Syndrome de sevrage opiacé sous nalméfène (Selincro ) Comprendre les mécanismes pour mieux prescrire! G.CREUSAT 1, L. BERTHELON 2, A. BOULAMERY, C.BRUNEAU 4, M. LABADIE 5, E. PUSKARCZYK 1 1 Centre Antipoison, CHRU, Nancy, 2 Centre Antipoison, CHU, Strasbourg, Centre Antipoison, AP-HM, Marseille, 4 Centre Antipoison, CHU, Angers, 5 Centre Antipoison, CHU, Bordeaux Mésusage de l alcool catégories entraîne ou peut entraîner des conséquences négatives Asymptomatique Symptomatique conséquences visibles sur le plan social, psychologique ou médical usage à risque usage nocif usage avec dépendance Prise en charge : diminution de consommation vers abstinence = accompagnement psychosocial ±pharmacothérapie Prévention du syndrome de sevrage -> benzodiazépines Diminution de la consommation d alcool -> nalméfène, (baclofène) Prévention des rechutes -> acamprosate, naltrexone, disulfirame Pharmacotherapy for Alcohol Dependence: The 2015 Recommendations of the French Alcohol Society, Issued in Partnership with the European Federation of Addiction Societies, CNS Neurosciences & Therapeutics (2016) 22 : 25-7 Société Française d Alcoologie. Mésusage de l alcool : Dépistage, diagnostic et traitement. Recommandations de bonne pratique. Alcoologie et Addictologie(2015) 7: 5-84 1
Le nalméfène AMM européenne le 25/02/201 (laboratoire H. LUNDBECK A/S) «indiqué pour réduire la consommation d'alcool chez les patients adultes ayant une dépendance avec une consommation d alcool à risque élevé, ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat» NALMEFENE ligand sélectif des récepteurs opioïdes -antagoniste des récepteurs µ et δ - agoniste partiel des récepteurs κ -affinité : µ = κ>> δ -liaison à µ : rapide, importante (87-100% en h) de longue durée (> 26 h) modulation du système de récompense limbique -> contrecarre les effets d accoutumance de l alcool [CAS : 55096-26-9] MW : 9,4 g.mol -1 pka: 9,8 +/-0,4 log D (ph 7.4) = 1. BD = 41 % T max = 1,5 h V d = 200 L T 1/2 = 12 h SELINCRO 18 mg comprimé pelliculé sous forme de chlorhydrate de nalméfène dihydraté prise au besoin posologie maximale : 18 mg.j -1 CHMP AssessmentReport «Selincro», 1 December2012, EMA/78844/201 ProlongedCentral µ-opioidreceptoroccupancyafter Single and RepeatedNalmefeneDosing, Neuropsychopharmacology(2005) 0: 2245-225 Matériel et méthodes recensement des cas d exposition humaine au nalméfènedans la Base Nationale des Cas d Intoxication (BNCI) sélection des dossiers : - rapportant des effets significatifs - co-exposition avec un traitement substitutif opiacé (TSO) dossiers documentés par le suivi médical des CAP période : septembre 2014 -décembre 2015 synthèse 7 dossiers sur 79 au total bibliographie 2
prise de Selincro : 1 comprimé (sauf 1 cas : 2 comprimés) 6 hommes / 1 femme 4 à 54 ans patients naïfs vis-à-vis du nalméfène sous traitement substitutif aux opiacés : - 5 sous méthadone (0 à 120 mg/jour) - 2 sous buprénorphine(8 mg/jour) 15 à 60 min prise de Selincro : 1 comprimé (sauf 1 cas : 2 comprimés) apparition des symptômes patients sous traitement substitutif aux opiacés Complication / 1 cas : hypokaliémie (,1 mmol.l -1 ) -> torsade de pointe, allongement du QTc, bradycardie (40 bpm)
15 à 60 min prise de Selincro : 1 comprimé (sauf 1 cas : 2 comprimés) apparition des symptômes prise en charge médicale patients sous traitement substitutif aux opiacés syndrome de sevrage opiacé sédation par benzodiazépines 2 cas : agoniste opiacé (morphine) 1 cas : agitation extrême -> sédation profonde par neuroleptiques / barbituriques 1 cas : prise en charge en soins intensifs de cardiologie -> atropine / isoprénaline / canréonate de potassium / trométamol 15 à 60 min 12 à 24 h prise de Selincro : 1 comprimé (sauf 1 cas : 2 comprimés) apparition des symptômes prise en charge médicale patients sous traitement substitutif aux opiacés syndrome de sevrage opiacé traitement symptomatique symptômes résolutifs évolution favorable Complication / 1 cas : pneumopathie d inhalation 4
