Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

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Laurence CULINE Mémento de la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain Co-auteurs Emmanuelle BELDA Camille BERNEUR Comité de relecture Jean-Pierre BLEUSE Bernadette PONT Stéphane CULINE

Laurence Culine Responsable d unité de Recherche Clinique CRLC Val d Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05 Cadre de recherche clinique Unité de recherche clinique Département de biostatistique et d information médicale (DBIM) Hôpital Saint-Louis 1, Avenue Claude-Vellefaux 75010 PARIS Emmanuelle Belda Attachée de Recherche Clinique Unité de recherche clinique Équipe L. Culine CRLC Val d Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05 Camille Berneur Attachée de Recherche Clinique Unité de recherche clinique Équipe L. Culine CRLC Val d Aurelle 34298 MONTPELLIER Cedex 05 ISBN : 978-2-287-09415-6 Springer Paris Berlin Heidelberg New York Springer-Verlag France, Paris 2009 Imprimé en France Springer est membre du groupe Springer Science + Business Media Cet ouvrage est soumis au copyright.tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant les paiements des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc., même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu ils puissent être utilisés par chacun. La maison d éditions décline toute responsabilité quant à l exactitude des indications de dosage et des modes d emploi. Dans chaque cas il incombe à l usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. Couverture : Jean-françois Montmarché

Préface Remerciements Cet ouvrage est destiné à tous les intervenants de la recherche clinique : qu il puisse vous apporter un soutien au quotidien. Merci à Camille et à Emmanuelle pour m avoir témoigné toute leur confiance même si lors de ce périple il nous est arrivé de nous essouffler, de balbutier, mais sans jamais caler Bravo à vous et respect! Merci à monsieur le Professeur Henri Pujol de nous avoir fait l honneur d écrire la préface. Merci à Jean-Pierre Bleuse, à Bernadette Pont et à Stéphane Culine pour votre disponibilité dans votre relecture rigoureuse malgré un emploi du temps déjà bien rempli Sincère gratitude! Merci à Sophie Gourgou, à Catherine Guillemare et à Damien Pouessel pour leurs critiques constructives et pointilleuses. Sincèrement vôtre! Enfin, merci à vous toutes et tous pour votre fidélité et votre témoignage amical. I

Mémento de la recherche biomédicale Préface La recherche biomédicale sur le médicament ne fait pas seulement progresser les connaissances, mais aussi la qualité des soins au quotidien et contribue à améliorer les relations soignantssoignés. Alors qu elle avait été accueillie avec une certaine perplexité pour son application à la cancérologie, la loi Huriet-Sérusclat de 1988 était anticipatrice des volontés qu exprimeraient les malades dix ans plus tard lors des États généraux de La Ligue. On ne comprendrait plus maintenant qu une information de qualité éclairant le consentement à un traitement ne soit réservée qu aux seuls patients participant à une recherche clinique. On constate que l information a une vertu thérapeutique et qu elle contribue à la prise en charge globale. L étude française rapportée dans le J.C.O en mai 2007 démontre que la qualité de vie est supérieure pour les malades du bras standard d une phase III que pour les malades recevant le même traitement hors protocole. Le bénéfice est attribué à la qualité de l information reçue et à l attention portée à tous les événements survenus pendant et après le traitement. Comme le traitement du cancer, la recherche biomédicale ne se résume pas à une seule personne. Elle implique une équipe dont tous les membres sont également soumis à la même exigence de qualité pour que les résultats puissent être diffusés et confrontés à d autres travaux. La bonne volonté ou les bonnes intentions sont sans effet s il n y a pas le savoir et le savoir-faire. C est pourquoi il faut se réjouir que, possédant le savoir et le savoir-faire, Laurence Culine, cadre de recherche clinique, nous offre ce «Mémento de la recherche biomédicale, portant sur un médicament à usage humain». L ouvrage répond bien à la définition du mémento plus ambitieuse qu il n y paraît : un livre où sont résumées toutes les parties essentielles d une matière. Je souhaite qu il soit mis à la disposition de toutes les équipes de recherche clinique déjà engagées ou prêtes à s engager dans cette démarche si exigeante en cancérologie, comme pour toutes les autres disciplines médicales. Tous les textes de base, toutes les procédures III

Mémento de la recherche biomédicale d exécution sont là bien disposés, bien présentés. Il n y a pas de commentaires ni de fioritures dans un livre écrit pour comprendre et agir et non pour discourir. Ayant lu ce mémento, j ai pensé qu une personne accédant à une recherche biomédicale pourrait l avoir un jour en main. Elle en apprécierait le souci pédagogique, la simplicité et la rigueur. Elle constaterait que les directives, lois, décrets et circulaires ne sont pas là pour un décorum administratif, mais pour lui donner les meilleures garanties de respecter sa volonté, et pour lui offrir les meilleurs soins comme partenaire de la recherche. Henri PUJOL IV

