Vascularites à ANCA Traitement Vincent Esnault CHU Nice 2 phases thérapeutiques 1/ Traitement d induction : remission initiale 2/ Traitement d entretien : limiter les rechutes diminuer les complications du traitement immunosuppresseur 1
Corticoides : doses Predniso(lo)ne NIH GFV EUVAS S0 1 mg/kg/j 1 mg/kg/j 1 mg/kg/j S1 (+MP P) 0,75 S2 0,5 S3 1 mg/kg/2j 0,4 S4 S6 67,5 mg/j 0,33 S8 0,25 3 mois 55 12,5 mg/j 6 mois 35 mg/j 10 1 an 20 mg/2j 12 mg/j 7,5 15-18 mois 8 5 5 18-24 mois 0 5 0 0 Cyclophosphamide IV - PO CYCLOPS : rémission (15j à 9 mois) + 3 mois PO : 2 mg/kg/j (15j-9 mois), puis 1,5 mg/kg/j (3 mois) IV : 7,5 15 mg/kg/bolus /15j (J0-J15-J30), puis toutes les 3 sem De Groot. CYCLOPS. Ann Intern Med 2009,150,670-80 2
Cyclophosphamide IV - PO De Groot. CYCLOPS. Ann Intern Med 2009,150,670-80 Cyclophosphamide IV - PO Bolus IV PO Leucopénie 20 33 p = 0,016 délai J219 J68 HR = 0,41 Infection 22 29 NS délai J147 J68 NS sévère 7 10 NS De Groot. CYCLOPS. Ann Intern Med 2009,150,670-80 3
Cyclophosphamide Dose diminuée si âge>60 ans et/ou IRC âge créat < 300 créat 300-500 µmole/l < 60 15 mg/kg/bolus 12,5 mg/kg/bolus 60-70 12,5 mg/kg/bolus 10 mg/kg/bolus > 70 10 mg/kg/bolus 7,5 mg/kg/bolus Cyclophosphamide Dose diminuée en cas de leucopénie NFS à J10 (nadir) et avant le prochain bolus Nadir GB : < 2000 dose -40% 2000-3000 dose -20% GB avant bolus < 4000 attendre GB > 4000 puis dose -25% GB avant bolus > 8 à 10 000 dose +10-20%? Leucopénie < 1000 ou 2 semaines < 4000 Stop puis reprise adaptée NF/semaine Prophylaxie : aérosol pentacarinat mensuel 4
Cyclophosphamide IV vs PO Survie sans rechute à long terme PO IV MPO-PO MPO-IV PR3-PO PR3-IV Harper. Ann Rheum Dis 2012,71,955-60 Ritux vs Cyclophosphamide + AZA 44 vascularites, MPO ou PR3-ANCA, inaugurale, rénale 3/1 Ritux 375mg/m 2 /semx4 +Endoxan 2-3 IV vs Endoxan IV puis Aza 1-3 bolus MP +/- EP, puis corticoïde 1mg/kg/j 5mg/j à 6 mois % rémission Rituximab n=33 Cyclophosphamide/Aza n=11 mois Jones. NEJM 2010,363,211-20 5
Ritux vs Cyclophosphamide + AZA Rémission à 1 an : Rituximab (76%) = Cyclophosphamide/Aza (82%) (p = 0.68) Augmentation DFG entre 0 et 12 mois : Ritux 19 ml/min = Cyclophosph/Aza 15 ml/min (p = 0.14) Effets indésirables graves : Rituximab (42%) = Cyclophosphamide/Aza (36%) (p = 0.77) Décès : Rituximab (18%) = Cyclophosphamide/Aza (18%) (p = 1.00) Jones. NEJM 2010,363,211-20 Ritux vs Cyclophosphamide + AZA 197 vascularites, MPO ou PR3-ANCA, inaugurale ou rechute 1/1 Ritux 375 mg/m 2 /sem x 4 vs Endoxan 2 mg/kg/j puis Aza 1-3 bolus methyprednisolone 1g, arrêt corticoïde à 5 mois Différence % rémission à 6 mois Rituximab - Cyclophosphamide Stone. NEJM 2010,363,221-32 6
Ritux vs Cyclophosphamide + AZA Rémission à 6 mois : Rituximab (64%) = Cyclophosphamide/Aza (53%) Sous-groupe rechute : Rituximab (67%) > Cyclophosphamide/Aza (42%) (p = 0.01) Sous-groupe atteinte rénal grave ou hémorragie alvéolaire : Rituximab = Cyclophosphamide/Aza Effets indésirables : idem Stone. NEJM 2010,363,221-32 Ritux vs Cyclophosphamide + AZA Probabilité de rester en rémission complète Rémission complète M6 M12 M18 RTX 64% 47% 39% AZA 53% 39% 33% Jours en rémission complète Specks. NEJM 2013,369,417-27 7