P. Sexe Age TSO (/j) Symptômes Prise en charge PSS 1 F 41 40 mg mydriase, douleurs épigastriques, diarrhées, nausées/vomissements, agitation extrême, hallucinations, dyskinésies, dysarthrie, [K + ].9 mm midazolam, Valium, Lepticur Primperan tramadol/paracétamol 2 M 4 120 mg douleur abdominale, nausée/vomissements, diarrhées, agitation, angoisse, tremblements, hypersudation, frissons, [K + ].1 mm, torsades de pointe, bradycardie sévère (< 40 bpm) Valium potassium, Isuprel, Soludactone, atropine M 46 60 mg mydriase, douleurs abdominales, diarrhées, nausées/vomissements, sensation de manque, tremblements, hypersudation, [K + ] 2.7 mm, polyvitamines, Diffu K Seresta Spasfon, Primperan morphine (12 mg sur 2h) 2 4 M n.c. 60 mg agitation, confusion, tremblements surveillance médicale 2 5 M 4 0 mg diarrhées, nausées/vomissements, agitation extrême, hypertonie généralisée, [K + ].4 mm Complication : pneumopathie d inhalation Tiapridal, Tranxene, Loxapac, Rivotril, Gardenal, morphine 6 M 54 BPN 8 mg douleur abdominale, diarrhées, nausées/vomissements, tremblement général, hypertonie, angoisse, frissons, spasmes, douleurs lombaires, troubles de la mémoire Valium [patient resté à domicile] 1 7 M 6 BPN 8 mg hypertonie généralisée = méthadone ; BPN= buprénorphine ; en gras et souligné : critère PSS Rivotril 2 Interaction médicamenteuse nalméfène méthadone buprénorphine Récepteur µ ANTAGONISTE K i = 0,1-0,20 nm AGONISTE K i =,8 nm AGONISTE K i = 0,22 nm Récepteur κ agoniste - antagoniste Récepteur δ antagoniste - antagoniste Nalméfène/ méthadone / buprénorphine: liaison aux récepteurs µ compétition pour l occupation des récepteurs CHMP AssessmentReport «Selincro», 1 December2012, EMA/78844/201 Uniform assessment and rankingof opioidmu receptorbindingconstants for selectedopioiddrugs, RegulatoryToxicologyand Pharmacology(2011), 5 9: 85-90 5
Mécanisme d action 1/ Prise de méthadone / buprénorphine activité agoniste µ opiacé récepteur opioïde µ SYNDROME OPIACE Mécanisme d action 1/ Prise de méthadone / buprénorphine activité agoniste µ 2/ Prise de nalméfène activité antagoniste µ Compétition médicamenteuse K i [nalméfène] < K i [buprénorphine] << K i [méthadone] 0,1 à 0,20 nm 0,2157 nm,78 nm opiacé nalméfène récepteur opioïde µ SYNDROME OPIACE SYNDROME OPIACE SYNDROME DE SEVRAGE OPIACE 6
Discussion syndrome de sevrage précoce: - apparition des symptômes dans l heure - lié aux propriétés du nalméfène affinité pour récepteurs µ antagonisme compétitif syndrome de sevrage intense: - hospitalisation dans 6 cas sur 7 - PSS : ( cas), 2( cas), 1(1 cas) - résolutif dans les 12 à 24 h différence d affinité pour les récepteurs µ : nalméfène buprénorphine >> méthadone compétition nalméfène/ buprénorphine moins importante tableaux cliniques moins sévères (PSS 1 et 2) Conclusion mesures réglementaires de pharmacovigilance : - février à août 2014 12 cas de syndrome de sevrage - modification des termes de l autorisation de mise sur le marché CI initiales : patients prenant des analgésiques opioïdes CI étendues : patients sous traitement de substitution opiacé persistance d erreurs de prescription : - plusieurs cas de syndrome de sevrage entre janvier et mars 2016 - en contexte TSO ou imprégnation opiacée chronique autre avant toute prescription : prise en compte du profil du patient (thérapeutiques / consommations en cours) + propriétés, mécanismes des médicaments envisagés CHMP Scientificconclusions and grounds recommendingthe variation to the termsof the marketing authorisation «Selincro», 26 March 2015, EMA/CHMP/268466/2015 7
MERCI DE VOTRE ATTENTION Constantes de liaison des opioïdes aux récepteurs µ Méthode : - expériences de compétition - récepteur opioïde µ humain - ligand [ H]-DAMGO Contrôle utilisé : - naloxone - K i = 1,518 +/-0,065 nm Uniform assessment and rankingof opioidmu receptorbindingconstants for selectedopioiddrugs, RegulatoryToxicologyand Pharmacology(2011), 5 9: 85-90 8