Mémento de la recherche biomédicale Liste des abréviations AE : Adverse Event AFNOR : Association française de normalisation AFSSA : Agence française de sécurité sanitaire des aliments Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé AMM : autorisation de mise sur le marché ANRS : Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales ARC : attaché de recherche clinique ARH : Agence régionale de l hospitalisation ATU : autorisation temporaire d utilisation BID : bénéfice individuel direct BIC : brochure investigateur clinique BPC : bonnes pratiques cliniques BPF : bonnes pratiques de fabrication CCPPRB : Comité consultatif pour la protection des personnes se prêtant à une recherche biomédicale CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l information en matière de recherche dans le domaine de la santé CER : Comité d éthique pour la recherche CHU : Centre hospitalo-universitaire CIC : Centre d investigations cliniques CIOMS : Council for International Organizations of Medical Sciences CLCC : Centre de lutte contre le cancer CNIL : Commission nationale de l informatique et des libertés CNPV : Commission nationale de pharmacovigilance CNRC : Comité national de la recherche clinique CNRCC : Comité national de la recherche clinique «cancérologie» CNRS : Centre national de la recherche scientifique CPP : Comité de protection des personnes V

Mémento de la recherche biomédicale CRB : Centre de ressources biologiques CRF : Case Report Form CRO : Contract Research Organization CRPV : Centre régional de pharmacovigilance CSP : Code de la santé publique CTPV : Comité technique de pharmacovigilance DCF : Data Clarification Form DEMEB : Direction de l évaluation des médicaments et des produits biologiques DGS : Direction générale de la Santé DHOS : Direction de l hospitalisation et de l organisation des soins DIRC : délégation interrégionale à la recherche clinique DLT : toxicité dose limitante DMT : dose maximale tolérée DRC : délégation à la recherche clinique DSMB : Data Safety Monitoring Board ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EI : effet indésirable EIG : événement ou effet indésirable grave EIG-A : effet indésirable grave attendu EIG-I : effet indésirable grave inattendu EMEA : European Medecine Evaluation Agency EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer EPIC : établissement public à caractère industriel et commercial EPST : établissement public à caractère scientifique et technique EudraCT : European Clinical Trials database EVCTM : EudraVigilance Clinical Trial Module EVPM : EudraVigilance Post-authorization Module FDA : Food and Drug Administration GCP : Good Clinical Practice ICH : International Conference on Harmonization VI

Liste des abréviations ICSR : Individual Case Safety Reports IDMC : Independant Data Monitoring Committee IK : Indice de Karnofsky INCa : Institut national du cancer INH : Institut national d hygiène Inserm : Institut national de la santé et de la recherche médicale INSU : Institut national des sciences de l Univers IP : industrie pharmaceutique IRRC : interrégion de recherche clinique ISOP : International Society of Pharmacovigilance JO : Journal officiel MILDT : Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie NCI : National Cancer Institute NCICC : National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group OMS : Organisation mondiale de la santé ONU : Organisation des Nations unies OPRC : Observations, prospective et recherche clinique PHRC : Programme hospitalier de recherche clinique POS : Procédures opératoires standard PS : Performans Status PSUR : Periodic Safety Update Report PV : pharmacovigilance QQV : questionnaire de qualité de vie RAS : rapport annuel de sécurité RBM : recherche biomédicale RC : recherche clinique RCP : résumé des caractéristiques du produit SAE : Serious Adverse Event SDN : Société des Nations SROS : Schéma régional d organisation sanitaire VII

Mémento de la recherche biomédicale STIC : programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses SURBUM : surveillance des risques, du bon usage et de l information des médicaments SUSAR : Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction TRC : technicien de recherche clinique UFR : unité de formation et de recherche UMC : Uppsala Monitoring Centre UNESCO : United Nations Educational, Scientific and cultural Organization WHO : World Health Organization VIII

