Interactions médicamenteuses: à quoi faut-il prendre garde? Les As de cœur Symposium pour transplantés Berne, le 21 janvier 2006 Interactions médicamenteuses Qu est ce que c est?
Définition Modification de l effet d un médicament consécutif à l administration concomitante d un autre médicament v EFFET Facteurs de risque Nombre de médicaments Caractéristiques des médicaments marge thérapeutique interaction avec les enzymes du métabolisme ou du transport doses suivi (dosage sanguin, clinique) Caractéristiques du patient âge fonctions rénales et hépatiques autres maladies
Marge thérapeutique concentrations dans le sang TOXIQUE FENETRE THERAPEUTIQUE PAS EFFICACE prise du médicament temps Marge thérapeutique ETROITE concentrations dans le sang TOXIQUE FENETRE THERAPEUTIQUE PAS EFFICACE prise du médicament temps
Marge thérapeutique LARGE concentrations dans le sang TOXIQUE PAS EFFICACE FENETRE THERAPEUTIQUE prise du médicament temps Interactions médicamenteuses Comment surviennentelles?
Les organes de la pharmacocinétique Mécanismes de détoxication (élimination): Transformation chimique en molécule inactive (métabolite) Evacuation de la substance active et/ou des métabolites Balant L & Mayer J, Le cube pharmacocinétique, ASTRAL Conséquences Toxicité Intestin Absorption Diminution Augmentation Foie Métabolisme Augmentation Diminution Rein Excretion (Augmentation) Diminution Baisse de l effet
Causes Toxicité Intestin Absorption dissolution absorption neutralisation maladie intestin Foie Métabolisme activité activité (induction) (inhibition) Rein Excretion blocage chimique insuffisance rénale Baisse de l effet Modification de l élimination: Objectif: une quantité de médicament dans le sang Assez élevée pour avoir un effet suffisant du médicament Pas trop élevée pour éviter les toxicités Analogie: un niveau d eau dans une fontaine avec des poissons Assez élevé pour que les poissons puissent vivre (efficacité) Pas trop élevé pour éviter qu elle déborde (toxicité pour l entourage )
Modification de l élimination: Etat d équilibre souhaité Eau qui entre = Eau qui sort Modification de l élimination: Etat d équilibre souhaité = Médicament éliminé
Modification de l élimination: Inhibition de l élimination Eau qui entre = Eau qui sort Débordement Modification de l élimination: Inhibition de l élimination Médicament qui sort Toxicité
Modification de l élimination: Induction de l élimination Eau qui entre = Eau qui sort Fontaine vide! Modification de l élimination: Induction de l élimination Médicament qui sort Moins d effet!
Modification de l élimination: Correction d une inhibition quantité Médicament qui sort Equilibre Modification de l élimination: Correction d une induction quantité Médicament qui sort Equilibre
Interactions médicamenteuses Quels sont les risques pour un patient transplanté? Facteurs de risques Patients transplantés Nombre de médicaments Elevé Caractéristiques des médicaments Immunosuppresseurs Marge thérapeutique étroite Fortement métabolisée par les enzymes hépatiques (CYP3A4) Possibilité de suivi par dosage sanguin Caractéristiques du patient Morbidités Fonctions parfois fragilisées (p.ex. rénale)
Conséquences d une interaction Immunosuppresseurs Trop = toxicité Toxicité rénale (! Si transplantation rénale!) Trop peu = perte de l effet et risque de rejet de la greffe Nécessité de rester dans la fenêtre thérapeutique Exemples d interactions avec la ciclosporine Augmentation de l effet (toxicité) Absorption Métoclopramide (Paspertin, Primperan) Métabolisme Antifongiques (Nizoral, Diflucan, Sporanox, Daktarin) Certains antibiotiques macrolides (Erythrocin, Klacid) Amiodarone (Cordarone) Certains antihypertenseurs anticalciques (Dilzem, Isoptin) Campana C, Clin pharmacokinet 1996; 30:141-79 Compendium Suisse des médicaments 2005
Exemples d interactions avec la ciclosporine Diminution de l effet (risque de rejet) Métabolisme Phénytoïne (Epanutin, Phenhydan) Phénobarbital (Luminal) Carbamazépine (Tegretol) Rifampicine (Rimactan) Campana C, Clin pharmacokinet 1996; 30:141-79 Compendium Suisse des médicaments 2005 Exemples d interactions avec la ciclosporine Toxicité rénale (cumul néphrotoxicité) Certains antibiotiques (Amikin, Garamycin, Ciproxin, Bactrim) Antifongique amphotéricine B (Fungizone) Antiviral aciclovir (Zovirax) Anti-inflammatoires non stéroïdiens (Brufen, Voltarène, Indocid, ) Campana C, Clin pharmacokinet 1996; 30:141-79 Compendium Suisse des médicaments 2005
Les aliments Jus de pamplemousse inhibition du métabolisme (CYP3A4) autres agrumes (citron, orange, ) sans effet augmentation des concentrations dans le sang: Immunosuppresseurs (ex. Sandimmun, Prograf) Toxicité! ciclosporine Mehrsai A, Transplant Proc 2003;35;2739-41 Les plantes Millepertuis (herbe de St-Jean) induction du métabolisme (CYP3A4) abaissement des concentrations plasmatiques: Immunosuppresseurs (ex. Sandimmun, Prograf) Rejet de greffe! automédication! Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548
Interactions médicamenteuses Comment éviter les problèmes? Gestion des interactions médicamenteuses Anticiper Se concentrer sur les pathologies et les médicaments essentiels Suivre l effet clinique ou les concentrations plasmatiques Détecter les effets indésirables Adapter les doses individuellement
Principes pour le patient Partir du principe que n importe quel médicament peut déséquilibrer gravement le traitement immunosuppresseur: Se limiter aux traitements vraiment indispensables Ne prendre aucun médicament sans avis du médecin ou du pharmacien L instauration d un nouveau traitement nécessite un suivi plus attentif au début (dosages, fonction rénale) MAIS aucun traitement n est impossible à instaurer si ces précautions sont prises Conclusion La réussite d une transplantation repose fortement sur l immunosuppression médicamenteuse L immunosuppression peut être fortement modifiée (en plus ou en moins) par des médicaments Tout nouveau traitement médicamenteux peut rompre l équilibre et ne doit être débuté qu après discussion avec son médecin Aucun traitement n est impossible si un suivi particulier et une adaptation des doses d immunosuppresseur sont mis en place