Les médicaments de l épilepsie

Mise au point Mise au point Épilepsies 2005 ; 17 (4) : 227-44 Les médicaments de l épilepsie Philippe Gélisse 1, Arielle Crespel 1, Pierre Genton 2 1 Unité médico-chirurgicale de l Épilepsie, Explorations neurologiques et Épileptologie, hôpital Gui de Chauliac, 80 av A. Fliche, 34295 Montpellier Cedex 5, France <p_gelisse@hotmail.com> 2 Centre Saint-Paul, Marseille, France Résumé. Pendant des années, relativement peu de médicaments antiépileptiques étaient disponibles (phénobarbital, phénytoïne, éthosuximide, carbamazépine, valproate, benzodiazépines). En l espace de 10 ans, dix nouveaux médicaments antiépileptiques se sont ajoutés à cette liste. Il s agit du vigabatrin, du felbamate, de la fosphénytoïne, de la gabapentine, de la lamotrigine, de la tiagabine, du topiramate, du lévétiracétam, de l oxcarbazépine, de la prégabaline, et de la zonisamide. Le choix du bon médicament n est pas toujours simple. Cela dépend de son efficacité en fonction du type de crise mais surtout en fonction du type d épilepsie, mais aussi de sa tolérabilité en fonction de la personne épileptique. Certains médicaments peuvent aggraver certaines épilepsies. Nous rapportons dans le présent travail les caractéristiques individuelles des «anciens» et des «nouveaux» médicaments antiépileptiques en décrivant pour chacun le mécanisme d action, les propriétés pharmacocinétiques, les indications, les effets secondaires et les interactions médicamenteuses, et en fournissant quelques conseils pour leur utilisation. Mots clés : épilepsie, médicament antiépileptique Abstract. Antiepileptic drugs For many years, epileptologists had few choices for treating epilepsy (phenobarbital, phenytoin, ethosuximide, carbamazepine, valproate, benzodiazepines). Significant breakthroughs have occurred over the past two decades. Eleven newer antiepileptic drugs are now available (felbamate, fosphenytoin, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabaline, tiagabine, topiramate, vigabatrin, zonisamide). The choice of the right antiepileptic drug is not always easy. It depends on its efficacy in specific seizure types and epilepsies, and on its tolerability in individual patients. Indeed, some seizure syndromes may be worsened by certain drugs. The characteristics of older and newer antiepileptic drugs are reviewed here. We report their individual characteristics including mechanisms of action, pharmacokinetics, dosage, indications, side effects, interactions and give some practical advice for their use. Key words: epilepsy, antiepileptic drug Correspondance : P. Gélisse Introduction Le développement des médicaments antiépileptiques (MAE) a connu plusieurs étapes que l on peut schématiser ainsi : préhistoire avec mise en évidence pour la première fois d une activité antiépileptique pour les sels de brome (par Sir Charles Locock, 1857), antiépileptiques classiques de première génération avec le phénobarbital (PB) depuis 1912, dont la structure chimique a permis le développement de la phénytoïne (PHT) et de l éthosuximide (ESM), et de nouvelles voies explorées dans les années 1960 par la carbamazépine (CBZ) et le valproate (VPA) (mais aussi les benzodiazépines) considérés comme antiépileptiques de seconde généra- 227 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. tion ; enfin à partir de 1990, apparition des nouveaux antiépileptiques dits de troisième génération, avec par ordre chronologique de mise sur le marché français : vigabatrin (VGB), felbamate (FBM), gabapentine (GBP), lamotrigine (LTG), tiagabine (TGB), topiramate (TPM), fosphénytoïne (FOS), oxcarbazépine (OXC), lévétiracétam (LEV), prégabaline (PGN), et zonisamide (ZNS), Comme on le voit le nombre de MAE disponibles a énormément augmenté. Une vue d ensemble de ces médications, et, a fortiori, une expérience clinique pratique de leur usage, n est possible que pour un petit nombre de prescripteurs. Nous voudrions donc ici fournir aux prescripteurs moins spécialisés une vue d ensemble, forcément schématique et incomplète, des MAE disponibles. Ces médicaments sont répertoriés dans les tableaux 1 et 2. Les paramètres pharmacocinétiques et les posologies sont rapportés dans les tableaux 3 et 4. Notre approche sera essentiellement pratique, et sera centrée sur les principales précautions d emploi et indications, mais aussi sur les conséquences médicales générales des MAE, et sur leurs interactions avec d autres classes thérapeutiques. Mécanismes d action La crise d épilepsie résulte d une décharge neuronale excessive et d un hypersynchronisme impliquant une partie plus ou moins étendue du cortex cérébral. L hyperexcitabilité et l hypersynchronisme peuvent être constitutionnels (épilepsies idiopathiques ou génétiquement déterminées) ou acquis (épilepsies cryptogéniques et symptomatiques). Les principales structures impliquées dans ces mécanismes sont les canaux ioniques (sodiques, calciques, chlore, potassiques), le système glutamatergique excitateur avec ses récepteurs NMDA, AMPA et kaïnate, et le système GABAergique, le plus souvent inhibiteur. Les conditions environnantes sont aussi à prendre en considération comme les systèmes de dégradations des neurotransmetteurs (enzymes de dégradation ou transporteurs permettant la recapture). On voit ainsi que les cibles potentielles des MAE pour lutter contre l hyperexcitabilité et l hypersynchronisme sont nombreuses. Les cibles les plus communes sont les canaux ioniques voltage-dépendants permettant la genèse et la propagation des potentiels d action (canaux sodiques), la restitution du potentiel de repos (canaux potassiques) et la libération des neurotransmetteurs (canaux calciques). L inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants est responsable d un effet stabilisant de membrane. On considère qu il s agit du principal mode d action de la carbamazépine, de l oxcarbazépine et de la phénytoïne, de la lamotrigine et d un mode d action accessoire du valproate. L éthosuximide inhibe des canaux calciques de type T (capables de s ouvrir à des potentiels proches du potentiel de repos voire en hyperpolarisation). Ce mécanisme est aussi évoqué pour le valproate. Le topiramate a plusieurs cibles. Il inhibe les canaux sodiques voltage-dépendants. Il interagit avec le récepteur GABA A en augmentant le passage des ions chlores et c est un antagoniste des récepteurs glutamatergique AMPA et kaïnate. Il est