Intérêt des facteurs de croissance hématopoïétique au cours du traitement de l hépatite virale chronique C

Intérêt des facteurs de croissance hématopoïétique au cours du traitement de l hépatite virale chronique C doi: 10.1684/hpg.2007.0127 Tirés à part : T. Thevenot Thierry Thevenot 1, Vincent Di Martino 1, Philippe Mathurin 2, Jean-Paul Cervoni 1, Carine Richou 1, Françoise Lunel- Fabiani 3 1 Service d Hépatologie et de Soins Intensifs Digestifs, Hôpital universitaire Jean Minjoz, 25030 Besançon <tthevenot@chu-besancon.fr> 2 Service des maladies de l appareil digestif, Hôpital Huriez, 59037 Lille cedex 3 Laboratoire de Bactériologie-Virologie et Hygiène hospitalière, Hôpital universitaire d Angers, 4 rue Larrey, 49033 Angers cedex 01 Le traitement de référence de l hépatite chronique virale C associant un interféron pégylé et la ribavirine permet d espérer actuellement une réponse virologique prolongée d environ 50 %. Cependant, les effets secondaires hématologiques (surtout l anémie liée à la ribavirine) de ces molécules sont des causes fréquentes de réduction de doses voire d arrêt de traitement, amputant les chances de guérison. Malgré l absence d AMM dans le traitement de l hépatite C, l érythropoïétine (EPO) permet d améliorer la qualité de vie des patients rendus anémiques et de maintenir des doses adéquates de ribavirine ; il faudra toutefois attendre les résultats de l étude PEGEPO pour savoir si son emploi améliore la réponse virologique prolongée. Son utilisation semble particulièrement intéressante chez les patients «difficiles à traiter», comme les transplantés hépatiques, les insuffisants rénaux, les co-infectés VIH-VHC et les cirrhotiques. Les analyses économiques concernant l utilisation de l EPO en adjuvant du traitement de l hépatite C sont discordantes et entachées de plusieurs biais. L utilisation du G-CSF est encore plus controversée car le lien entre la neutropénie (induite ici par l interféron) et l infection bactérienne n est pas aussi évident qu en cancérologie. Les patients cirrhotiques, les transplantés du foie et les co-infectés VIH-VHC, plus à risque d infection, représentent probablement la population ayant le plus besoin de G-CSF en cas de neutropénie. Mots clés : érythropoïétine, ribavirine, granulocyte colony stimulating factor, hépatite C 339

L hépatite chronique virale C représente un problème majeur de santé publique, affectant 170 millions d individus dans le monde et 368 000 Français en 2004 dont 221 000 sont virémiques [1]. Le traitement optimal actuel est une association d interféron pégylé (IFN-PEG) et de ribavirine procurant une réponse virologique prolongée (RVP) de 55 % chez des patients ayant un génotype 1 traités pendant 48 semaines, et une RVP de 75 % chez des patients ayant un génotype 2 ou 3 traités, 24 semaines [2-4]. Malheureusement, ces traitements entraînent de nombreux effets secondaires sources d arrêt du traitement chez près d un quart des patients, dont la cause majeure est une anémie dans un tiers des cas [5]. L anémie liée à la ribavirine est principalement due à une hémolyse en rapport avec un stress oxydatif altérant la membrane des hématies. Les recommandations actuelles de modification posologique suggèrent de baisser la dose de la ribavirine à 600 mg/j quand le taux d Hb est en dessous de 10 g/dl et d arrêter la ribavirine en dessous de 8,5 g/dl. Les conséquences de ces arrêts prématurés de traitements peuvent entraîner une baisse de la RVP et donc un risque de progression de la maladie hépatique. Les facteurs de croissance hématopoïétique (FCH), c està-dire l érythropoïétine (EPO) ou le granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) sont efficaces pour limiter les réductions de dose de la ribavirine liées à l anémie ou de l IFN liées à la neutropénie ; de plus, l EPO améliore la qualité de vie (QLV) [6, 7] et réduit de façon significative les