ) : sem 4 sem 28 or 48 selon ervr P/R : 28 to 48 semaines 33
Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir Traitement adapté à la réponse Patients naïfs : (Response-Guided Therapy) ervr : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) : o STOP at Wk 28. RNA sem 8 mais non détecté sem 24 de trit (4 sem lead-in avec P/R) : o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu à sem 48. Patients rechuteurs (ou répondeurs lents) après PR préalable : ervr : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) : o STOP at Wk 36. RNA sem 8 mais non détecté sem 24 de trit (4 sem lead-in avec P/R) : o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu à sem 48. Non répondeurs : o 48 sem (BOC 44 sem; 4 sem lead-in avec P/R ) 34
Coûts HCV G1 : Boceprevir ou Telaprevir? PR : 6 à 12 boîtes : de 7110 à 20772 selon le poids / le génotype Boce : de 6 à 11 boîtes : de 19669 à 36060 Tela : 3 boîtes : 27296 Indirect comparison (Bayesian network meta-analysis) Ttt-naïve phase 2-3 trials (2 PR, 5 BPR, 6 TPR regimens) Ttt-experienced patients (PR, 3 BPR, 1 TPR regimens) TVR leads to a higher SVR (0,93 in naïve & 0,98 in experienced pats) In naïve patients : TVR 74,1% vs Boce 66,8% SVR rates In experienced pats : TVR 77,5% vs Boce 58,4% SVR rates Cure ES,- CMRO 2012, 28, 11 : 1-19 35
Gen1 : PI / interactions médicamenteuses Inhibition of cyp450 3A4 Inhibition of p-glycoprotein 19,20 Increased levels of : PDE5 inhibitors (sildenafil & co) Keto- & itraconazole Anti-retroviral Calcineurin inhibitors cyclosporina :» AUC x 2,7 Boce x 4,7 Tela» Diviser posologie par 2 (B) 4 (T) Tacrolimus :» AUC x 10 Boce x 70 Tela» Diviser posologie par 5 (B) 25 (T) Decreased levels of oral EE/P contraceptives Forbidden associations : Statins (except atorvastatin with B) Dérivés de l ergot de seigle Rifampicin Anti-E (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) Midazolam oral, triazolam Drospirenone Alfuzosin Pimozide Hypericum (millepertuis)
développements thérapeutiques (5) Sélection des patients Pourcentage de SVR par génotypes de polymorph rs 12979860 DL Ge,- Nature 461, 399-401 (2003) 37
PI 1 ère gén chez patients G1 : recommandations AFEF 2012 Polymorphisme IL-28b C/C & F1 F2 polymorphisme IL-28b T/T and C/T & >F2 Bithérapie PR & virémie W4 (RVR?) Trithérapie Guidée par la Réponse ARN non détecté ARN (+) Continue PR seuls Ajout PI 1 ère gén 38
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v. 4. Inhibiteurs de la polymérase virale 1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques («anti-ns5b RNA polymerase» or anti-rnrp [RNA-dép RNA polymerase]) 2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS) Blockers of allosteric sites of the enzyme. Need to be improved because of low barrier to R, adverse effects and efficacy restricted to G1 only 3. Inhibiteurs de la protéine NS5A
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v. 2. Inhibiteurs de la polymérase virale 1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques («anti-ns5b RNA polymerase» or anti-rnrp [RNA-dép RNA polymerase]) pangénotypique ; haute barrière aux R ; qd ; ± PR o mericitabine o SOFosbuvir o VX-135 Ns Nt Nt 14 15 16 2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS) 3. Inhibiteurs de la protéine NS5A
2.1. Sofosbuvir An uridine nucleotide analogue as a selective inhibitor of HCV NS5B polymerase ATOMIC, a phase II study (The Lancet, March 15 2013, e-press) 316 HCV naïve pats (most G1) 52 109 155 Sofosbuvir 400 mg Peg IFN Sofosbuvir 400 mg Sofosbuvir 400 mg Peg IFN RBV Peg IFN RBV 12 wks RBV Sofosbuvir 400 mg Sofosbuvir R 24 wks 12 + 12 wks SVR : 89% 89 % 87 % 41
