PIOGLITAZONE PLACE DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2 Pr. Serge HALIMI Grenoble France actos
Les grands troubles afin de corriger l HYPERGLYCEMIE Production hépatique de glucose Glc AG Tissu adipeux Lipolyse Gluco- Lipotoxicité Glc AG Captation utilisation glucose par le muscle 1 Tissu Glc 2 adipeux AG Sédentarité Insulino-sécrétion anormale 3
TZD insulinosensibilisateur Comment? 3 Subcutaneous Adipose tissue Insulin dependent tissues FFA PPARs γ Adiponectine Glitazones Insulino-résistance
GLITAZONES : mécanisme d action métabolique Glitazone PPARg RXR Transcription Glucose production AGGTCA N AGGTCA Target gene PPRE Nucleus Glucose uptake Free fatty acids + VLDL Triglycerides HDL ABC-A1 Adiponectin
LES GLITAZONES (thiazolidinediones : TZD) Thiazolidine-2-4-dione Pioglitazone HCl (ACTOS ) N O O S NH O Me S O Rosiglitazone Maleate (AVANDIA ) N N O O NH Troglitazone O O O S O NH
PHYSIOPATHOLOGIE DE L HYEPRGLYCEMIE DU DT2 Pancréas endocrine Tissu adipeux Tube digestif α β GLP1 SNC cellules β insuline cellules α glucagon HYPERGLYCÉMIE Foie adiponectine acides gras libres Elimination du glucose urinaire Muscle Rein satiété Production de glucose Utilisation du glucose
CIBLES D ACTIONS DES ANTIDIABETIQUES Pancréas endocrine Tissu adipeux Tube digestif Acarbose α β Sulfamide Glinides cellules β insuline cellules α glucagon adiponectine acides gras libres Rein GLP1 Gliptines Analogues HYPERGLYCÉMIE Glitazones SNC Metformine Muscle Foie satiété Production de glucose Utilisation du glucose
PIOGLITAZONE EN MONOTHÉRAPIE
MONOTHERAPIE Vs METFORMINE
MONOTHERAPIE vs gliclazide HbA1c = - 1.4 %
ACTOS vs gliclazide Metabolisme glucidique Pioglitazone gliclazide Hba1c -1.43-1.35 GAJ mmol/l - 2.4-2.0 Avec réduction de l insulinémie a jeun, taux plasmatique du peptide c, alors que ces indicateurs d insulinorésistance et d insulinosécretion étaient augmentés dans le groupe gliclazid 14 Diabetes Care 28:544-550, 2005
ACTOS vs gliclazid Metabolisme lipidique Sur le plan lipidique : pioglitazone gliclazide TG - 17% -14% HDL-C +20% +6% AGL mmol/l -0.13-0.03 I A -14% -10% 15 I A :Indice Atérogénicité Diabetes Care 28:544-550, 2005
PIOGLITAZONE EN BITHÉRAPIE Vs Gliclazide (sulfamide)
BITHERAPIE SU + METF VS PIO + METF
Effet pioglitazone + met VS gliclazide +met sur la variation de la GAJ Glycémie à jeun Weeks of treatment 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0.0 FPG (mmol/l) 1-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0 PIO + MET GLIC + MET n=317 received PIO + MET; n=313 received GLIC + MET; Betteridge DJ, Vergès B. Diabetologia 2005;48:2477 2481
Effets de la pioglitazone VS gliclazide plus la metformine sur la dyslipidemie aprés 2 ans % change from baseline 30.00 20.00 10.00 0.00-10.00-20.00-30.00 Triglycerides -23-7 p<0.001 HDL cholesterol p<0.001 22 7 LDL cholesterol 2-6 p<0.001 PIO + MET GLIC + MET TC / HDL ratio -17-10 n=317 received PIO + MET; n=313 received GLIC + MET; p<0.001 Betteridge DJ, Vergès B. Diabetologia 2005;48:2477 2481 n=10 not eligible for this analysis
TRITHERAPIE PRECOCE G Charpentier et S Halimi Figure 1. Change in (a) HbA1c and (b) fasting plasma glucose in pioglitazonetreated (orange diamonds) and placebotreated (black squares) patients Mean HbA 1c (%) 9. 0 8. 5 8. 0 7. 5 7. 0 6. 5 8.28 8.14 8.01 8.42 7.50 7.37 Baseline 3 7 Months * *p<0.001 between-groups; 95%CI: -1.39, -0.97
Proactive bras insulinotraités 5238 DT2 dont 1760 Insulinotraités à l entrée dans l étude Pioglitazone 864 Placebo 896 % de sevrage insulinique Contrôle glycémique Réduction des doses d insuline -53% D usage de l insuline permanent
Au delà des glycémies Quels effets sur les évènements le cœur les vaisseaux? Proactive Periscope CV Évènements Plaque épaisseur Carotide EIM Chicago
PROACTIVE Etude de prévention secondaire CV avec le PioGTZ vs Pbo autres thérapeutiques
Participating Countries Austria Belgium Czech Republic Denmark Estonia Finland France Germany Hungary Italy Latvia Lithuania Norway Poland Slovakia Sweden Switzerland The Netherlands United Kingdom 27
Overlap of Previous Macrovascular Events Previous MI n=2445 763 82 662 95 145 Previous stroke n=984 1505 1904 Other macrovascular criteria n=3649* * - including 1043 with peripheral arterial obstructive disease 28
Allocation to Treatment Pioglitazone + existing therapy Existing therapy Placebo + existing therapy 29
Critère principal
Critère secondaire - 23%
Time Course of HbA 1c Median HbA 1c (%) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone * * * * *p<0.001 Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit
Time Course of Triglycerides Median Triglycerides (mmol/l) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone *p<0.001 * * * * Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit
Time Course of HDL Cholesterol Median HDL-C (mmol/l) (error bars represent interquartile range) placebo pioglitazone * * * * *p<0.001 Month 0 Month 6 Month 12 Month 24 Final Visit
Effet de la Pioglitazone sur l athérosclerose coronaire du DT2 vs Glimépiride A lire absolument!