Ritux vs Cyclophosphamide + AZA Probabilité de rester en rémission complète MPO PR3 Jours en rémission complète Specks. NEJM 2013,369,417-27 Echanges plasmatiques 9 études contrôlées (2 plus de 40 patients) : Cyclophosphamide / corticoïde +/- EP Pusey. Kidney Int 1991,40,757 MEPEX : Cyclophosphamide / corticoïde / + soit 3 bolus Methylprednisolone (15 mg/kg) soit 7 EP (60 ml/kg)/2 semaines (NB: âge médian 67 ans, maxi 81 ans) Jayne. JASN 2007,18,2180-8 8
EP récupération fonction rénale Survie sans IRT (HD > 6sem) Echanges plasmatiques Methylprednisolone M3 p = 0,02 M12 p = 0,008 Jayne. JASN 2007,18,2180-8 Métanalyse EP : IRT ou décès 0,80 (0,65-0,99) Walsh. AJKD 2011,57,566-74 9
Métanalyse EP : IRT 0,64 (0,47-0,88) Walsh. AJKD 2011,57,566-74 Métanalyse EP : décès 1,00 (0,71-1,42) Walsh. AJKD 2011,57,566-74 10
PEXIVAS PEXIVAS 11
2 phases thérapeutiques 1/ Traitement d induction : remission initiale 2/ Traitement d entretien : limiter les rechutes diminuer les complications du traitement immunosuppresseur Entretien : relai Azathioprine CYCAZAREM Méthodes : 144 rémissions après 3-6 mois Cyclophosphamide PO Randomisés : soit AZA 2 mg/kg/j : maxi 200 mg/j, diminué âge > 60 ans (25%), ou > 75 ans (50%) soit Cyclophosphamide 1,5 mg/kg/j Après 1 an : AZA 1,5 mg/kg/j dans les 2 groupes Résultats : Efficacité comparable au Cyclophosphamide Moins d'effets secondaires que Cyclophosphamide Jayne. CYCAZAREM. NEJM 2003,349,36-44 12
CYCAZAREM Survie sans rechutes Cyclophosphamide Azathioprine mois Jayne. NEJM 2003,349,36-44 CYCAZAREM DFG (ml/min) Azathioprine Cyclophosphamide Jayne. NEJM 2003,349,36-44 13
CYCAZAREM long terme % Rechute 60 Azathioprine 40 Cyclophosphamide 20 RR = 1.63 [0.99-2.71] 0 années Walsh. CJASN 2014,9,1571-6 Mycophénolate mofétil vs Azathioprine IMPROVE 156 pat en rémission après <6 mois Cyclophosphamide Randomisés :soit AZA 2 mg/kg/j 1an, puis 1,5 mg/kg/j 18 mois, puis 1 mg/kg/j 42 mois NF, transa : /sem 1 mois, /2 mois 1 an, /3 mois soit MMF 2g/j 1 an, puis 1,5 g/j 18 mois, puis 1 g/j 42 mois NF: /sem 1 mois, /15j 2 mois, /mois 1 an, /3 mois Arrêt si GB < 4000, diminue AZA 25 mg, MMF 500 mg Hiemstra. IMPROVE. JAMA 2010,304,2381-8 14
Mycophénolate mofétil < Azathioprine Rechute (%) 100 75 50 25 0 rechute MMF HR non ajusté 1,69 (p=0.03) HR ajusté 1,80 (p=0.02) années Hiemstra. IMPROVE. JAMA 2010,304,2381-8 Rituximab en entretien Polyangéite granulomateuse Temps moyen reconstitution Lympho B : 8,5 mois suivi CD19 20 /µl Rechute : toujours après reconstitution Lympho B élévation titre ANCA Cartin-Ceba. Arthritis Rheum 2012,64,3770-8 15
Entretien : Ritux vs AZA 115 vascularites ANCA : 87 GPA, 23 MPA, 5 rénale Induction cyclophosphamide IV (4-6 mois) + corticoïde Randomise un mois après dernier bolus : - Ritux 500 mg J0, J14, M6, M12, M18 - AZA 2mg/kg 1 an, 1,5mg/kg 6 mois, 1mg/kg 4 mois Critère principal : rechute à M28 BVAS > 0 et atteinte un organe vital Même taux d effets indésirables graves (25%) Guillevin. MAINRITSAN. NEJM 2014,371,1771-80 Entretien : Ritux vs AZA RR = 6,61 [1,56 27,96], p = 0,002 Guillevin. MAINRITSAN. NEJM 2014,371,1771-80 16
Traitement Vascularite à ANCA Induction classique : Cyclophosphamide IV Rituximab si rechutes? Entretien classique : Relais AZA après 3 à 6 mois Cyclophosphamide IV Diminution rapide des corticoïdes Traitements adjuvants classiques : Bactrim PO, Mupirocyne nasal Éradiquer foyers infectieux Rituximab? Suivi CD19 et ANCA Retraiter systématiquement tous les 6 mois? 17