faiblement inhibiteur de l anhydrase carbonique tout comme le zonisamide. Le felbamate a lui aussi un effet stabilisant de membrane et permet une diminution de l activité des récepteurs NMDA par la modulation du site glycine de ce récepteur. Le PB et les benzodiazépines ont un site sur le récepteur GABA A. La fixation des benzodiazépines provoque une augmentation de la fréquence d ouverture du canal chlore et les barbituriques augmentent la durée d ouverture du canal. La tiagabine et le vigabatrin augmentent la concentration du GABA dans la fente synaptique. La tiagabine inhibe sa recapture tandis que le vigabatrin (vinyl GABA transaminase inhibitor) inhibe sa dégradation. La gabapentine stimulerait le métabolisme du GABA mais son mécanisme d action n est toujours pas complètement élucidé tout comme celui du lévétiracétam. Cependant, pour ce dernier, un site récepteur a été trouvé récemment. Ce site de liaison est la protéine 2A, protéine en relation avec les vésicules synaptiques. La prégabaline se fixe à la sousunité alpha 2 -delta des canaux calciques voltage-dépendants. Les mécanismes d action de la zonisamide ne sont pas précisément connus. La ZNS bloque les canaux sodiques voltagedépendants et les courants calciques de type T. Les mécanismes d action des médicaments antiépileptiques sont résumés dans le tableau 5. Effets secondaires des médicaments antiépileptiques Les tableaux 6 et 7 résument respectivement les effets indésirables des MAE antiépileptiques dits de première, de deuxième et de troisième générations. Il est classique de diviser les effets secondaires en effets aigus imprévisibles sans relation avec la dose (effets idiosyncrasiques) et les autres effets secondaires dose-dépendants ou non. Les effets collatéraux les plus fréquents sont mineurs, ne représentent pas de risque grave, mais peuvent perturber de manière importante la qualité de vie des patients. Les effets secondaires les plus graves, qui restent heureusement rares, doivent être connus. Les réactions graves d hypersensibilité concernent surtout les MAE classiques, à base de cycle aromatique (phénytoïne, PB, primidone, carbamazépine (et à un degré moindre oxcarbazépine), mais aussi lamotrigine). Il s agit d une réaction fébrile, avec ou sans signes cutanés, mais pouvant atteindre des organes internes comme le foie. L incidence est d environ6à9/10000 expositions, 10 % des accidents seraient encore mortels. De nombreux problèmes de diagnostic différentiel peuvent se poser, en particulier avec des pathologies intercurrentes (infections, lymphomes, effets d autres médications...). Il est important de retenir que ces réactions surviennent de façon croisée dans 80 % des cas : si un patient en a présenté une avec l un des médicaments incriminés, il y a donc de fortes chances qu il en présente une avec un autre médicament antiépileptique de cette liste restreinte. Exception : les allergies croisées entre carbamazépine et oxcarbazépine ne surviendraient que dans 25 % des cas environ (Jensen, 1985). Les réactions cutanées sévères surviennent après une à trois semaines de traitement, surtout avec les mêmes médications Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 228

Les médicaments de l épilepsie Tableau 1. Médicaments antiépileptiques disponibles en France en 2005 (génériques exclus) Molécules (DCI) Introduction Spécialités Présentation Abréviation officielle Phénobarbital 1912 Alepsal (+ caféine) 15, 50, 100, 150 mg Comprimés PB Gardénal 10, 50, 100 mg Comprimés 40, 200 mg Ampoules Aparoxal 100 mg Comprimés sécables Kaneuron 1 mg/goutte Solution buvable Phénytoïne 1938 Dihydan 100 mg Comprimés sécables PHT Dilantin 250 mg Ampoules Ethosuximide 1960 Zarontin 250 mg Gélules ESM 250 mg/mesure Sirop Carbamazépine 1964 Tégrétol 200 mg Comprimés sécables CBZ 100 mg/5 ml Solution buvable Tégrétol LP 200 mg, 400 mg Comprimés sécables Valproate 1967 Dépakine 200 mg/ml Solution buvable VPA seringue graduée en mg Sirop 200, 500 mg Comprimés Dépakine Chrono 500 mg Comprimés sécables Micropakine 100, 250, 500, 750, 1000 mg Granulés LP Dépakine injectable 400 mg/4 ml Ampoules Vigabatrin 1991 Sabril 500 mg Comprimés VGB 500 mg Sachets (poudre) Felbamate 1994 Taloxa 400, 600 mg Comprimés FBM a 600 mg/5 ml Suspension buvable Gabapentine 1995 Neurontin 100, 300, 400 mg Gélules GBP 600, 800 mg Comprimés Lamotrigine 1996 Lamictal 2, 5, 25, 50, 100, 200 mg Comprimés dispersibles LTG Tiagabine 1997 Gabitril 5, 10, 15 mg Comprimés sécables TGB Topiramate 1998 Epitomax 15, 25 mg Gélules TPM 50, 100, 200 mg Comprimés Fosphénytoïne 1999 Prodilantin 50 mg équivalent PHT Ampoules FOS Oxcarbazépine 2001 Trileptal 150, 300, 600 mg Comprimés OXC 60 mg/ml Solution buvable Lévétiracétam LEV 2001 Képpra 250, 500 mg Comprimés Suspension buvable (2006) Ampoules (2006) Prégabaline 2006 Lyrica 25 à 300 mg Gélules PGN Zonisamide ZNS 2006 Zonegran 25, 50, 100 mg Gélules a Disponible dans les pharmacies hospitalières. que les réactions globales d hypersensibilité, mais aussi (à une fréquence bien moindre) avec d autres médicaments antiépileptiques. L introduction très progressive du médicament réduit l incidence de ces réactions cutanées, comme cela a été montré avec la LTG. Les réactions cutanées sous LTG sont en effet liées à la vitesse d instauration de la molécule et à la dose. Compte tenu que le valproate inhibe le métabolisme de la LTG, le risque d allergie cutanée est plus élevé lors de l association de la LTG au VPA. Le plus souvent, les réactions cutanées allergiques sous LTG consistent en un rash d intensité légère à modérée, d aspect maculo-papuleux ou morbilliforme. La décision d arrêter le traitement dépend de l intensité du rash mais dans le doute, il vaut mieux être prudent et arrêter immédiatement la molécule. Ces éruptions surviennent dans la majorité des cas dans les huit premières semaines de traitement. Très rarement, des manifestations cutanées potentiellement létales peuvent survenir : syn- 229 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 2. Benzodiazépines utilisées dans le traitement des épilepsies (Médicaments génériques non inclus) Molécules Introduction Spécialités Présentation Diazépam a 1964 Valium 10 mg/2 ml Ampoules injectablesa 5, 10 mg Comprimés sécables 10 mg/30 gouttes Solution buvable Lorazépam b 1972 Temesta 1,2 mg Comprimés Solution buvable Nitrazépam 1964 Mogadon 5 mg Comprimés sécables Clonazépam a 1970 Rivotril 1 