Prise en charge thérapeutique de l infection VIH: recommandations Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infec6euses et Tropicales & INSERM UMR1043 CHU de Toulouse
Indication d un traitement ARV ü Traitement recommandé chez toutes les personnes vivant avec le VIH quel que soit le taux de LT CD4+ (exception HIV controller) ü Bénéfice individuel: CD4 <350/µl CD4 entre 350 et 500/µl CD4 > 500/µl Primo-infection AI AII BIII BII ü Bénéfice collectif: «Treatment as Prevention» Prévention de la transmission ++++ couples hétérosexuels AI
Options recommandées pour l'initiation d'un premier traitement antirétroviral 2 INTI + 1 INNTI 2 INTI INNTI Commentaires ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 rilpivirine 25 mg x 1 AI Association disponible en un comprimé/j Uniquement si CV < 5 log copies/ml Précaution si CD4< 200/mm 3 Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Prise au cours d'un repas Association à un IPP contre-indiquée ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 efavirenz 600 mg x 1 BI Association disponible en un comprimé/j Efavirenz ne doit pas être prescrit à des femmes enceintes ou susceptibles de le devenir Précaution d emploi et surveillance liées au risque neuropsychique Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. abacavir/lamivudine 600/300 mg x1 efavirenz 600 mg x 1 BI Uniquement si CV < 5 log copies/ml Uniquement si HLA-B*5701 négatif Précaution d emploi et surveillance liées au risque neuropsychique Efavirenz à ne pas prescrire à des femmes enceintes ou susceptibles de le devenir
INNTI comme 3 ème agent Abandon de la névirapine comme 3 ème agent en ini6a6on de TT condi6ons de prescrip6on de névirapine (lymphocytes CD4 < 400/mm 3 chez les hommes et < 250/mm 3 chez les femmes) : deviennent plus rares contraintes de prescrip6on et de surveillance clinique et biologique pendant les 16 premières semaines de traitement: plus difficiles à accepter compte tenu des autres op6ons maintenant disponibles Main6en de l'éfavirenz comme 3 ème agent possible de remplacer EFV par un autre ARV en cas de mauvaise tolérance tolérance d'efv améliorable en diminuant la dose de 600 mg/j à 400 mg/j forme combinée ténofovirdf/emtricitabine/efavirenz en 1 cp/j, 3ème agent recommandé préféren6ellement par l'oms EFV comme 3ème agent permet de proposer des trithérapies de première ligne à moindre coût
Options recommandées pour l'initiation d'un premier traitement antirétroviral 2 INTI + 1 IP/r 2 INTI IP/r Commentaires ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x1 darunavir/r 800/100 mg x 1 AI Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Interactions médicamenteuses avec le ritonavir abacavir/lamivudine 600/300 mg x1j atazanavir/r 300/100 mg x 1 BI Uniquement si CV < 5 log copies/ml Uniquement si HLA-B*5701 négatif Interactions médicamenteuses avec le ritonavir Eviter l'association à un IPP Augmentation de la bilirubinémie non conjuguée ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 atazanavir/r 300/100 mg x 1 BI Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale rapprochée Eviter association à un IPP Interactions médicamenteuses avec le ritonavir Eviter association à un IPP Augmentation de la bilirubinémie non conjuguée
IP/r comme 3 ème agent Abandon de lopinavir/r comme 3 ème agent atazanavir/r et darunavir/r sont mieux tolérés et aussi efficaces que lopinavir/r une première trithérapie comportant lopinavir/r entraine plus souvent qu'une trithérapie sans lopinavir/r des événements cliniques et des interrup6ons de traitement pour intolérance Un traitement par lopinavir/r nécessite la prise de 4 comprimés par jour, plutôt en 2 prises par jour.
