Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer? How to diagnose the nonalcoholic fatty liver disease?

d o s s i e r t h é m a t i q u e >>> Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer? How to diagnose the nonalcoholic fatty liver disease? Maud Lemoine, Lawrence Serfaty* P o i n t s f o r t s»» La stéatose hépatique non alcoolique, ou stéatopathie dysmétabolique, existe sous deux formes : la stéatose simple, d évolution bénigne, et la stéatohépatite (NASH), qui peut se compliquer d une fibrose, d une cirrhose et d un cancer.»» Seule la biopsie hépatique permet de distinguer les patients ayant des lésions de stéatohépatite de ceux ayant une stéatose simple. Il n existe pas encore de recommandations quant à ses indications. Elle paraît justifiée en l absence d amélioration des anomalies biologiques hépatiques malgré les mesures hygiénodiététiques et le contrôle des perturbations métaboliques.»» La place des tests non invasifs (élastométrie hépatique, NashTest et FibroTest ) pour le diagnostic et l évaluation de la sévérité de la stéatohépatite reste à définir. Mots-clés : Stéatopathie dysmétabolique Biopsie hépatique Marqueurs non invasifs de fibrose. Keywords: Nonalcoholic fatty liver disease Liver biopsy Non invasive markers. * Service d hépatologie, hôpital Saint-Antoine, Paris. La Lettre de l hépatogastroentérologue 2009;3(XII). La stéatose hépatique non alcoolique, ou nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) dans le vocabulaire anglo-saxon, est devenue une cause très fréquente de maladie chronique du foie compte tenu de la prévalence croissante du surpoids et de l obésité dans le monde. Survenant le plus souvent chez des malades souffrant de syndrome métabolique en dehors de toute consommation excessive d alcool, la stéatose non alcoolique, également appelée stéatopathie dysmétabolique, est désormais considérée comme la manifestation de ce syndrome. Elle existe principalement sous deux formes : la stéatose pure, souvent bénigne, et la stéatohépatite, ou nonalcoholic steatohepatitis (NASH), qui est une cause de plus en plus fréquente de fibrose, de cirrhose et d hépatocarcinome. En pratique clinique, il est important de diagnostiquer les malades à risque de stéatose dysmétabolique, et plus encore de distinguer les patients ayant une stéatose simple de ceux ayant une stéatohépatite avec des lésions de fibrose qui conditionnent le pronostic. Le diagnostic de stéatopathie dysmétabolique ainsi que l évaluation de sa sévérité sont histologiques et reposent donc sur la biopsie du foie. Toutefois, cet examen est invasif et onéreux, ce qui justifie la recherche de méthodes diagnostiques non invasives. Celles-ci n ont pas la précision d une analyse histologique, mais pourraient aider à mieux sélectionner les patients candidats à la biopsie. Pourquoi faire le diagnostic de stéatopathie métabolique? La NAFLD occupe une place de plus en plus importante dans l activité des services d hépatogastroentérologie, en raison de la forte augmentation du nombre de sujets obèses au cours des vingt dernières années et de la mise en évidence du rôle délétère du syndrome d insulinorésistance sur les tissus périphériques, dont le foie. Elle est devenue, dans certains pays occidentalisés, la première cause de maladie chronique du foie. Aux États-Unis, sa prévalence est estimée entre 20 et 30 % dans la population générale, avec une prévalence de la NASH évaluée à 5 % (1). Elle est également en augmentation chez l enfant et chez l adolescent. Chez les patients ayant une surcharge pondérale modérée ou sévère, la prévalence de la NASH histologiquement prouvée serait de 42 %. Dans une série de 195 patients obèses, Abrams et al. ont montré que la prévalence de la NASH était de 36,4 % et que, parmi ces derniers patients, 12 % avaient des lésions de fibrose sévère (2). Fréquemment associée à une insulinorésistance indépendamment du surpoids, la stéatose hépatique non alcoolique est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est défini par l association d une obésité centrale, d une hypertension artérielle, d une hypertriglycéridémie, d un HDL-cholestérol bas et d une intolérance au 228 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n 6 - novembre-décembre 2009

Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer? glucose, voire d un diabète de type 2 (tableau). Le syndrome métabolique touche environ 25 % de la population aux États-Unis, avec des chiffres presque similaires en France selon l âge, le sexe et l origine géographique. Alors que la stéatose pure est une lésion bénigne, son association à des lésions inflammatoires, définissant la NASH, peut évoluer vers la cirrhose dans 10 à 15 % des cas, avec un risque de complications, et en particulier d hépatocarcinome. Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré un lien entre insulinorésistance, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. La prévalence du carcinome hépatocellulaire est plus élevée chez les patients obèses et chez les diabétiques de type 2 que dans la population générale. Plusieurs études ont également montré que les patients ayant une NASH avaient un taux de survie plus faible (3). Le travail de Ong et al. basé sur les données de la NHANES III a montré une mortalité globale et une mortalité d origine hépatique plus élevées chez les patients ayant une stéatopathie dysmétabolique que chez ceux n ayant pas de maladie du foie (4). Aussi, l indication de transplantation hépatique pour cirrhose d origine dysmétabolique est en augmentation en France et aux États-Unis (10 % des indications de transplantation aux États-Unis). Au regard des données épidémiologiques et des risques évolutifs liés à cette hépatopathie, poser le diagnostic de NAFLD, et en particulier celui de NASH, est important en termes de santé publique. Ce diagnostic permet la mise en œuvre de règles hygiénodiététiques et thérapeutiques pour le contrôle non seulement de la maladie hépatique mais aussi des comorbidités qui lui sont associées. Quand doit être évoqué le diagnostic? Le diagnostic est le plus souvent posé à l occasion de l exploration d anomalies chroniques de la biologie hépatique, ou lors de la découverte fortuite d une hépatomégalie hyperéchogène chez des patients ayant un surpoids ou un authentique syndrome métabolique sans consommation excessive d alcool et sans autres causes de maladie chronique du foie. En dehors de la cirrhose, aucun symptôme n est relevé, l hépatomégalie est inconstante et les seules anomalies cliniques sont en général celles du syndrome métabolique (HTA, obésité abdominale). Bien plus que le surpoids estimé par l indice de masse corporelle, c est l épaisseur de la graisse abdominale, métaboliquement active, qui doit sensibiliser le clinicien. D un point de vue biologique, le diagnostic doit être évoqué devant des anomalies persistantes des tests hépatiques, après avoir éliminé toutes les autres causes d hépatopathie chronique, en particulier si ces anomalies sont associées à des troubles du métabolisme glucidique et/ou lipidique et/ou à une insulinorésistance. Il s agit le plus souvent d une augmentation modérée des transaminases et/ou d une élévation isolée de la γgt. Dans une étude prospective française incluant 272 patients ayant une élévation chronique des transaminases, des lésions de stéatose non alcoolique étaient retrouvées dans près de 60 % des cas (26,8 % avaient des lésions de stéatose et 32,7 % une NASH) [5]. Les transaminases dépassent exceptionnellement cinq fois la normale. La normalité des transaminases n élimine pas le diagnostic, en particulier pour les patients hypertendus et insulino résistants, chez qui une NAFLD est retrouvée dans un tiers des cas malgré des transaminases normales (6). D autres études ont montré que la normalité des transaminases ne garantissait pas l absence de lésions hépatiques. En l absence de syndrome métabolique, les anomalies lipidiques et/ou glucidiques favorisent la stéatose. Dans une étude récente incluant 1 909 patients hyperlipémiques et 925 donneurs de sang, il a été montré, à partir de marqueurs non invasifs, que 30 % des patients hyperlipémiques avaient une stéatose, 7 % une NASH et 3 % des lésions de fibrose (7). Dans cette même étude, la prévalence de ces lésions hépatiques était plus élevée chez les patients ayant au moins deux critères du syndrome métabolique et, en particulier, chez les sujets diabétiques et hyperlipémiques, pour qui la prévalence de la stéatose était estimée à 66 %, celle de la NASH à 24 % et celle de la fibrose avancée à 6 %. Tableau. Définition du syndrome métabolique selon la Fédération internationale du diabète (2005). Il existe un syndrome métabolique en cas de présence d au moins trois des cinq critères suivants Obésité abdominale évaluée par le tour de taille Hommes Femmes Pression artérielle ou HTA traitée Glycémie à jeun ou diabète de type 2 traité Triglycérides HDL-cholestérol Hommes Femmes 94 cm 80 cm 130 / 85 mmhg 5,6 mmol/l 1,7 mmol/l 1 mmol/l 1,3 mmol/l Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n 6 - novembre-décembre 2009 229