mg/1 ml Ampoules injectablesa 2 mg Comprimés sécables 0,1mg/gouttes Solution buvable Clorazépate dipotassique b 1966 Tranxène 20 mg Ampoules injectables 5, 10 mg Gélules 50 mg Comprimés sécables Clobazam 1975 Urbanyl 5 mg Gélules 10 mg Comprimés sécables 20 mg Comprimés Midazolam c 1986 Hypnovel 1 mg/1 ml Ampoules injectables 5 mg/1 ml 50 mg/10 ml a Médicaments pouvant être utilisés en IV ou en intrarectal dans les situations d urgence. b Ces deux molécules sont utilisées aux Etats-Unis dans le traitement de l épilepsie où il existe une forme IV du lorazépam utilisée dans le traitement des états de mal épileptique. c Médicament préconisé dans les états de mal épileptique généralisé tonico-clonique réfractaire. drome de Stevens-Johnson (ectodermose érosive pluriorificielle) et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique). Le risque de réactions cutanées graves est plus élevé chez l enfant que chez l adulte avec une incidence comprise entre 1/300 à 1/100 pour l enfant et une incidence de 1/1 000 pour l adulte (Guberman et al., 1999). La LTG est donc contreindiquée en cas d antécédents d hypersensibilité. Cependant, plusieurs auteurs ont rapporté la réintroduction de la lamotrigine chez des patients ayant présenté un rash cutané sans incident en utilisant une dose initiale faible et un schéma de titration très lent (Tavernor et al., 1995 ; P-Codrea Tigaran et al., 2005). On peut ainsi proposer d utiliser chez l adulte les comprimés à 5 mg et d augmenter toutes les semaines ou les 15 jours. Par analogie avec la LTG, l expérience clinique montre qu une titration lente de la CBZ avec une augmentation toutes les semaines de la posologie diminue l incidence des rashs cutanés. Les aplasies médullaires sont très rares. Elles sont bien connues pour la CBZ, qui peut provoquer chez près de 2 % des patients une légère leuco/neutropénie, sans gravité (avec danger cependant si le nombre de globules blancs passe sous la barre des 1 500/mm 3 ), alors que les atteintes graves sont très rares, de l ordre de 1/30 000. Le felbamate a été impliqué avec un risque plus important, de l ordre de 1/3 000 à 5 000. Pour le FBM, une bonne connaissance des terrains à risque peut sans doute permettre d abaisser cette incidence : femmes de race blanche, d âge moyen, présence d antécédents de maladies immunitaires, de dyscrasie sanguine ou de réaction allergique à un MAE. Le risque d aplasie médullaire sous FBM impose de réaliser une numération sanguine tous les 15 jours qu il faut poursuivre 6 mois après l arrêt de la molécule. Les hépatites toxiques constituent un autre chapitre important. Pour la plupart des MAE, ce risque reste très faible. Il a été amplement évoqué pour le VPA, médication pour laquelle l atteinte hépatique se présente différemment, sous la forme d une stéatose microvésiculaire. Les patients particulièrement à risque sont les enfants de moins de deux ans recevant une polythérapie, ceux présentant une maladie métabolique d origine génétique (déficit en carnitine ou ornithine carbamoyltransférase, patients aux antécédents familiaux de maladies hépatiques graves), ceux présentant une épilepsie sévère avec lésions cérébrales et/ou retard mental (Genton et Gelisse, 2002). Pour le FBM, il semble que finalement l incidence d une hépatite toxique ne soit guère supérieure à celle constatée avec le VPA (1/26 000 à 1/34 000). Les pancréatites sont très rares, pratiquement limitées aux patients traités par VPA. On constate chez 11 % de ceux-ci une élévation discrète, infraclinique, des amylases sériques (Genton et Gelisse, 2002). L atteinte pancréatique est rapidement réversible à l arrêt du traitement mais des décès ont été rapportés. Des rétrécissements concentriques bilatéraux du champ visuel, le plus souvent infracliniques, mais parfois symptomatiques, ont été décrits sous vigabatrin. Ils toucheraient environ un tiers des patients (Ben-Menachem, 2002). Ces rétrécissements surviennent généralement après des mois, voire des années d exposition. Ils seraient lentement évolutifs et irréversibles. L acuité visuelle n est pas touchée. En pratique, un examen du champ visuel doit être fait au départ, avant la prise du VGB puis Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 230

Les médicaments de l épilepsie Tableau 3. Paramètres phamacocinétiques des médicaments antiépileptiques Molécules Absorption Liasion (biodisponibilité) protéique (%) Demi-vie (heures) Équilibre Élimination hépatique Élimination rénale CYP (isoenzyme) GT Autres voies Induction enzymatique Inhibition enzymatique CBZ lente (75-80 %) 70-80 25-65 h (initialement) 12-17 h (chronique) Initiation :3 à 5 s 85% 15% Négligeable < 1% CYP 1A2/2C/3A4 Non (époxide hydrolase) GT Après autoinduction : 2-4 j Majeure : CYP 3A4 Mineure : CYP 1A2/2C8 époxide hydrolase ESM Rapide (90-95 %) 0 20-60 h 6 à 12 j 65 % Négligeable Négligeable 20-25 % Non Non Majeure : CYP 3A4 Mineure : CYP 2B/2C/2E1 FBM Lente (95-100 %) 22-36 13-23 3à6j <20% 10% 25% 45-55 % CYP 3A4 CYP 2C19 CYP 3A4/2E1 Hydrolyse bêta-oxydation GBP Lente O 5-7 1 à 2 Non Non Non > 95 % Non Non LTG Rapide (95-100 %) LEV Rapide (95-100 %) OXC Rapide (95-100 %) 55 7-15 h avec inducteurs enzymatiques 20-30 h en monothérapie 45-70 h avec VPA 3 à 15 jours Négligeable 70-80 % Négligeable 10 % GT (faible) Non < 10 7-8 2 j Négligeable Non 24 % 66 % Non Non 40 * 8-10 * 2 j 4 % * 49 % * Cytosol arylkétone réductase (voie métabolique de l OXC) 27 % * CYP 3A4 CYP 2C19 PB Lente (95-100 %) 48-54 72-144 8-24 j 20-35 % 15-30 % Négligeable 20-25 % CYP 1A2/2C/3A4 (CYP 2C9/19) GT PGN Rapide (> 90 %) 0 6,3 1-2 j Non Non Négligeable > 95 % Non Non (dérivé N-méthylé) PRM Rapide (90-100 %) PHT Lente (85-90 %) 90-93 % 7-42 h (moyenne 22h) TGB Rapide (95-100 %) 20-30 4-12 PRM : 8-22 h Oui Oui > 40 % métabolisme hépatique (métaboliques actifs : phénobarbital,) phényléthylmalondiamide) dépend de la concentration plasmatique Non Oui Oui Non 5-21 j 90 % Non Négligeable 20-25 % CYP 1A2/2C/3A4 14-21 j pour une concentration > 7,5 mg/l Majeure : CYP 2C9 GT époxide hydrolase Mineure : CYP 2C19 96 5-9 1-2 j 90 % Négligeable Négligeable < 2 % Non Non Majeure : CYP 3A4 TPM Lente (80 %) 9-17 20-24 4-5 j 20-40 % Pas connue Pas connue 60-70 % CYP 3A CYP 2C19 VGB Lente (60-80 %) 0 5-7 1 j Non Non Non 100 % Non Non (durée d action de2à3j) VPA Rapide (100 %) 88-92 9-20 h (monothérapie) 5-13 h (polythérapie, enfants) ZNS Rapide (100 %) 40-60 50-70 h (monothérapie) 25-40 h (ZNS + inducteur enzymatique)? CYP 2C9 2-5 j < 20 % 30-50 % 40 % < 3 % Non CYP 2C9 bêta-oxydation GT époxyde hydrolase 7-14 j 50 % Non 15 % 35 % Non Non (CYP 3A4) N-acétylation * Pour le métabolite actif de l oxcarbazépine. 