Periscope régression de l athérome DT2 Pioglitazone vs Glimepiride Evolution de l HbA1c Evolution du % de volume athérome
Periscope régression de l athérome DT2 Pioglitazone vs Glimepiride
Effet de la Pioglitazone sur EIM vs glimépiride Etude CHICAGO
Effet de la Pioglitazone sur EIM vs glimépiride Mur antérieur de la carotide Mur postérieur de la carotide
Au delà des FDRCV l inflammation! La piogtz Diminue les cytokines proainflamma toires Augmente le HDL Baisse les TG Accroit l adiponectine
Un grand nombre d effet potentiels anti-athérogéniques (études observationnelles et expérimentales) 41 Diminution de la glycémie improved endothelial function Diminution de l oxydation du LDL AMélioration du profile lipidique Effets antiinflammatoires reduced foam cell formation Reduction du risque thrombotique reduced risk of plaque rupture Incrased cholesterol efflux Plutzky J, et al. J Diabetes Complications 2002; 16:401 405.
La pioglitazone au delà des glycémies Stéatose hépatique non alcoolique Microalbuminurie
Le diabète de type présente souvent un sd Métabolique
Effet de la pioglitazone sur la NASH Article princeps Pour mieux comprendre
Evolution du contenu lipidique foie Evolution des taux d adiponectine
Glycémie insulinémie
Évolution de la microalbuminurie Pio vs SU
Median HbA1c (%) Les complications se constituent dès le début du diabète Nécessité d optimiser les glycémie précocement 10 UKPDS VADT Stratégie Intensive 9 HYPOGLYCEMIES Suivi post trial 8 UKPDS 10 ans 7 DURABILITE 6 0 0 3 6 9 12 15 18 Ancienneté moyenne du diabète VADT N Engl J Med 2009; 360: 129-39 UKPDS Adapted from: Lancet 1998;352:837 53 - UKPDS 10 ans R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
ADOPT : the «primary endpoint ADOPT :», HbA1c cumulated Incidence of Monotherapy (FBG > 1.80 g/l) 53 Durabilité Vs Echappement thérapeutique des Sulfamides Efficacité rapide mais transitoire Meilleure durabilité des Glitazones Glyburide = Glibenclamide
Etude Chicago: Durabilité de l efficacité hypoglycémiante entre les différentes classes d ADO 54 Effet de la Pioglitazone en comparaison au Glimépiride sur l épaisseur Intima-Média Carotidienne chez des patients diabétiques de type 2 Réduction de l HbA1c de 0,32% et maintien de ce taux en faveur de la pioglitazone Glimepiride Pioglitazone semaines
Pour assurer ce résultat 1. Atteindre les différentes composantes de la pathogénie «insulinorésistance MUSCLE ET FOIE» seules les GTZ 2. Assurer l équilibre dans la durée «durabilité» 3. Agir sur l ensemble des composantes du RCV et rénal du DT2: lipides HDL LDL TG, inflammation, adiponectine, microalbuminurie, plaques et EIM = EBM en faveur de la Pioglitazone
Au delà de la monothérapie «dose d effet PPAR est utile et souhaitable» répondant à la cause de la maladie elle-même Pio + SU Pio + Metf Pio + Inh DPP4 Pio en trithérapie Pio + insuline
Leçon des études métaboliques et de études évènemententielles (CV) 1. La réduction des évènements CV majeurs 2. Une amélioration des lipides (TG HDL..) et autres marqueurs de RCV spécifiques à Actos par rapport à l autre GTZ 3. Une prise de poids qui peut être limitée par la prise en charge et l association à la metformine 4. Une augmentation de la rétention hydrosodée avec des décompensations non fatales d IC lorsque celle-ci préexiste (CI stade 1 et surtout 2 NYHA) 5. Une réduction des doses d insuline si les patients sont insulinotraités voire dans certains cas leur sevrage
Bithérapie selon IMC et le profil métabolique? 59 ETAPE 1 ETAPE 2 Diagnostic Metformine pour tous >7% + Acarbose + efficacité en monoth + pas prise de poids + pas d hypoglycémie ± coût moyen - efficacité et tolérance en bithérapie avec Metf. durabilité? Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité d action -Hyperglycémie initiale marquée - Risque hypoglycémie -Prise de poids (modérée) Ajouter Glitazones - Phénotype = métabolique - Efficacité mais retardée - Aucun risque d hypoglycémie - Risque prise de poids Ajouter Inhibiteur DDP4 Phénotype = IMC <30 ou <27 efficacité intermédiaire Profil peu métabolique?? Neutralité pondérale? Phénotype = IMC 30 durabilité à démontrer TT élevé Pas d hypoglycémie Profil métabolique
Et après la bithérapie Metformine pour tous >7% Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité d action -Hyperglycémie initiale marquée - Risque hypoglycémie -Prise de poids (modérée) ETAPE 2 Ajouter Glitazones - Phénotype = métabolique - Efficacité mais retardée - Aucun risque d hypoglycémie - Risque prise de poids ETAPE 3 Trithérapie Metformine Glitazones + Sulfamides Inhibiteur DDP4