d o s s i e r t h é m a t i q u e Stéatose pure La fibrose est une complication de la stéatose hépatique non alcoolique, mais elle n est pas un critère diagnostique. La résistance à l insuline est considérée comme l élément central dans le développement de la stéatose. Indépendamment du surpoids ou du syndrome métabolique, l insulinorésistance peut être à l origine d une stéatose. Ainsi, l insulinorésistance représente un élément important pour le diagnostic de stéatose dysmétabolique. Elle peut se mesurer simplement par l index de HOMA (Homeostasis Model Assessment), obtenu à partir d un relevé à jeun de l insulinémie et de la glycémie (insulinémie x glycémie/22,5). Un index supérieur à 3 signe l existence d une insulinorésistance. La découverte d un foie hyperéchogène sur des examens d imagerie doit également faire évoquer le diagnostic. La stéatose pouvant être observée dans beaucoup de maladies chroniques du foie, et en particulier celles liées à une consommation abusive d alcool. Il est essentiel d éliminer toutes les autres causes d hépatopathie chronique et d évaluer avec précision la consommation quotidienne d alcool. On rappelle que, selon l Organisation mondiale de la santé, une consommation d alcool est à faible risque si elle reste inférieure à 10 g/j chez les femmes et à 20 g/j chez les hommes. Le diagnostic de stéatose hépatique non alcoolique sera donc évoqué en cas d anomalies persistantes des tests hépatiques chez des patients ayant un ou Stéatose hépatique non alcoolique ou stéatopathie métabolique (nonalcoholic fatty liver disease) Stéatohépatite non alcoolique (nonalcoholic steatohepatitis) NASH Stéatose + lésions inflammatoires + souffrance hépatocytaire : ballonisation hépatocytaire infiltrat inflammatoire nécrose hépatocytaire Figure 1. La stéatose est le critère histologique essentiel au diagnostic. La stéatose hépatique non alcoolique, ou NAFLD, regroupe deux entités : la stéatose pure et la stéato hépatite, définie par l association d une stéatose et de lésions inflammatoires. plusieurs critères du syndrome métabolique ou chez des patients ayant une insulinorésistance. Une fois le diagnostic de NAFLD évoqué, il est difficile en pratique clinique de distinguer les patients ayant une stéatose isolée de ceux ayant des lésions de stéatofibrose. Seule la biopsie peut formellement différencier ces deux sous-groupes pathologiques. De la stéatose pure à la stéatohépatite : un diagnostic histologique La stéatose hépatique non alcoolique désigne un spectre d entités histologiques allant de la stéatose simple à la stéatohépatite avec ou sans fibrose. Les lésions histologiques sont très proches de celles observées au cours de la maladie alcoolique du foie. Cependant, au cours de la stéatose métabolique, l activité nécrotico-inflammatoire et la fibrose sont moins intenses, les corps de Mallory plus rares et les noyaux glycogéniques plus fréquents. La stéatose hépatique est habituellement macrovacuolaire, sous forme de larges gouttelettes lipidiques de triglycérides refoulant le noyau en périphérie (figure 1). Elle est quantifiée en pourcentage. Une stéatose pure touchant entre 1 et 5 % des hépatocytes est en général considérée comme physiologique. La NASH se définit par l association d une stéatose et de lésions nécrotico-inflammatoires associées à une ballonisation hépatocytaire (8). L inflammation est souvent mixte, faite d un infiltrat lymphocytaire ou neutrophile. Les corps de Mallory, agrégats de cytokératine dans le cytoplasme, ne sont pas constamment observés. La biopsie est donc le gold-standard pour le diagnostic de NAFLD. Elle est cependant associée à des risques de complications et à des erreurs d échantillonnage. La valeur prédictive négative de la biopsie pour le diagnostic de NASH est estimée à 74 % (9). Quand doit être envisagée la biopsie? L intérêt de la biopsie hépatique reste débattu, car il s agit d un examen invasif et cher pour le diagnostic d une maladie vis-à-vis de laquelle les moyens thérapeutiques restent encore limités et peu efficaces aux yeux de beaucoup de praticiens. Bien que rares, les complications attribuées à la biopsie limitent sa réalisation et son acceptation aussi bien par le malade que par le médecin. La littérature rapporte en effet une 230 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n 6 - novembre-décembre 2009

Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer? morbidité de 1/1 000 et une mortalité de 1/10 000. Dans tous les cas, il semble légitime de proposer une biopsie hépatique aux patients dont les tests hépatiques révèlent des anomalies inexpliquées. La biopsie est sujette à discussion lorsque le diagnostic de stéatopathie dysmétabolique apparaît évident chez un patient présentant les anomalies métaboliques décrites précédemment et une perturbation des tests hépatiques. Dans ce cas, l indication de la biopsie peut être rediscutée en l absence d amélioration de la biologie hépatique ou de correction des anomalies métaboliques après initiation de règles hygiénodiététiques. Aucune recommandation n est définie en matière de diagnostic non invasif au cours de la stéatose métabolique. Place des examens non invasifs pour le diagnostic et l évaluation de la sévérité de la stéatose hépatique non alcoolique Imagerie : échographie, scanner Dans une petite série de malades ayant subi simultanément une biopsie hépatique, une échographie, un scanner et une imagerie par résonance magnétique (IRM), Saadeh et al. ont évalué les performances de ces examens radiologiques pour le diagnostic de stéatose hépatique, et plus particulièrement leur capacité à discriminer stéatose pure et NASH (10). Dans cette étude, l échographie et le scanner avaient une excellente sensibilité pour le diagnostic de stéatose supérieure à 33 % (respectivement 100 % et 93 %), avec des valeurs prédictives positives respectivement de 62 % et 72 %. Cependant, aucun de ces examens n était capable de distinguer la NASH de la stéatose pure. Ainsi, on retiendra qu une imagerie hépatique normale n élimine pas le diagnostic de stéatose métabolique dans la mesure où ces examens sont performants pour des lésions de stéatose de plus de 33 %. À ce jour, l imagerie permet seulement une orientation diagnostique. D autres techniques non validées, comme l IRM de diffusion, pourraient être prometteuses pour l évaluation radiologique de la fibrose. Facteurs cliniques et biologiques prédictifs de NASH et de fibrose Plusieurs études ont tenté d identifier des facteurs prédictifs de stéatohépatite et de fibrose. Ces études ont montré qu un âge 50 ans, un indice de masse corporelle 30 kg/m 2, l existence d un diabète, un rapport ASAT/ALAT 1, une hypertriglycéridémie 1,7 mmol/l et une HTA étaient prédictifs de fibrose. Dans l étude de Abrams et al., l hypertriglycéridémie et l existence d un diabète étaient étroitement associées à la présence et à la sévérité des lésions de fibrose. Cependant, la valeur prédictive médiocre de ces paramètres incite à rechercher d autres marqueurs. Certaines cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-8) ou certaines adipokines, cytokines produites par le tissu adipeux (adiponectine, leptine, IL-6), ont été proposées comme marqueurs de sévérité hépatique, compte tenu de leurs effets sur l insulinosensibilité, l inflammation et peut-être la fibrose. Au cours de l obésité, du diabète ou de l insulinorésistance, les taux sanguins d adiponectine sont diminués, alors que ceux de leptine et de TNFα sont augmentés. Une étude australienne a suggéré que la baisse des taux circulants d adiponectine était prédictive de NASH chez les patients ayant une stéatose dysmétabolique. Selon un travail réalisé par notre équipe, le HOMA > 3 associé à un rapport adiponectine/leptine < 1,4 permettrait de discriminer les patients ayant une NASH de ceux ayant une stéatose pure (11). Cependant, ces molécules ne peuvent pas être dosées en routine, ce qui limite leur utilisation comme marqueur diagnostique ou pronostique. Le dosage de l acide hyaluronique et celui du collagène IV restent des outils biochimiques intéressants en tant que marqueurs indirects de fibrose. Place de l élastométrie (FibroScan ) pour le diagnostic de fibrose au cours de la NAFLD Mesure non invasive de la fibrose hépatique, le FibroScan (figure 2) a été évalué pour le diagnostic de fibrose