risques cardiovasculaires chez les insuffisants rénaux en anémie sévère [8]. Toutes ces raisons expliquent probablement le relatif engouement pour la prescription des FCH malgré l absence de recommandations officielles dans le domaine de l hépatite C [9, 10]. Les EPO actuellement disponibles sont l époïétine-a (Eprex ), l époïétine-b (Néorecormon )et la darbépoïétine-a (Aranesp ), forme retard de l EPO ; ces molécules ont une indication dans l anémie associée à l insuffisance rénale chronique, chez les patients VIH positifs recevant de la zidovudine (d4t), les patients en cours de chimiothérapie et chez les patients devant subir une intervention chirurgicale. Deux enquêtes de pratique indiquent que ces molécules sont largement utilisées [6, 7]. L analyse rétrospective d une compagnie d assurance rapportait que parmi les patients recevant la bithérapie pégylée, 16,7 % recevaient aussi de l EPO et 12,9 % du G-CSF [6]. De même, une enquête rétrospective nationale française observait que 46 % et 31 % des praticiens hospitaliers prenant en charge l hépatite C déclaraient prescrire de l EPO et du G-CSF respectivement, et que 9 % et 4 % des patients traités recevaient de l EPO et du G-CSF respectivement. La dose médiane prescrite pour l EPO et le G-CSF était de 30 000 UI/sem (extrêmes : 2 000-80 000/sem) et de 43 MUI/sem (15-90 MUI/sem) respectivement. Les motifs de prescription de ces molécules étaient très divers (figure 1), soulignant la nécessité pour nos sociétés savantes de tenter de mieux clarifier les indications et les schémas de prescription. Importance du maintien d une dose optimale de ribavirine L intérêt majeur de la ribavirine est de diminuer le risque de rechute. Ainsi, l ajout de la ribavirine a Patient «fragile» Faible taux d Hb Chute rapide de l Hb Patient «symptomatique» Autres 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 34 % 28 % 15 % 19 % 10 % 5 % 0 % Patient «fragile» Faible taux d Hb 12 % Chute rapide de l Hb 7 % Patient «symptomatique» Autres Figure 1. Indications rapportées de l EPO en France (d après [10]). Patients «fragiles» = co-infectés VIH-VHC, patients hémodialysés, transplantés du foie et les cirrhotiques. Le seuil «faible» du taux d Hb allait de 8à11g/dL. La chute «rapide» du taux d Hb variait de 2 à 5 points durant le premier mois de traitement. «Autres»=plusieursindications. 340

permis d augmenter la RVP de 13 % à 38 % chez les patients traités par IFN standard [12] et de 29 à 56 % chez ceux traités par IFN-PEG [3]. Des études récentes ont montré que la réduction de dose de l une des deux molécules dans les 12 premières semaines de traitement chez les patients ayant un génotype 1 est associée à une baisse de la RVP [13-15]. L intérêt de fortes doses de ribavirine est souligné par une étude pilote incluant 10 patients non cirrhotiques infectés par un génotype 1 avec une charge virale > 800 000 UI/mL et recevant un traitement par IFN-PEG a-2a 180 lg/sem + EPO + ribavirine (> 1 200 mg/j) ajustée sur une concentration plasmatique recherchée supérieure à 15 lm ; la RVP était de 90 % malgré une tolérance médiocre [16]. Les études pharmacologiques montrent que les fortes concentrations sériques de ribavirine sont associées à une meilleure RVP [17] et que probablement un seuil de concentration plasmatique de ribavirine situé entre 2 et 3 mg/l à la 4 e semaine permettrait d optimiser le traitement (86 % des patients ayant un seuil > 2 mg/l ont une RVP) [18]. Les principaux facteurs prédictifs de la RVP à la bithérapie pégylée sont le génotype, la charge virale et l adhérence au traitement définie par la prise d au moins 80 % de la dose totale de ribavirine et de PEG-IFN pendant au moins 80 % de la durée prévue du traitement [13] ; les patients «adhérents» infectés par un virus de génotype 1 avaient une RVP de 63 % versus 25 % seulement chez les non-adhérents. La dose cumulée reçue de ribavirine