Sommaire Remerciements......................................................I Préface.............................................................III Liste des abréviations...............................................v LES TEXTES DE RÉFÉRENCE RAPPEL LÉGISLATIF - SCHÉMAS Définitions...........................................................3 La naissance d une loi.................................................4 Évolution chronologique des textes de référence en recherche biomédicale.............................................6 LA LÉGISLATION La loi du 6 janvier 1978 relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés..8 La loi du 20 décembre 1988 Loi Huriet-Sérusclat.....................10 La directive européenne du 4 avril 2001...............................11 La directive européenne du 6 novembre 2001.........................12 La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades..................13 La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique..........14 Les lois relatives au médicament à usage humain : - La loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique........................16 - La loi du 26 février 2007............................................16 LES RÈGLEMENTS Le décret du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales..........17 Les arrêtés : - Les dispositions d ordre général.....................................18 - Les dispositions spécifiques à la recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.................................18 La circulaire du 15 juin 2006 relative à la mise en place des comités de protection des personnes (CPP)...................................21 La décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques (BPC).............................................23 LES RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES La déclaration d Helsinki de l Association médicale mondiale (1964)....24 La déclaration de Manille (1981)......................................25 IX

Mémento de la recherche biomédicale The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (1982)......................................................26 Références bibliographiques.........................................27 LES STRUCTURES ET LES AUTORITÉS LES STRUCTURES À l échelon international - The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)...................................................30 - The International Conference on Harmonization (ICH).................31 - The World Health Organization (WHO)/Organisation mondiale de la santé (OMS)..................................................31 À l échelon national - La direction générale de la Santé (DGS)..............................32 - L Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)..................................................34 - La Commission nationale de l'informatique et des libertés (CNIL)......35 À l échelon régional - Le Comité de protection des personnes (CPP)........................36 LA PHARMACOVIGILANCE Les structures - à l échelon international............................................38 - à l échelon européen...............................................41 - à l échelon national................................................42 La particularité de l industrie pharmaceutique (IP).....................45 Le système de pharmacovigilance en France..........................47 LES AUTORITÉS Les autorités compétentes...........................................48 Les autorités d enregistrement.......................................48 - The Food and Drug Administration (FDA )............................48 - The European Medecine Evaluation Agency (EMEA)...................49 - Le KOSHEISHO.....................................................50 - La direction générale de la Santé (DGS).............................50 X

Sommaire - L Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)..................................................51 Références bibliographiques.........................................52 LE CÔTÉ PRATIQUE LES GÉNÉRALITÉS La recherche biomédicale............................................54 L essai clinique......................................................54 Les principales caractéristiques d un essai.............................55 LES PARTICULARITÉS Le Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC)................57 Le Programme de soutien aux techniques innovantes et coûteuses (STIC)..................................................66 LA MÉTHODOLOGIE Les phases de développement clinique...............................68 La mise en œuvre d un essai en recherche clinique : - Généralités........................................................71 - Sur un médicament à usage humain.................................72 La logistique d un PHRC.............................................74 La logistique d un STIC...............................................76 LES PRINCIPAUX ACTEURS DE LA RECHERCHE BIOMÉDICALE Dans une structure hospitalière......................................78 Dans l industrie pharmaceutique.....................................81 LES ASPECTS PRATIQUES Les aspects pratiques du promoteur - La sélection des sites investigateurs.................................82 - La mise en place...................................................83 - Le suivi de la recherche (monitoring ou monitorage)..................88 - La demande de clarification Data Clarification Form/DCF............88 - Les impondérables La modification substantielle - l amendement......................89 L arrêt temporaire de l essai par le promoteur.......................89 Les mesures urgentes de sécurité..................................90 L audit............................................................90 XI

Mémento de la recherche biomédicale La levée d aveugle................................................91 - Independant Data Monitoring Committee (IDMC)......................91 - La pharmacovigilance (PV)..........................................92 - Le rapport annuel de sécurité (RAS).................................97 - La fin de l essai.....................................................98 - La clôture..........................................................99 - Le gel de base.....................................................99 Les aspects pratiques de l investigateur - La sélection/screening.............................................100 - L information et la signature du consentement éclairé La note d information............................................100 Le consentement éclairé - la signature.............................101 - L inclusion........................................................101 - Le recueil de données.............................................102 - Le suivi d un patient...............................................102 - La réponse tumorale..............................................103 - La déclaration d événement indésirable grave.......................103 - Le remplissage du cahier d observation.............................105 - L archivage.......................................................106 L ASSURANCE QUALITÉ Le suivi de la recherche (monitoring ou monitorage)..................107 L audit.............................................................107 L inspection........................................................109 Références bibliographiques........................................109 À SAVOIR Les codes de conditions de vie - Indice de Karnofsky...............................................112 - Performans Status................................................113 Les critères d évaluation de la réponse tumorale - Synthèse.........................................................114 - RECIST :..........................................................115 Réponse tumorale sur les lésions cibles............................115 Réponse tumorale sur les autres lésions...........................115 L autorisation temporaire d utilisation (ATU)..........................117 Carte des interrégions de recherche clinique.........................118 Références bibliographiques........................................120 XII