Options recommandées pour l'initiation d'un premier traitement antirétroviral 2 INTI + 1 INI ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 2 INTI INI Commentaires dolutégravir 50 mg x 1 BI Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Peu d'interactions médicamenteuses avec le DTG Expérience clinique limitée en 2014 abacavir/lamivudine 600/300 mg x1 dolutégravir 50 mg x 1 BI Uniquement si HLA-B*5701 négatif Peu d'interactions médicamenteuses avec le dolutégravir Expérience clinique limitée en 2014 ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 ténofovirdf/emtricitabine 245/200 mg x 1 elvitégravir/c 150/150 mg x 1 raltégravir 400 mg x 2 BI BI Association disponible en un comprimé/j Ne pas initier le traitement si clairance de la créatinine < 70 ml/min. Précaution si clairance de la créatinine < 90 ml/min. Surveillance rénale. Interactions médicamenteuses avec cobicistat Expérience clinique limitée en 2014 Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Pas d'interaction médicamenteuse avec le raltégravir Nécessité de 2 prises quotidiennes
Inhibiteur de l intégrase comme 3 ème agent Raltegravir: - Bonne tolérance - Absence d interactions médicamenteuses: +++ intérêt en cas de ü Tuberculose ü Cancer (pas d interactions avec les chimiothérapies) ü Traitement VHC ü Transplantation (pas d interactions avec les immunosuppresseurs) - Risque de sélection de mutation de résistance (tant aux inhibiteurs d intégrase qu aux NRTIs) en cas d'échec virologique - Nécessite 2 prises quotidiennes
Inhibiteur de l intégrase comme 3 ème agent Elvitegravir/cobicistat: - Une prise par jour, comprimé unique (TDF/FTC/EVG/c) - Risque de sélection de résistance (tant aux inhibiteurs d intégrase qu aux NRTIs) en cas d échec virologique - Surveillance rénale; majoration de la créatininémie (inhibition transporteur MATE1) - Interactions médicamenteuses liées au cobicistat (= ritonavir) - Faible recul
Inhibiteur de l intégrase comme 3 ème agent Dolutegravir: - Une prise par jour, futur comprimé unique (ABC/3TC/DTG) - Supériorité démontrée vs EFV et DRV/r - Barrière génétique élevée en cas d échec virologique - Peu d interactions médicamenteuses: mais adaptation posologie si inducteur enzymatique (rifampicine, NNRTI) interactions avec quelques molécules de chimiothérapie (platine) interactions avec la metformine - Majoration de la créatininémie (inhibition transporteur OCT2) - Faible recul
Backbone de NRTIs Préférer TDF/FTC vs ABC/3TC si la CV est 5 log copies/ml en association avec EFV ou ATV/r (ACTG 5202) Pas de différence si le 3 ème agent est le dolutegravir Arguments de choix en faveur TDF/FTC : Ø co-infection par le VHB Ø HLA B*5701 (hypersensibilité à l abacavir) Arguments de choix en faveur ABC/3TC: Ø Insuffisance rénale ou association avec un autre médicament néphrotoxique Ne plus utiliser D4T et DDI: toxicité mitochondriale et métabolique Eviter AZT sauf cas particulier
Eléments pris en compte pour le choix d un premier traitement ARV ü Efficacité ü Tolérance ü Simplicité d administration (1 prise vs 2 prises/jour) ü Coût
Intégration d'un critère "coût" dans la décision individuelle Si, à l'issue de l'analyse d'une situa6on individuelle, plusieurs associa6ons recommandées peuvent être retenues chez un pa6ent donné, le coût du traitement doit être considéré dans la prise de décision et les associa6ons les moins chères doivent être envisagées de façon privilégiée. Génériques en France: AZT, 3TC NVP, EFV