est également corrélée à la RVP (64 % et 33 % de RVP pour des doses cumulées>60%et 60 % respectivement) [19]. Utilisation de l EPO L EPO est une glycoprotéine, principalement synthétisée par le rein en réponse à l hypoxie tissulaire. Elle stimule les précurseurs érythropoïétiques médullaires et inhibe leur apoptose. Un nombre assez restreint d études ont utilisé l EPO en complément de la bithérapie antivirale C [11] et plaident en faveur de son utilisation pour maintenir une dose optimale de ribavirine et tenter d améliorer la RVP. Dans ces études, le seuil d Hb pour débuter l EPO variait entre 10 et 12 g/dl, ce qui diffère de nos pratiques (figure 1). Deux études majeures méritent notre attention. La première incluait 64 patients (groupe avec EPO = G1, n = 36 et groupe sans EPO = G2, n = 28). Elle comparait l efficacité de l EPOa 40 000 UI/sem sur le taux d Hb et sur la dose utilisée de ribavirine par rapport à un schéma de décroissance des doses de ribavirine chez des patients traités par IFNa-2b 3 MU x 3/sem + ribavirine : 83 % des patients G1 toléraient des doses de ribavirine 800 mg/j versus 54 % (p = 0,022) des patients G2 [20]. Ces auteurs observaient une amélioration de la QLV, physique et mentale, des patients G1 grâce à un questionnaire SF-12 et une échelle LASA. La seconde étude ayant inclus 185 patients VHC positifs traités par IFNa et ribavirine confirmait l intérêt de l EPO pour maintenir des doses adéquates de ribavirine [6]. Cette étude comportait deux phases successives : la première phase effectuée en double aveugle randomisait les patients ayant un taux d Hb 12 g/dl en un groupe recevant de l EPO 40 000 UI/sem et augmenté à 60 000 UI/sem en l absence d efficacité à S4 (G1) et un groupe recevant un placebo (G2). À la fin de cette première phase de 8 semaines, 88 % des patients maintenaient leur dose initiale de ribavirine versus 60 % (p < <0,001), et 84 % des patients avaient une augmentation du taux d Hb 1 point versus 17 % dans les groupes G1 et G2 respectivement. L EPO était généralement bien tolérée, les effets secondaires les plus fréquents étant des céphalées et des nausées. Un seul cas d accident vasculaire cérébral était noté sans que la relation avec l EPO soit formelle. Le traitement par EPO améliorait les scores de QLV des patients dans 7 des 8 domaines du questionnaire SF-36 (version 2) (figure 2). En revanche, il existe peu de données concernant l intérêt de l EPO sur la RVP. Une étude rétrospective effectuée chez 215 patients VHC positifs de génotype 1 montrait une RVP à 71 % chez ceux ayant reçu de l EPO versus 43 % (p = 0,01) en cas de non-utilisation de l EPO [21]. Un seul essai prospectif contrôlé randomisé (3 groupes : G1, G2 et G3) a évalué l intérêt de l EPO sur la RVP chez des patients naïfs et infectés par un virus de génotype 1 [22]. L EPO était administrée dès le début du traitement antiviral et titré de 10 000 à 60 000 UI/sem pour maintenir un taux d Hb en 12 et 15 g/dl. La RVP (49 %) était significativement plus élevée dans le G3 (PEG-IFNa-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/j + EPO) que dans les groupes G1 (PEG-IFNa-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/j ; RVP = 29 %) et G2 (PEG-IFNa- 2b + ribavirine 13,3 mg/kg/j + EPO ; RVP = 19 %) (p < 0,05). Il faut constater qu il n y avait pas d augmentation de la RVP dans le groupe G2 ayant pourtant reçu une dose adéquate de ribavirine par rapport au groupe G1. Globalement, l EPOa est plus fréquemment utilisé que l EPOb (qui paraît plus utilisée en France). La darbépoïétine-a ayant une demi-vie plus longue pourrait n être n administrée que toutes les 2 semaines mais son utilisation reste confidentielle [10]. Les principaux effets secondaires observés chez les insuffisants rénaux recevant de l EPO sont l hypertension artérielle et il existe une augmentation de la morbidité cardiovasculaire et de la mortalité liée à toutes autres causes lorsque la concentration cible de l Hb est supérieure à 12 g/dl. L objectif est d obtenir un taux d Hb de 11-12 g/dl chez les insuffisants 341