231 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 4. Posologies et taux plasmatiques des différents médicaments antiépileptiques DCI Dose d entretien chez l adulte tous les six mois pendant trois ans, et la décision d arrêter le traitement prise en fonction de l évolutivité du déficit et du pronostic de l épilepsie. Interactions médicamenteuses Dose d entretien chez l enfant Nombre de prises par jour Taux plamatiques utiles CBZ 600-1 600 mg/j 10-35 mg/kg 2 pour la forme LP 5-12 mg/l 3 pour la forme ordinaire ESM 500-1 500 mg/j 15-40 mg/kg/j 2 40-80 mg/l FBM 1200 à 3 600 mg/j 15-45 mg/kg/j 2 Non disponible GBP 1200-4 200 mg/j 3-4 ans : 40-60 mg/kg/j 3 Non disponible > 5 ans : 25-60 mg/kg/j LTG LTG monothérapie ou LTG + VPA : LTG monothérapie ou 1 en association au VPA 3-14 mg/l 50-200 mg/j LTG + VPA : 1-5 mg/kg/j LTG + inducteur enzymatique : LTG + inducteur 2 dans les autres cas 200-600 mg/j enzymatique : 5-15 mg/kg/j LEV 500 à 3 000 mg/j 20-40 mg/kg/j 2 Non disponible (40 mg/kg/j = 3 000 mg/j pour un adulte de 75 kg) OXC 1 200-2 400 mg/j (1,5 fois les 20-50 mg/kg/j 2 12-25 mg/l doses de CBZ) PB 50-200 mg/j < 12 ans : 3-7 mg/kg/j 1 15-40 mg/l nouveau-né : 3-4 mg/kg/j PGN 300-900 mg/j Non disponible 2 Non disponible PRM 750-2 000 mg/j 10-25 mg/kg/j 2 5-10 mg/l PHT 200-400 mg/j 5-10 mg/kg/j 3 10-20 mg/l TGB 30-60 mg/j 4-30 mg/j 3 Non disponible TPM 200-600 mg/j 5-9 mg/kg/j 2 Non disponible VGB 1000-3 000 mg/j 40-80 mg/kg/j 2 Non disponible VPA 500-3 000 mg/j 15-60 mg/kg/j 1 ou 2 pour la forme chrono 50-120 mg/l 3 pour les formes ordinaires ZNS 200-600 mg/j 4-8 mg/kg/j 2 Non disponible On distingue deux types d interactions médicamenteuses avec les interactions d ordre pharmacocinétique et les interactions d ordre pharmacodynamique. Les interactions des MAE de première, deuxième et troisième générations sont résumées dans les tableaux 8, 9, 10 respectivement. Les interactions pharmacocinétiques modifient les concentrations plasmatiques. Cela peut se faire à tous les niveaux du métabolisme : absorption, distribution, métabolisation, élimination mais elles se situent principalement au niveau de leur métabolisme. Les médicaments sont métabolisés au niveau du foie suivant deux étapes (phase 1 et phase 2). La phase 1 consiste en une oxydation qui implique des enzymes du cytochrome P450. La phase 2 consiste en une conjugaison des métabolites pour pouvoir permettre une élimination essentiellement rénale. Elle est assurée par l UDP-glucuronosyltransférase. Certaines molécules comme le PB, la primidone, la phénytoïne, la carbamazépine ont un effet inducteur enzymatique qui augmente l activité des enzymes du cytochrome P450 et de l UDPglucuronosyltransférase. Cette induction entraîne une dégradation accélérée des médicaments réduisant leur efficacité clinique. L exemple le plus significatif est celui de la LTG dont la demi-vie est diminuée de moitié lorsqu elle est associée à un médicament inducteur enzymatique. Par opposition, d autres molécules comme le VPA, ont un effet inhibiteur. De telles molécules agiront dès les premières prises et sont responsables d une augmentation de la concentration plasmatique du MAE associé avec signe de surdosage et potentiellement des effets secondaires graves, par exemple syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell sous une association VPA et LTG (Genton et Gelisse, 2002). La LTG est en effet le médicament dont les interactions sont particulièrement importantes. Le valproate prolonge la demi-vie de la lamotrigine à 45-70 heures alors qu elle est de 20 à 30 heures en monothérapie et de 7à15heures en association à la CBZ, à la PHT, au PB ou à la PRM. Le valproate, le topiramate, le felbamate et l oxcarbazépine sont des inhibiteurs de l isoenzyme CYP2C19. Cette dernière est une voie mineure responsable de 20 % du métabolisme de la PHT. Ainsi, dans la plupart des cas, le taux plasmatique de la PHT ne sera que peu modifié mais comme la PHT n a pas à partir d un certain seuil une pharmacocinétique linéaire, il peut y avoir parfois un surdosage. Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 232

Les médicaments de l épilepsie Tableau 5. Mécanismes d action des médicaments antiépileptiques Molécules Effets principaux Mécanismes accessoires ou apparaissant à concentration suprathérapeutique Acétazolamide Inhibition de l anhydrase carbonique BZP Agonistes des récepteurs GABAa : augmente la fréquence d ouverture du canal chlore CBZ Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants Activité antiglutamatergique par action sur les récepteurs NMDA ESM Blocage des courants calciques de type T au niveau des neurones thalamiques FBM Action sur les récepteurs glutamatergiques NMDA Blocage des canaux Na+ voltage-dépendants GBP Mécanisme d action incertain Effet GABAergique et action possible sur les courants calciques de type L LTG Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants LEV Non élucidé mais site de fixation à une protéine de vésicules synaptiques (protéine 2A) OXC Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants PB Agoniste des récepteurs GABAa : augmente le temps d ouverture du canal Cl- Diminution de l excitabilité glutamatergique Affecte les courants calciques, sodiques et potassiques PGN Réduction de l activité des canaux calciques par fixation à la sous unité alpha2-delta. PHT Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants Blocage canaux calciques Effet GABAergique TGB GABAergique par inhibition de la recapture du GABA TPM Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants Inhibition de l anhydrase carbonique GABAergique par augmentation de la fréquence d activation des récepteurs GABAa Activité antiglutamatergique par blocage de l activité des récepteurs AMPA-kaïnate VGB GABAergique par inhibition de la dégradation du GABA (GABA transaminases) VPA Mécanisme d action incertain Blocage des canaux sodiques voltagedépendants Effet GABAergique localisé Blocage des courants calciques de type T Activité antiglutamatergique par blocage de l activité des récepteurs NMDA ZNS Mécanisme d action incertain Inhibition de l anhydrase carbonique Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants Effet GABAergique par fixation Blocage des courants calciques de type T aux récepteurs GABAa des BZP? L association VPA-PB est une association à prendre en compte. Le VPA diminue le métabolisme du PB en inhibant l isoenzyme CYP2C9 (Patsalos et al., 2002). Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique du PB de 15 à 40 % qui peut être responsable d une sédation, et d une somnolence excessive (Kapetanoviv et al., 1981). En association au VPA, il est parfois nécessaire de diminuer les doses de PB de 80 % (Kapetanovic et al., 1981). Par ailleurs, certains patients peuvent développer une encéphalopathie au VPA (stupeur, coma) en particulier lorsque celui-ci est institué chez un sujet traité au préalable par PB (Genton et Gelisse, 2002). Les interactions pharmacodynamiques se définissent par la modification de l effet de la molécule sur son site d action (le récepteur par exemple), soit par action directe d une autre substance sur son site d action, soit par action indirecte par interférence sur un mécanisme d action de la substance. Lorsque deux substances sont administrées, leurs effets thérapeutiques et toxiques peuvent être additifs, supra- ou infra-additifs. Ainsi, les associations VPA-ESM et VPA-LTG sont particulièrement intéressantes avec un effet supradditif (Patsalos et al., 2002). L association CBZ-VPA a été beaucoup discutée mais il semble que ces deux molécules ont un effet synergique (Patsalos c 233 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 6. Effets indésirables des MAE anciens et classiques DCI Effets aigus imprévisibles Autres effets secondaires et/ou graves ESM Rash cutané Troubles digestifs (surtout chez l adulte) Réaction d hypersensibilité, éosinophilie Psychose aiguë, dépression, euphorie, irritabilité Leucopénie, pancytopénie Céphalée, somnolence, vertige Aggravation d une porphyrie aiguë intermittente Syndrome lupique PB Rash cutané Sédation (adulte), hyperkinésie (enfant), confusion mentale et Syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson Altération des fonction cognitives, irritabilité, dépression PRM Aggravation d une porphyrie aiguë intermittente Anémie mégaloblastique par carence en folates Réaction d hypersensibilité Ostéomalacie par carence en vitamine D Algodystrophie, rhumatisme gardénalique, Dupuytren Hémorragie chez les nouveau-nés de mères traitées (déficit en vitamine K) Augmentation modérée des gamma GT, cholestérol PHT Rash cutané, syndrome de Lyell Confusion mentale, syndrome cérébelleux, vestibulaire Réactions d hypersensibilité (surdosage) Hépatite cholestatique Nausées, vomissements, diplopie (surdosage) Syndrome lupique, lymphome Hypertrophie gingivale, acné, épaississement des traits du visage Anémie arégénérative, leucopénie, pancytopénie Hirsutisme, hypertrichose, coloration des urines Aggravation d une porphyrie aiguë intermittente Atrophie cérébelleuse, neuropathie périphérique Aggravation d une myasthénie Anémie mégaloblastique par carence en folates Ostéomalacie par carence en vitamine D Hémorragie chez les nouveau-nés de mères traitées (déficit en vitamine K) Baisse des gammaglobulines, baisse des IgA, Augmentation modérée des gamma GT, cholestérol, triglycérides Bradycardie, hypotention (injection IV) BZP Allergie cutanée bénigne Sédation, altération des fonctions cognitives Confusion mentale Excitation paradoxale (enfant) Hypotonie, hypersécrétion bronchique (encéphalopathe) Développement d une tolérance, d une dépendance CBZ Eruption cutanée Troubles digestifs, nystagmus, diplopie, vertige, ataxie (surdosage) Syndrome de Stevens-Johnson, de Lyell Sédation Leucopénie, agranulocytose, anémie, thrombopénie Augmentation modérée des gamma GT, hyponatrémie (effet ADH-like) Confusion mentale Tics, dystonie, asterixis, crampes Bloc auriculoventriculaire (posologie élevée) Sécheresse de la bouche, impuissance Syndrome lupique Chute de cheveux VPA Hépatite cytolytique, pancréatite aiguë Troubles digestifs (en début de traitement) Encéphalopathie hyperammoniémique Sédation, ataxie, nystagmus, diplopie Purpura Tremblements, prise de poids, alopécie transitoire Allergie cutanée bénigne Augmentation des transaminases (fréquente modérée), amylase, Syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson bilirubine Intolérance aux sucres Thrombopénie dose dépendante, allongement temps de saignement (forte dose) Aménorrhée, irrégularités menstruelles Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 234

Les médicaments de l épilepsie Tableau 7. Effets indésirables des médicaments de troisième génération Effets aigus imprévisibles et/ou graves Autres effets secondaires FBM Aplasie médullaire Troubles digestifs Hépatite fulminante Sédation, insomnie, céphalées, asthénie Rash cutané Vertige, ataxie, diplopie Anoréxie, perte de poids Hypophosphatémie GBP Somnolence, athénie Vertiges, ataxie Prise de poids LEV Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie Somnolence, insomnie, asthénie Rash cutané Troubles digestifs Irritabilité, dépression LTG Rash cutané Diplopie, ataxie, troubles digestifs Syndrome de Stevens-Johnson, de Lyell Céphalées, vertiges Réactions d hypersensibilité Tremblements (en association au VPA) Insuffisance rénale aiguë Somnolence, insomnie,asthénie Anémie, leucopénie, thrombopénie Irritabilité, excitation Pancytopénie Lupus, acnée OXC Rash cutané Diplopie, ataxie, vertiges, confusion Syndrome de Stevens-Johnson Troubles digestifs Réactions d hypersensibilité Hyponatrémie (sécrétion innapropriée d ADH) Somnolence, asthénie, nervosité, céphalées Lupus, acnée TGB Etat confusionnel Vertiges, tremblements Psychoses aiguës Somnolence, asthénie, céphalées Nervosité, anxiété Difficultés de concentration, dépression TPM Confusion mentale Vertige, ataxie, diplopie Glaucome à angle fermé Asthénie, anorexie, perte de poids Bradypsychie, troubles de la concentration, dysarthrie Hyperkinésie (enfant), dépression Paresthésies, lithiases rénales, glaucome aigu Acidose métabolique VGB Psychose aiguë Diplopie, vertige Somnolence, asthénie, céphalées, prise de poids Dépression, irritabilité, agitation (enfants) Rétrécissement concentrique du champ visuel ZNS Rash cutané Effets secondaires cognitifs Anémie aplasique, agranulocytose Somnolence, asthénie, nausées Hyperthermie (enfant) Lithiases rénales Anorexie, perte de poids c et al., 2002). Parfois, l association n est pas très bien tolérée car le VPA inhibe modérément le métabolisme de l époxy-cbz. Il s agit du premier métabolite de la CBZ qui a un effet antiépileptique mais aussi qui est responsable des effets secondaires dosedépendants (diplopie, ataxie, vertiges...). L association LTG- CBZ n est pas toujours bien tolérée avec des effets secondaires qui sont ceux de la CBZ (diplopie, ataxie, vertiges). Le rôle de la LTG sur le composé époxy a été envisagé mais les résultats des études sont contradictoires. Ces effets secondaires sont liés à une interaction pharmacodynamique et il suffit de baisser légèrement les doses d un des médicaments pour y remédier. De la même façon, la LTG en association au VPA peut faire apparaître ou aggraver des tremblements induits par ce dernier (Genton et Gelisse, 2002). Indications des médicaments antiépileptiques L indication d un MAE peut être posée en fonction du type de crise présenté par le patient mais surtout en fonction du type d épilepsie. 