au cours de la NASH. Peu de travaux sont disponibles (5, 12), et un seul est actuellement publié (12). Ce travail a été réalisé par une équipe japonaise chez 97 patients ayant une stéatose hépatique non alcoolique histologiquement prouvée. Les valeurs d élastométrie étaient associées au stade de fibrose selon la classification de Brunt. Pour le diagnostic de fibrose significative, la valeur seuil était de 8 kpa (figure 3). L étude prospective espagnole de Marin et al., incluant 110 malades avec NAFLD, montre de bonnes performances du FibroScan pour le diagnostic de fibrose, avec une AUROC à 0,97 pour le diagnostic de cirrhose. D autres études non encore publiées retrouvent des résultats analogues (de Lédinghen et al., AGA, 2006). L étude de Mahmoudi et al. menée à l hôpital Jean-Verdier (Bondy) sur une série de 92 patients a retrouvé également de bonnes performances du FibroScan pour le diagnostic de fibrose au cours de la NASH. L inconvénient principal du FibroScan est son Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n 6 - novembre-décembre 2009 231

d o s s i e r t h é m a t i q u e taux d échec plus élevé chez les malades obèses (entre 5 et 30 % selon les séries). Une sonde spéciale pour les patients obèses est à l étude. Figure 2. Mesure non invasive de la fibrose hépatique par élastométrie : FibroScan (Echosens, Paris). Élasticité (kpa) IC 95 F0 4,850 ± 0,893 4,406-5,294 F1 7,382 ± 2,432 6,439-8,325 F2 9,283 ± 3,492 7,809-10,758 F3 13,333 ± 4,712 10,990-15,677 F4 25,344 ± 6,058 20,687-30,001 Élasticité (kpa) 40 30 20 10 0 F0 F1 F2 F3 F4 Stade de fibrose Figure 3. Valeurs d élastométrie en fonction de la sévérité de la fibrose chez 97 patients ayant une NAFLD histologiquement prouvée (d après Yoneda et al. Gut 2007). A Sensibilité 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Spécificité B Sensibilité 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Spécificité FibroTest, ActiTest, NashTest L étude de Poynard et al. a évalué la valeur diagnostique de marqueurs biochimiques (NashTest ) pour le diagnostic de NASH au cours de la stéatose non alcoolique (13). Il s agit d une combinaison de dix marqueurs (α2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, γgt, ASAT, ALAT, glycémie à jeun, triglycérides, cholestérol) ajustés sur l âge, le sexe, le poids et la taille du patient (www. biopredictive.com/services/tests/nashtest). Le diagnostic est exprimé en trois classes : N0, pas de NASH ; N1, NASH possible ; N2, NASH certaine (figure 5). Ce test n est pas réalisable en cas d hémolyse, d hépatite aiguë, d inflammation aiguë ou de cholestase, et il n est pas validé chez les patients transplantés. Pour évaluer l existence et l intensité des lésions de stéatose, le SteatoTest (Biopredictive) a également été validé au cours de la stéatose non alcoolique. La sévérité de la stéatose est exprimée en quatre classes (S0-S4), les classes S3 et S4 correspondant à une stéatose de plus de 33 %, c est-à-dire un seuil à partir duquel l échographie dépiste aussi la stéatose avec une excellente sensibilité. Le FibroTest a également été validé pour le diagnostic de fibrose au cours de la stéatose hépatique non alcoolique avec de bonnes performances diagnostiques, en particulier pour le diagnostic de fibrose en pont ou de cirrhose (figure 4) [14]. Quand surseoir à la biopsie? Beaucoup de raisons conduisent à éviter la biopsie. Outre son caractère invasif et ses complications potentielles, c est un examen cher, limité par le risque d erreurs d échantillonnage (9). Au cours de l hépatite C, Poynard et al. ont suggéré que les marqueurs biochimiques seraient moins souvent source d erreurs qu une biopsie de petite taille ou fragmentée pour l évaluation de la fibrose. Pour ces différentes raisons, beaucoup de marqueurs indirects ont été proposés pour le diagnostic de NASH afin de discriminer les patients ayant une stéatose pure des autres ayant une NASH, candidats à la biopsie. Les tests non invasifs, précédemment cités, sont intéressants mais ne suffisent pas à remplacer l analyse histologique. À ce jour, la biopsie hépatique reste le gold-standard pour le diagnostic de stéatopathie dysmétabolique. Figure 4. Performances diagnostiques du FibroTest pour le diagnostic de fibrose avancée (AUROC : 0,81) [A] ou de fibrose en pont ou cirrhose (AUROC : 0,88) [B] (d après Ratziu et al.).