Écart moyen selon la méthode SF-36v2 15 11 7 3-1 -5 4,3 11,5 4,2 2,9 rénaux, ce qui pourrait convenir aux patients traités pour hépatite C [23]. Un cas unique d anémie aplasique avec apparition d anticorps anti-epo a été observée chez un patient VHC positif recevant de l EPOa [24] et 2 autres cas ont été notifiés au laboratoire Roche avec l EPOb [10]. La plupart des cas ont été recensés chez des insuffisants rénaux recevant une forme non hyperglycosylée de l EPO [25]. En cas d apparition d une anémie inexpliquée sous EPO et en l absence de déficit martial, il convient de rechercher la présence d anticorps anti-epo et de stopper l administration de l EPO. L administration d une autre forme d EPO est inutile car ces anticorps réagissent contre toutes les formes commercialisées. EPO et patients «difficiles» à traiter La plupart des essais thérapeutiques ont exclu les patients à haut risque de développer une anémie lors du traitement antiviral C. Il y a donc encore moins de recommandations quant à l utilisation de l EPO pour le traitement de l anémie de ces «groupes à risque», comprenant les transplantés hépatiques, les insuffisants rénaux, les co-infectés VIH-VHC, les cirrhotiques et d autres patients dont les comorbidités risquent de menacer le pronostic vital en cas d anémie comme les sujets «âgés», les patients insuffisants respiratoires, les insuffisants cardiaques ou encore les patients ayant une hémoglobinopathie. Le traitement de la récidive virale C en posttranplantation hépatique se heurte encore plus aux effets secondaires hématologiques de la bithérapie du fait de la présence possible d une cryoglobulinémie liée au 0,7 12,1 Activités physiques État physique 1,1 2,7 4,1 État général Douleurs Physiques Figure 2. Amélioration de la qualité de vie sous EPO (d après [6]). 13 Vitalité 2,6 10-3,3 9,1 0,1 Vie sociale et relationnelle 3,9 État psychique Sous placebo Puis sous EPO Santé psychique VHC, d une myélosuppression par les immunosuppresseurs, et de l hémolyse liée à la ribavirine accrue par la néphrotoxicité des anticalcineurines. Nous disposons de deux essais randomisés utilisant la bithérapie pégylée confirmant l intérêt de l optimisation du traitement antiviral par les FCH [26, 27]. Dans la première étude, 54 patients recevaient du PEG-IFNa2b + ribavirine en moyenne 14,5 mois (2-38 mois)) après la transplantation [26]. On notait la nécessité de transfuser (Hb < 8 g/dl) dans 55 % des cas, de réduire les doses d IFN et de ribavirine dans 24 % et 6 % des cas respectivement, et d interrompre le traitement dans 39 % des cas malgré l utilisation de la darbépoïétine-a et du filgrastime dans 85 % et 55 % des cas respectivement [26]. La RVP globale était de 33 % (18/54) mais de 48 % en considérant uniquement les patients ayant une fibrose hépatique modérée ( F2). Inversement, l autre essai ne retrouvait pas de supériorité du PEG-IFNa2a + ribavirine (n = 21 ; RVP = 33 %) versus PEG-IFNa2a en monothérapie (n = 21 ; RVP = 38 %) mais la dose moyenne reçue de ribavirine n était que de 435 ± 114 mg/j et les FCH n étaient pas permis [27]. Ces deux études soulignent deux points essentiels : 1) ne pas traiter trop tardivement ces patients dont la fibrose évolue plus rapidement par rapport aux patients non transplantés [le temps d apparition de la cirrhose, habituellement de 20-40 ans chez le non-transplanté, est réduit à 9-12 ans chez le transplanté [28] ; 2) les FCH participent vraisemblablement à l augmentation de la RVP chez le transplanté. Les patients co-infectés par le VIH évoluent plus rapidement vers la cirrhose et le VHC est devenu une cause majeure de mortalité. Ces patients ont plusieurs raisons 342