235 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 8. Interactions médicamenteuses des médicaments de première génération Molécules Effets sur la molécule Effets de la molécule Phénobarbital Augmentation du PB VPA (15-40 %), FBM (20-25 %) acétazolamide dextropropoxyphène, methylphénidate, chloramphénicol Augmentation de la forme libre de PB Ca++, Mg+, tobramycine Diminution du PB charbon, antiacides, dicoumarol, acide folique pyridoxine Augmentation ou diminution ou sans effet Effet variable de la PHT Effet variable de la thioridazine Phénytoïne Augmentation de la PHT FBM (30-100 %), TPM (25 %), DZP, OXC disulfirame, propoxyphène, phénylbutazone, paracétamol, chloramphenicol, fluconazole, miconazole, isoniazide, metronidazole, cotrimoxazole, cimétidine, oméprazole, ésoméprazole, amiodarone, ticlopidine, digoxine, pindolol, diltaziem, chlorpromazine, fluoxétine, imipramine, cimétidine Augmentation de la forme libre de PHT VPA (concentration totale variable) oxacilline, fénoprofène, acide méfanique Augmentation ou diminution ou sans effet Effet variable du PB, de la CBZ Diminution de la PHT VGB ciprofloxacine, acyclovir, rifampicine, acide folique, dexaméthazone, phénylbutazone, acide salicylique, diazoxide, sulfafurazole, antiacides, charbon activé, théophilline Éthosuximide Diminution de l ESM PB, PRM, PHT, CBZ Augmentation ou diminution ou sans effet Effet variable du VPA Augmentation des médicaments céfotaxime, tolbutamide (forme libre) Diminution des médicaments VPA, LTG, FBM, TGB, CBZ, OXC, TPM, ESM, ZNS, CNZ (50 %) cyclosporine, warfarine, corticoïdes, œstroprogestatifs, théophylline, griséofulvine, dysopyramide, digoxine, propranolol, quinidine félodipine, lidocaine, nimodipine, doxycycline, chloramphenicol, métronidazol, itraconazole, antidépresseurs tricycliques, halopéridol, paroxétine, téniposide, phénylbutazone, paracétamol, fentanyl, méthadone Augmentation ou diminution ou sans effet Effet variable sur la PHT Augmentation des médicaments acénocoumarol, tolbutamide (forme libre) Augmentation ou diminution ou sans effet Effet variable sur le PB Diminution des médicaments CBZ, LTG, TGB, FBM, TPM, PRM, VPA, ESM, OXC, CNZ (40 %) cyclosporine, warfarine, dicoumarol, œstroprogestatifs, acide folique, pindolol, nisoldipine, rifampicine, kétoconazole, fluconazole, itraconazole, doxycycline, téniposide, dexaméthasone, midazolam, doxacurium, pancuronium, rocuronium, vecuronium Diminution du médicament VPA Médicaments soulignés : association à prendre en compte, nécessitant souvent une adaptation posologique. (%) signifie soit une augmentation, soit une baisse de la concentration plasmatique de la drogue. Un schéma d indication des MAE en fonction du type des crises est rapporté (figure 1). Le VPA a des indications particulièrement étendues en raison de son spectre d action très large, et de son efficacité dans des indications privilégiées, comme les épilepsies généralisées idiopathiques. Le VPA est en outre très peu susceptible de provoquer une aggravation paradoxale de l épilepsie. Le PB reste un médicament très utilisé dans les pays à moindre potentiel économique, en raison de son faible coût, mais également dans les pays développés, en raison de son large spectre d action (sur toutes les formes de crises en dehors des absences). La CBZ, la PHT et tous les nouveaux médicaments antiépileptiques sont prescrits essentiellement dans les épilepsies partielles. Le TPM est efficace dans les épilepsies partielles rebelles, et s avère utile, dans le traitement de certaines épilepsies généralisées. Le VGB est particulièrement utile dans les spasmes infantiles (Chiron et al., 1997). Il est particulièrement intéressant dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et serait également intéressant dans les épilepsies associées aux dysplasies corticales tout comme la PHT. L OXC qui est très proche de la CBZ partage les mêmes indications. Elle est moins inductrice enzymatique et moins allergène. Elle doit être prescrite à une dose supérieure de 20-50 % à celle de la CBZ. Le lévétiracétam se présente comme un MAE bien toléré, efficace dans de nombreuses formes d épilepsie, épilepsies partielles mais aussi généralisées dont l épilepsie myoclonique juvénile (Leppik, 2002). Il est également intéressant dans la maladie d Unverricht-Lundborg qui est une forme d épilepsie myoclonique progressive. Le LEV doit être utilisé précocement dans cette maladie. Il permet dans Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 236

Les médicaments de l épilepsie Tableau 9. Interactions médicamenteuses des médicaments de seconde génération Molécules Effets sur la molécule Effets de la molécule Carbamazépine Augmentation de la CBZ Augmentation ou diminution ou sans effet DZP Effet variable sur la PHT érythromycine, josamycine, clarithromycine ibuprofène, salicylés, propoxyphène, acétazolamide, cimétidine, oméprazole, ésoméprazole, isoniazide, danazol, quinine, diltaziem, ticlopidine, vérapamil, fluoxétine, halopéridol, imipramine, CBZ forme libre : salicylés, ibuprofène Augmentation du CBZ-époxide VPA, FBM LTG? Diminution de la CBZ Diminution des médicaments PB, PRM, PHT LTG, TGB, FBM, VPA, TPM, OXC,CNZ aminophylline, clozapine, laxapine Œstroprogestatifs, corticoïdes, théophilline cyclosporine, félodipine, warfarine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, doxycycline nortriptyline, clozapine, codéine doxacurium, pancuronium, rocuronium, vecuronium, (d-tubocurarine) Valproate