Coût annuel de traitement des différentes associations d antirétroviraux recommandées, classées par ordre croissant de prix Associations recommandées Noms commerciaux (DCI) Nb cp/prises par jour Prix /an ( ) Kivexa + Efavirenz Gé (abacavir/lamivudine + efavirenz) 2/1 6 622 Truvada + Efavirenz Gé (ténofovirdf/emtricitabine + efavirenz) 2/1 7 908 Kivexa + Sustiva (abacavir/lamivudine + efavirenz) 2/1 7 992 Atripla (ténofovirdf/emtricitabine/efavirenz) 1/1 8 952 Eviplera (ténofovirdf/emtricitabine + rilpivirine) 1/1 9 072 Kivexa + Reyataz /Norvir (abacavir/lamivudine + atazanavir/r) 3/1 10 728 Stribild (ténofovirdf/emtricitabine/elvitégravir/cobicistat) 1/1 11 760 Truvada + Reyataz /Norvir (ténofovirdf/emtricitabine + atazanavir/r) 3/1 12 024 Truvada + Prezista /Norvir (ténofovirdf/emtricitabine + darunavir/r) 3/1 12 024 Kivexa + Isentress (abacavir/lamivudine + raltégravir) 3/2 12 288 Kivexa + Tivicay (abacavir/lamivudine + dolutégravir) 2/1 12 288 Truvada + Isentress (ténofovirdf/emtricitabine + raltégravir) 3/2 13 584 Truvada + Tivicay (ténofovirdf/emtricitabine + dolutégravir) 2/1 13 584
En pratique des situations très hétérogènes Pa#ent naïf vs prétraité Cas par#culier de la primo- infec#on Découverte au stade SIDA devant une infec#on opportuniste: #ming d ini#a#on? interac#ons? cancer: interac#ons Co- morbidités: hépa#ques, rénales, cardio- vasculaires Interac#ons médicamenteuses Switch pour simplifica#on/tolérance en succès virologique Echec virologique
Primo- infec#on Ø Bénéfice de schémas intensifiés? Essai ANRS OPTIPRIM: pas de différence immuno-virologique à S48 entre ténofovirdf/emtricitabine et darunavir/r et un bras intensifié avec TDF/FTC/ DRV + maraviroc + raltégravir Ø Il n existe pas d essai avec un INI utilisé comme 3 ème agent en PI Ø Génotype de résistance non disponible en urgence Résistance primaire aux NNRTIs 7% en France Ø Une trithérapie avec IP/r reste donc le schéma recommandé en 2014 Le schéma thérapeutique ultérieur sera adapté en fonction du profil de résistance, avec un relais si possible par un schéma simplifié
Réduire le risque de transmission en primo-infection
Décroissance du réservoir ADN VIH chez les pa#ents traités en Primo- Infec#on Hocqueloux JAC 2013
«Normalisa#on» immunitaire chez les pa#ents traités en Primo- Infec#on Hocqueloux JAC 2013
Initiation du traitement ARV en cas de découverte au stade SIDA
Interactions médicamenteuses et tuberculose Dolutegravir: 50 mg BID Dolutegravir: 50 mg x2/jour
ARV et cancer Inducteurs enzymatiques (INNTI, tipranavir):! Efficacité du traitement anticancéreux Inhibiteurs enzymatiques (ritonavir, cobicistat): " Toxicité ü Interac6ons médicamenteuses: privilégier raltegravir (dolutegravir) ü Ahen6on aux toxicités cumulées: CI tenofovir avec methotrexate, pla6ne ü Interac6ons avec aprepitant, certains setrons (privilégier odansetron) ü interac6on aprepitant / dexamethasone: diminuer posologie DXM de 50% ü effet inhibiteur rito/cobi et cor6coïdes même inhalés (++ avec flu6casone) Risque de Cushing et/ou insuffisance surrénalienne à l arrêt Beclomethasone u6lisable
ARV et cancer: Règles de base pour le traitement d un cancer chez une PVIH ü Traitement ARV efficace avec CV indétectable: optimisation du traitement en fonction des interactions attendues ü Prophylaxie vis à vis de la pneumocystose et toxoplasmose, quel que soit le taux de CD4 ü Surveillance virémie CMV si sérologie + traitement préemptif par valganciclovir si virémie > 1000 c/ml ü Prophylaxie des récurrences HSV/VZV par valaciclovir ü Maintien d un traitement actif sur le VHB si coinfection ou anti-hbc+ ü Utilisation possible des facteurs de croissance hématopoïétique I. Poizot Mar6n & le groupe d experts