Stéatohépatite métabolique : comment la diagnostiquer? Cependant, les performances de certains marqueurs non invasifs, notamment celles du FibroScan ou du FibroTest, pourraient, en cas de normalité, permettre de surseoir à la biopsie. La figure 5 est une proposition non validée de critères pour la réalisation ou non d une biopsie du foie. Exclusion de toutes les autres causes d hépatopathie Anomalies des tests hépatiques + au moins un critère du syndrome métabolique et/ou insulinorésistance = probable NAFLD Conclusion La stéatose hépatique non alcoolique mérite une attention particulière, compte tenu de sa prévalence croissante et de ses risques évolutifs, dominés par la cirrhose et l hépatocarcinome. Son diagnostic doit faire partie de celui du syndrome métabolique, auquel elle est étroitement associée. La biopsie du foie reste l examen de référence pour un diagnostic précis permettant de classer la sévérité de la maladie. Cependant, dans le cadre d une prise en charge pluridisciplinaire, l émergence de nouveaux outils non invasifs, parmi lesquels le FibroScan, le FibroTest et le NashTest, peut aider à un diagnostic simple et rapide. Ces nouveaux examens pourraient permettre de sélectionner les vrais candidats à la biopsie, qui reste un examen cher et source de complications potentiellement graves. Amélioration FibroScan ou FibroTest normal Correction des anomalies métaboliques Règles hygiénodiététiques Bilan hépatique à 6 mois Identique ou aggravation Figure 5. Proposition de schéma pour le diagnostic histologique de stéatose non alcoolique. FibroScan ou FibroTest anormal PBH R é f é r e n c e s 1. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40(6):1387-95. 2. Abrams GA, Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH. Portal fibrosis and hepatic steatosis in morbidly obese subjects: a spectrum of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2004;40(2):475-83. 3. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44(4):865-73. 4. Ong J, Pitts A, Younossi ZM. The impact of nonalcoholic fatty liver disease on mortality. A population-based cohort study. Hepatology 2006;(Suppl.1):1233. 5. De Lédinghen V, Ratziu V, Causse X et al. Diagnostic and predictive factors of significant liver fibrosis and minimal lesions in patients with persistent unexplained elevated transaminases. A prospective multicenter study. J Hepatol 2006;45(4):592-9. 6. Donati G, Stagni B, Piscaglia F et al. Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance. Gut 2004;53(7):1020-3. 7. Ratziu V, Giral P, Munteanu M et al. Screening for liver disease using non-invasive biomarkers (FibroTest, SteatoTest and NashTest) in patients with hyperlipidaemia. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(2):207-18. 8. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41(6):1313-21. 9. Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2005;128(7):1898-906. 10. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123(3):745-50. 11. Lemoine M, Ratziu V, Kim M et al. Serum adipokines levels predictive of liver injury in patients with nonalcoholic-fatty liver disease. Liver Int 2009;24. [Epub ahead of print]. 12. Yoneda M, Fujita K, Inamori M, Nakajima A, Tamano M, Hiraishi H. Transient elastography in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Gut 2007;56(9):1330-1. 13. Poynard T, Ratziu V, Naveau S et al. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis. Comp Hepatol 2005;4:10. 14. Ratziu V, Massard J, Charlotte F et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006;6:6. Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XIII - n 6 - novembre-décembre 2009 233