Débuter NeoRecormon à 30 000 UI en 1 injection SC/semaine quand Hb 11 g/dl chez la femme et Hb 12 g/dl chez l homme Évaluer la réponse à 4 semaines Si réponse non satisfaisante Hb < 1 g/dl Doubler la dose soit 60 000 UI/ semaine en 2 inj/sem Si réponse satisfaisante 1 g/dl Hb 2 g/dl Poursuivre à la même dose Si Hb > 2 g/dl Réduire la dose d au moins 25% Si absence de réponse à 8 semaines Arrêter le traitement Figure 3. Schéma de prescription de l EPO dans l étude PEGEPO. d être anémiques (dénutrition, infections opportunistes, antirétroviraux) et la ribavirine ne fait qu accroître ce risque. Sulkowski et al. ont montré que l EPO pouvait corriger l anémie et maintenir des doses adéquates de ribavirine chez ces patients [29]. Chez les insuffisants rénaux chroniques ou les dialysés, la ribavirine est théoriquement contre-indiquée dès lors que la clairance de la créatinine est < 50 ml/min du fait de son accumulation sérique et du risque d anémie sévère. Cependant, les succès thérapeutiques avec la bithérapie pégylée sont bien réels : 14 patients dialysés recevaient du PEG-IFNa2a 180 lg/sem (IC 95 % = 135-180) et de la ribavirine 800 mg/j (IC 95 % = 600-1 000) avec de l EPO (13 patients dont 11 utilisations en tout début de traitement) en adaptant régulièrement les doses ; la RVP était de 60 % chez les 10 patients ayant eu au moins 6 mois de suivi après l arrêt du traitement [30]. Les cirrhotiques sont plus souvent anémiques et le traitement antiviral, moins efficace dans cette population, pourrait bénéficier de l utilisation de l EPO. Les patients ayant une hémoglobinopathie comme la thalassémie ne peuvent recevoir théoriquement la ribavirine. Cependant, quelques essais thérapeutiques avec de faibles effectifs utilisant l IFN standard ou pégylé ont permis d obtenir des RVP prometteuses au prix d un rythme transfusionnel accéléré : 45,5 % pour Telfer et al. (11 malades, 5 génotypes 1 [31]) et 62,5 % pour Inati et al. (8 malades de génotype 1 ou 4 [32]). L utilisation de l EPO n a pas été évaluée chez ces patients et nécessiterait un apport martial pour être efficace, posant un problème supplémentaire compte tenu qu il existe déjà une surcharge intra-hépatique en fer. Le taux d Hb ne doit pas dépasser 13 g/dl +++ Si nécessaire, ajuster en réduisant la dose de 25 à 50 % Proposition de schéma thérapeutique Les schémas d utilisation de l EPO proposés supposent qu il n existe pas d autres causes d anémie (carence martiale surtout) que le traitement antiviral. Nous disposons du schéma actuellement utilisé dans le protocole PEG-EPO (figure 3) et de celui proposé en 2006 par un groupe d experts [33] dans le domaine de l hépatite C (figure 4) et utilisant l EPOa (l EPOb n est pas disponible au Canada et on manque de données concernant l utilisation de la darbépoïétine). En accord avec ces derniers auteurs, la prescription de l EPO devrait tenir compte non seulement du taux d Hb mais également de la vitesse de décroissance de l Hb, des comorbidités associées et de la présence éventuelle de symptômes anémiques. Étude coût-efficacité Nous disposons de trois évaluations économiques récentes pour évaluer l efficience (rapport coût/ efficacité) de l utilisation ou non de l EPO dans le traitement de l anémie au cours de la bithérapie antivirale C [34-36]. Ces évaluations utilisent un modèle de Markov basé sur l analyse prospective d une cohorte de patients de 45 ans en moyenne ayant une hépatite chronique C, non cirrhotiques et jamais traités. Les conséquences globales sur l état de santé sont exprimées en un nombre d années de vie sauvées ajustées sur la qualité de la vie (QALY = qualityadjusted life-year) qui est la mesure d efficacité la plus fréquemment utilisée. Les conclusions des trois analyses 343