Co-infection VIH/VHB ou anticorps anti-hbc isolé Ø Ag HBs+ ü Maintenir le tenofovir ü En cas de contre-indication au tenofovir (insuffisance rénale, chimiothérapie par sels de platine, methotrexate haute dose ), remplacer par l entecavir Attention si antériorité de traitement par 3TC monothérapie aux mutations YMDD qui peuvent diminuer l efficacité de l entecavir Ø anti-hbc isolé Risque de réactivation, +++ sous rituximab ü Maintenir un traitement actif sur le VHB è Surveillance des transaminases et de l ADN VHB
Dosage des antirétroviraux EFFICACITE TOXICITE En amont ð Situations cliniques particulières: - enfant; femme enceinte; sujet âgé - insuffisance rénale, hépatique - malabsorption digestive En aval ð Echec thérapeutique: cause pharmacologique? posologie inadaptée, interaction ð Toxicité: surdosage?
Variabilité pharmacocinétique et index thérapeutique Efavirenz: variabilité interindividuelle PK Demi-vie plasmatique EFV: médiane = 47h [min 27h - max 136h]
Interactions pharmacologiques Ø IPP, anti-h2: î absorption rilpivirine et atazanavir Ø Statines: pravastatine et rosuvastatine utilisables Ø Traitements immunosuppresseurs Ø Psychotropes, methadone Ø Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 Ø Corticoïdes, même inhalés Ø Colchicine etc cf tableaux d interactions du rapport Morlat 2013 et http://www.hiv-druginteractions.org
Réponse virologique après initiation d un traitement ARV à M1, CV! 2 log 10 copies/ml à M3, la CV doit être < 400 copies/ml à M6, la CV doit être < 50 copies/ml Réponse parfois plus rapide (inhibiteur de l intégrase) Réponse parfois plus lente (CV initiale très élevée)
Recommandations en situation d échec virologique Echec virologique initial: CV > 200 copies/ml à M6 CV > 50 copies/ml à M12 Rebond virologique: CV > 50 copies/ml confirmé sur 2 ème prélèvement ( blip) è Vérifier l observance è Dosages pharmacologiques è Evaluation de la résistance: histoire thérapeutique et génotypage Si réplication virale faible: (<200 c/ml) Corriger les facteurs identifiés Risque de mutations faible sous IP mais élevé sous INNTI et INI
Recommandations en situation d échec virologique Schema associant un IP/r actif (essentiellement darunavir/r 600 mg BID) + deux autres ARV actifs à choisir parmi : - etravirine (qui reste fréquemment active même en cas de résistance à efavirenz et/ou névirapine, alors qu il existe une résistance croisée avec rilpivirine) - raltégravir (en particulier en association au darunavir/r et à l étravirine) - dolutégravir qui reste généralement actif, à la posologie de 50 mg x2/j, en cas de mutations de résistance au raltégravir ou à l elvitégravir L'association du dolutégravir avec l étravirine ne doit pas être utilisée, sauf en association à un IP/r pour compenser l effet inducteur enzymatique de l étravirine sur le métabolisme du dolutégravir - maraviroc en l absence de virus utilisant CXCR4 - enfuvirtide - un ou plusieurs INTI
Conclusions Ø Traitement de tous les patients: bénéfice individuel et collectif Ø Traitement précoce Ø Privilégier traitement en 1 prise/jour et tolérance Ø Education thérapeutique Ø Choix guidé par les co-morbidités Ø Anticiper les interactions Ø Dépister et prendre en charge les échecs virologiques
Merci de votre a,en.on