NEUTRINO study 2.1. Sofosbuvir Phase III Patients naïfs R/ SOF + P + R, 12w 326 pats : 291 225 66 28 1 6 54 Pas de sélection de souches v. résistantes si échec 42
Etude LONESTAR II 2.1. Sofosbuvir Phase II G2 & 3 déjà traités R/ SOF + P + R, 12w 47 pats : 23 24 Peu de données pour des patients G1 expérimentés 43
2.1. Sofosbuvir + PR chez G1,4,6 et G2,3 ELECTRON (une des études dites nucléaires ) SOF + Riba seuls 12w : insuffisants pour G1 null responders G2&3 expérimentés : bons résultats, pas meilleurs que sans IFN (12 w)
2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles ELECTRON study (1) SOF + Riba G1 patients, 12w, SOF + R Gane,- AASLD 2012
2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles ELECTRON study (2) SOF + NS5b inhibitor + Riba G1 patients, 12w, SOF + R +/-ledipasvir* * Gane,- AASLD 2013
2.1. associations obligatoires de DAAs + riba si pas d interferon ELECTRON study SOF + RBV insuffisants chez patients difficiles (experimentés & null R) SOF + RBV + ledipasvir : 100% SVR12 chez tous les patients en seult 12 s G1 patients, 12w, SOF + R +/- GS-5885 Gane,- CROI 2013
2.1. SOF a besoin de la ribavirine ELECTRON study (3) Une posologie adéquate de ribavirine reste nécessaire et assure la seconde phase du décline virémique G 2 & 3 patients, 12w, SOF +/- Riba
2.1. Sofosbuvir + ribavirin SOF/RBV in G2 pats SOF/RBV in G3 pats 49
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v. 4. Inhibiteurs de la polymérase 1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques o Mericitabine, SOFosbuvir, VX-135 17-24 2. Inhibiteurs non Ns/Nt (Non Nucleosidic/Nucleotidic InhibitorS) L enzyme a la forme d une main droite Les inhibiteurs bloquent des sites allostériques de l enzyme. o BMS-791325, TMC647055, lomibuvir, GS-9669, setrobuvir, ABT-333 & ABT-072. Faible barrière aux R, effets secondaires et efficacité reconnue sur le seul G1 : à améliorer.
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v. 3. Inhibiteurs de la protéine NS5a Puissants, d action rapide - + NS5A protein HCV RNA réplication - assemblage des particules virales
DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v. 3. Inhibiteurs de la protéine NS5a 25 26 27-33 1ère génération G1 & G4 ; G2 & G3?? Faible barrière aux R o Daclatasvir o Ledipasvir o ABT-267,PPI-668, PPI-461,ACH-2928,BMS824393, GSK2336805, Samatasvir 2ème génération pangénotypiques, mais moins efficace sur G2 & G3 que sur ô G ; meilleure mais pas haute barrière aux R 34-36 o MK-8742, ACH-3102, GS-5816
Sofosbuvir + ledipasvir! G1 patients only In treatment-naive pats In treatment-experienced pats 53
G1 : yes we can
AbbVie compounds*! G1 patients only * combination of ritonavir-boosted ABT-450 (150mg/100 mg), co-formulated with ABT-267 (25 mg once daily), and ABT-333 (250 mg twice daily), with or without weight-based ribavirin 55
2014 : la boîte à outils 4. Agents bloquants les protéines de l hôte (HTAs ou host targeted agents) Composants cellulaires contribuant au cycle de vie du VHC 37 38,- 1. Alisporivir cyclophylin A 2. Antagonistes des microarn 122
développements thérapeutiques (9) STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapies for HCV) inhibiteurs des NS3 proteases inhibiteurs de la NS5B RNA-polymérase RNA-dépendante (RdRp) inhibiteurs de al NS3 RNA helicase Traitements non spécifiques Vaccins inhibiteurs de la cyclophiline nitazoxanide silibinine o extraits du chardon-marie o préparations standardisées o suppression de la réplication virale en modèles de cultures cellulaires o étude clinique randomisée phase II en cours (NIH) 57
DAAs & HTAs : Clinical Development at the Beginning of 2014 58
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