EPOα à 40 000 UI/sem ou 20 000 UI/sem en dose selon la réponse quand Hb 10 g/dl ou Hb > 4 g/dl ou anémie symptomatique* * Les patients ayant eu des symptômes d anémie lors d un traitement antérieur débutent l EPO avec la bithérapie Évaluer la réponse à 4 semaines Si réponse non satisfaisante Hb < 1 g/dl Doubler la dose soit 60 000 UI/ semaine en 2 inj/sem Figure 4. Proposition d un groupe d experts (d après [33]). économiques sont discordantes (tableau 1). La première analyse concluait que l EPO augmentait les chances de RVP, la durée de vie et la qualité de vie à un coût jugé acceptable [34]. Si la société acceptait de payer un surcoût de 50 000 $/QALY pour l utilisation de l EPO, 86 % des patients seraient dans l enveloppe budgétaire et pourraient donc bénéficier de l EPO. L analyse de Del Rio et al. concluait à l efficience de la darbépoïétine (mais pas l EPOa), à condition d obtenir une RVP > 50 % [35]. En prenant en compte l étude de Shiffman et al. [22], Chapko et al. ne pouvaient conclure mais notaient que le rapport coût-efficacité des FCH dépendait surtout de la baisse absolue de la RVP du fait de la réduction de dose de ribavirine [36]. Toutefois, ces analyses ont plusieurs limites car : 1) elles présument que l EPO est poursuivie même en cas de bonne réponse alors qu elle pourrait n être administrée que temporairement et en l introduisant plus tardivement que la 4 e semaine [35, 36] ; 2) elles ne prennent pas en considération : a) la possibilité d une réponse virologique précoce, paramètre utile pour prédire la RVP et éventuellement stopper le traitement en cas de non-réponse [34] ; b) la possibilité de Continuer la pleine dose jusqu à : Disparition des symptômes de l anémie Hb 12 g/dl Taux Hb au moins égal à [Hb initiale] 1 point Traitement d entretien : Réduire la dose d EPO ou Espacer les injections raccourcir la durée de traitement à 12-18 semaines en cas de génotypes 2-3 ou à 6 mois en cas de génotype 1 chez des répondeurs rapides ; c) l origine ethnique, notamment afro-américaine, caractérisée par une RVP en-dessous du seuil de 50 % ; d) les patients difficiles à traiter, notamment les coïnfectés VIH/VHC et les transplantés du foie ; e) les possibles effets secondaires de l EPO ; f) les coûts indirects, représentant les pertes de productivité liées à la maladie ; et g) l augmentation de la QLV sous EPO améliorant la compliance au traitement et donc probablement la RVP. Par ailleurs, la fiabilité de ces analyses est sujette à caution du fait du faible nombre d études contrôlées publiées avec l EPO et de l utilisation préférentielle de la darbépoïétine-a [34, 35], molécule rarement utilisée dans les essais concernant l hépatite C. Dans l attente des résultats de l étude contrôlée randomisée PEGEPO (centre coordinateur à Angers), il persiste donc un doute sur l efficience de l EPO sur la RVP, mais il existe aussi des certitudes quant à son efficacité sur le maintien d une dose optimale de ribavirine et l amélioration de la QLV. Pour l heure, l utilisation de l EPO semble particulièrement intéressante pour les Tableau 1. Études économiques analysant le rapport coût/efficacité entre deux stratégies de correction de l anémie au cours de la bithérapie pégylée antivirale C : utilisation de l EPO versus réduction des doses de ribavirine dans une cohorte de patients de 45 ans, non cirrhotiques et jamais traités. Auteurs Indication EPO Molécules analysées Efficacité de l EPO? Spiegel 2005 Hb < 12 g/dl ou Hb 3 g/dl darbépoïétine-a 3 lg/kg/2 sem Oui pour 86 % des patients Del Rio 2006 AS4: Hb > 3 g/dl 1) EPOa 40 000 UI/sem 2) darbépoïétine 3 lg/kg/2 sem 1) Non 2) Oui Chapko 2006 Anémie à S4 EPO 40 000 UI/sem Impossible de conclure pour le génotype 1 Non pour le génotype 2 344