Augmentation du VPA Augmentation des médicaments FBM, CLB LTG, PB, CBZ-époxide, FBM, salycilés (fraction libre, et concentration totale), isoniazide, fluoxétine, fénoprofène (fraction libre), ibuprofène, naproxène, acide méfanique (fraction libre), tolbutamide (fraction libre), forme libre de PHT (concentration totale variable) zidovudine, nortriptyline, amitriptyline, lorazépam, tolbutamide, nimodipine et autres dihydropyridine kétaconazole (fraction libre), lithium, chlorpromazine Diminution du VPA Diminution des médicaments PB, PRM, PHT, CBZ, LTG, TGB, ESM 10 à 20 % du métabolite actif de l OXC méthotrexate, doxorubicine, cisplatine, acyclovir, colestyramine, ritonavir méfloquine : augmentation du métabolisme du VPA, effet convulsivant (association contre-indiquée) Médicaments soulignés : association à prendre en compte, nécessitant souvent une adaptation posologique. (%) signifie soit une augmentation, soit une baisse de la concentration plasmatique de la drogue. les formes très invalidantes de diminuer de moitié les doses quotidiennes de piracétam (Magaudda et al., 2004). La zonisamide commercialisée depuis une quinzaine d années au Japon et en Corée est efficace dans le traitement des crises partielles, également dans les épilepsies myocloniques progressives dont la maladie d Unverricht-Lundborg (Genton et al., 2005). Les benzodiazépines ont un spectre d action très large. Elles sont très utilisées dans le traitement des états de mal ou des crises en série, ou en traitement d appoint. Leur utilisation prolongée expose à un risque de tolérance, et elles sont au mieux prescrites de façon occasionnelle. Les états de mal épileptiques représentent une situation particulière. Face à un état de mal généralisé tonicoclonique qui constitue une urgence thérapeutique, la première étape consiste en l injection d une benzodiazépine IV associée à une injection simultanée de phénytoïne IV ou maintenant de fosphénytoïne. Cette dernière est une prodrogue de la PHT qui met environ 20 minutes à se métaboliser en phénytoïne. Elle présente l avantage d une meilleure tolérabilité locale que la PHT IV. Les doses sont calculées selon les doses requises avec la PHT (500 mg de PHT = 750 mg de FOS), en pratique elles sont exprimées en équivalent PHT. Un acquis important de ces dernières décennies est la prise en compte de la grande variété des épilepsies humaines. Une approche syndromique du traitement des épilepsies est primordiale car en fonction du type d épilepsie, un type de crise peut justifier un choix de MAE ou une stratégie thérapeutique globale différents. Ces stratégies thérapeutiques sont résumées dans le tableau 11. Le VPA est le traitement de choix des épilepsies généralisées idiopathiques (EGI). Il peut être aussi utilisé ainsi que tous les autres médicaments dans les épilepsies partielles. Certains médicaments, comme la LTG, le TPM, le LEV, la ZNS ont un spectre d efficacité qui inclut les épilepsies partielles et les épilepsies généralisées. Ils peuvent être utilisés en cas 237 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 10. Interactions médicamenteuses des nouveaux médicaments antiépileptiques Molécules Effets de différents médicaments sur la molécule Gabapentine Diminution de la GBP Antiacides (hydroxide d aluminium, hydroxide de magnésium) diminuent la biodisponibilité orale de 20 % en cas d administration simultanée. Lamotrigine Diminution de la LTG Pas d interaction décrite Effets de la molécule sur différents médicaments Augmentation du médicament PHT, PB, PRM, CBZ, OXC VPA (25 %) Ritonavir, œstroprogestatifs Augmentation de la LTG VPA, FBM sertraline? Topiramate Diminution du TPM Diminution des médicaments (48 %) PHT, (40 %) CBZ VPA (11 %) PB, PRM, (14 %) VPA œstroprogestatifs (si dose > 200 mg/j) Sans effet ou augmentation PHT peut augmenter de 25 % Tiagabine Diminution de la TGB Diminution du médicament CBZ, PHT, PB, PRM VPA (10 %) sans conséquence clinique Vigabatrin Pas d interaction Diminution des médicaments PHT (20 %), PB, PRM (sans conséquence clinique) Felbamate Diminution du FBM Diminution des médicaments PHT, CBZ, PB, PRM CBZ (concentration totale) œstroprogestatifs Augmentation du FBM Augmentation des médicaments VPA CBZ-époxide (40 à 50 %), PHT, PB, VPA, LTG Lévétiracétam Pas d interaction Pas d interaction Prégabaline Pas d interaction Pas d interaction Oxcarbazépine Diminution du métabolite actif de l OXC Diminution des médicaments CBZ, PB, PHT LTG, œstroprogestatifs, félodipine, Augmentation des médicaments PHT Zonisamide Pas d interaction Diminution du ZNS PB, CBZ, PHT Les interactions les plus significatives sont soulignées. (%) signifie soit une augmentation, soit une baisse de la concentration plasmatique de la drogue. d échec ou d intolérance au VPA. La LTG est particulièrement efficace dans les épilepsies absences idiopathiques à faible dose (en moyenne 100 mg/j), seule ou en association au VPA. Elle peut cependant aggraver les myoclonies dans l épilepsie myoclonique juvénile (Biraben et al., 2000) et dans d autres EGI avec deux profils d aggravation différente : une aggravation qui intervient assez rapidement pendant ou à la fin de la période de titration et qui répond bien à une diminution de la lamotrigine de 25 à 50 % ; une aggravation tardive pouvant survenir 1 an après une phase de maintenance avec un tableau clinique plus sévère qui impose l arrêt du traitement (Crespel et al., 2005). L ESM a un spectre d activité étroit avec une efficacité sur les absences mais il a été aussi rapporté une efficacité dans des épilepsies partielles associées à un myoclonus négatif (Oguni et al., 1998). L ESM est également intéressant dans le syndrome des pointes-ondes continues du sommeil lent (Tassinari et al., 2005). L association VPA-ESM est très intéressante dans l épilepsie-absences avec dans les formes réfractaires la possibi- Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 238