patients «difficiles» à traiter, comme les coïnfectés VIH/VHC, les transplantés du foie, les cirrhotiques, les sujets fragiles ou les patients n ayant pas reçu un traitement optimal lors d un premier traitement à cause des effets secondaires hématologiques. D autres situations peuvent nécessiter l EPO et doivent se discuter au cas par cas. G-CSF La neutropénie est due principalement à un effet myélosuppresseur de l IFN plus prononcé dans sa forme pégylée que l IFN standard. Près de 20 % des patients recevant l association IFN-PEG/ribavirine ont une neutropénie et c est la cause majeure de réduction de la dose d IFN. Tout comme l anémie, la chute rapide des polynucléaires neutrophiles (PNN) est observée surtout dans les deux premières semaines de traitement, puis habituellement elle se stabilise. Les recommandations en cas de neutropénies indiquent de réduire la dose d IFN de moitié quand les PNN sont < 750/mm 3 et de stopper le traitement si les PNN sont < 500/mm 3. Toutefois, le lien entre neutropénie et infection bactérienne n est pas aussi évident qu en cancérologie et ces recommandations sont probablement trop restrictives dans le cas de l hépatite C. Ainsi, le taux de PNN de 119 patients [37] traités par IFN a 3 MU x 3 /sem + ribavirine était < 1500, < 1 000 et < 750/mm 3 à au moins une reprise chez 63 %, 27 % et 9 % des patients respectivement, et aucune modification de dose n était réalisée. Une infection survenait chez 22 patients (18 %) sans rapport direct avec une neutropénie et l unique patient ayant nécessité une hospitalisation pour une infection sévère avait une cirrhose et des taux de PNN à 1118/mm 3. À l inverse, Puoti et al. montraient que les infections respiratoires aiguës étaient associées à la neutropénie et que le PEG-IFN augmentait le risque d infection non respiratoire indépendamment de la neutropénie [38]. Nous disposons de 3 molécules de G-CSF : le filgrastime (Neupogen ), le lénograstime (Granocyte )etle pegfilgrastime (Neulasta ). Aucune de ces molécules n a l AMM dans le traitement de l hépatite C. Les effets secondaires les plus fréquents sont la douleur osseuse et la réaction cutanée au lieu de l injection. De rares cas de rupture splénique ont été signalés qui invitent à être prudent en cas de splénomégalie. Très peu d études ont utilisé le G-CSF [11] mais il pourrait être efficace [36] chez les patients infectés par un génotype 1. Bien que le seuil de PNN pour débuter un traitement par G-CSF reste à définir, nous pourrions davantage prendre en considération la somme du nombre de PNN et de monocytes. Les patients cirrhotiques, les transplantés du foie et les co-infectés VIH- VHC sont plus à risque d infection et représentent probablement une population ayant le plus besoin de G-CSF en cas de neutropénie. Thrombopénie La thrombopénie est principalement liée à l effet myélosuppresseur de l IFN et ne nécessite une réduction de dose que dans 3 à 6 % des cas dans les essais randomisés utilisant l IFN-PEG [11]. L interleukine-11 (IL-11), cytokine stimulant la thrombopoïèse, a été utilisée avec succès chez quelques patients thrombopéniques mais présente des effets secondaires fréquents, parmi lesquels une rétention hydrosodée qui pourrait s avérer délétère chez le cirrhotique. L eltrombopag, agoniste du récepteur de la thrombopoïétine, a montré son efficacité dans une étude ayant inclus 4 groupes (G1 : n = 18 ; G2 : n = 14, G3 : n = 19, G4 : n = 23) de cirrhotiques VHC positifs thrombopéniques (plaquettes : 20 000-70 000/mm 3 ) et recevant pendant 4 semaines respectivement un placebo, 30 mg/j, 50 mg/j et 75 mg/j avant une bithérapie pégylée : le taux de réponse (plaquettes > 100 000/mm 3 )às4 était de 0 %, 75 %, 73,7 % et de 95,2 % respectivement permettant d initier le traitement antiviral chez 71-91 % des patients ayant reçu l eltrombopag [39]. Des études de phase III vont débuter avec cette molécule chez le patient VHC positif thrombopénique. Références 1. Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, Meyer JF, Coste D, Steinmetz J, et al. Prevalence of hepatitis C in France, 2003-2004. J Hepatol 2006 : S201A. 2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, et al. 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