Les médicaments de l épilepsie Absences Myoclonies Crises généralisées Crises partielles CGTC Toniques/atoniques Simples Complexes Généralisation ESM PIR CBZ PHT GBP TGB VGB PGB OXC Figure 1. Options thérapeutiques en fonction du type de crise. lité d une association VPA-ESM-LTG. Le felbamate est réservé, en raison de son potentiel toxique, aux épilepsies les plus graves (syndrome de Lennox-Gastaut, épilepsie myoclonique sévère...). La zonisamide a été proposée dans le traitement de certaines formes d épilepsie myoclonique progressive (Genton et al., 2005). Le lévétiracétam est intéressant dans les épilepsies généralisées idiopathiques incluant l épilepsie myoclonique juvénile où il peut être utilisé à faible dose (500 à 1 000 mg/j) en association au VPA. Par contre, le LEV ne semble pas efficace dans les absences. Prescription en fonction du terrain Les contre-indications des MAE sont résumées dans le tableau 12. Elles relèvent avant tout de réactions allergiques, mais aussi de risques majorés d effets secondaires graves sur certains terrains. Par ailleurs, un MAE peut être contre-indiqué dans certains syndromes épileptiques en raison d un risque d aggravation pharmacodynamique (voir ci-dessous). Femme Chez une jeune femme devant prendre une contraception orale, il convient d éviter les médicaments inducteurs enzymatiques (PB, PRM, PHT, CBZ, OXC) et le TPM si la dose quotidienne est supérieure à 200 mg. Il ne faut pas oublier à l inverse que les œstro-progestatifs interagissent avec la LTG en diminuant le taux thérapeutique (Sabers et al., 2003). Chez la femme enceinte, il a été également observé une diminution importante des concentrations plasmatiques de LTG au cours du deuxième LTG VPA, ZNS BZP TPM, LEV PB, PRM et troisième trimestres de grossesse, ce qui expose à un risque de crise d épilepsie. Il est ainsi suggéré une surveillance étroite de la concentration plasmatique jusqu au terme (Petrenaite et al., 2005). Idéalement, une grossesse chez une femme épileptique doit être programmée afin de réduire le traitement dans la mesure du possible à une monothérapie et introduire une supplémentation en acide folique 3 mois avant la conception et au cours des trois premiers mois de grossesse. La prise des MAE doit être fractionnée afin d éviter des pics plasmatiques qui pourraient avoir un effet tératogène. Les risques malformatifs sont présents essentiellement lors des trois premiers mois de grossesse, période correspondant à l embryogenèse. Après trois mois, les adaptations thérapeutiques sont à nouveau possibles. Il est indispensable d effectuer des échographies morphologiques intermédiaires de bonne qualité afin de dépister précocement des malformations. En ce qui concerne le risque tératogène des MAE, le registre anglais de grossesse a permis de dégager que la carbamazépine était la molécule en monothérapie la moins tératogène, que pour le VPA et la LTG, il existait un effet tératogène dose-dépendant. Le risque de malformation en monothérapie pour une dose de lamotrigine supérieure à 200 mg/jour est globalement similaire à des doses de VPA comprises entre 600 et 1 000 mg/jour (Morrow et al., 2005). L association VPA-LTG serait donc une association à proscrire chez la femme enceinte (ou potentiellement enceinte). Pour les autres médicaments antiépileptiques, il n y a pas assez de recul pour juger. Pour les femmes traitées par PB, une supplémentation en vitamine K chez le nouveau-né (20 mg/j) est indispensable pour prévenir du risque hémorragique. Cette supplémentation est 239 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Tableau 11. Approche synchronique du traitement d une épilepsie Syndromes épileptiques MAE de première ligne Traitements étiologiques également recommandée par certains auteurs pour tous les médicaments inducteurs enzymatiques. Pour un allaitement, seule la LTG est contre-indiquée en raison d une immaturité du système enzymatique hépatique chez le nouveau-né. Il est également déconseillé chez les patientes traitées par PB ou par benzodiazépines en raison d un risque de somnolence chez le nouveau-né, mais ce risque doit être évalué en fonction des bénéfices primordiaux de l allaitement. MAE de deuxième ligne MAE à éviter Epilepsie du nourrisson avec VPA erreur innée du métabolisme Spasme infantile VGB ACTH, VPA, BZP (Syndrome de West) TPM, ZNS Epilepsie myoclonique VPA bénigne du nourrisson Syndrome de Dravet VPA TPM, FBM, stiripentol LTG (Epilepsie myoclonique sévère du nourrisson) Syndrome de Lennox-Gastaut VPA BZD, TPM, LEV GBP Epilepsie myoclono-astatique VPA VPA+LTG VPA+LTG+ESM Epilepsie-absences de l enfant VPA, LTG, ESM VPA+LTG ou VPA+ESM ou VPA+LTG+ESM Epilepsie à pointes centro-temporales VPA + LTG CBZ, PHT dans les crises toniques CBZ, PHT peuvent aggraver les absences FBM (formes sévères) PB à fortes doses (aggravation des absences) CBZ, OXC, PHT, GBP, TGB, VGB CBZ, OXC, PHT, GBP, TGP, VGB PB à fortes doses (augmentation des absences) VGB (possible augmentation des absences) Abstention thérapeutique VPA, CLB Aggravation possible sous differents MAE Pointes ondes continues du sommeil lent CLB, ESM, VPA ACTH CBZ, PHT? OXC Syndrome de Landau-Kleffner CLB ACTH Epilepsie généralisée idiopathique de l adolescent VPA VPA+LEVou VPA+LTG ou VPA+TPM ou monothérapie CBZ, OXC, PHT, GBP, TGB, VGB alternative Epilepsie photogénique VPA VPA+LEV ou VPA+LTG Epilepsie myoclonique progressive Epilepsie partielle non idiopathique VPA VPA + piracétam à fortes doses VPA, CBZ, OXC, PHT, GBP, LTG VPA+piracétam+LEV ZNS, PRM Tous les MAE en association ou en monothérapie alternative sauf ESM CBZ, PHT Agravation paradoxale possible avec tous les MAE Maladies respiratoires et hypotonie musculaire Chez un patient présentant une insuffisance respiratoire, un syndrome d apnées du sommeil, on évitera les benzodiazépines et le PB (risque d aggravation des apnées par hypotonie) et les thérapeutiques pouvant faire prendre du poids. Chez un sujet ayant une hypotonie musculaire, une myasthénie, on évitera les benzodiazépines. Sujets âgés Chez les sujets âgés, il est préférable d utiliser un MAE présentant peu d effets secondaires cognitifs, et ne présentant pas de risque majeur d interférence avec les traitements associés, potentiellement nombreux. En général, les épilepsies du sujet âgé ne posent pas de problème thérapeutique, une monothérapie à faible dose est régulièrement efficace. Problèmes psychiatriques Chez un patient fragile sur le plan psychiatrique, on évitera les médicaments à effet dépresseur ou associés à un risque de décompensation psychotique (VGB, TPM). Le LEV peut donner en début de traitement des modifications du caractère avec irritabilité. Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 240

Les médicaments de l épilepsie Tableau 12. Contre-indications des MAE BZP CBZ ESM FBM GBP LTG LEV OXC PB et PRM PHE VGB TGB TPM VPA ZNS Hypersensibilité aux BZP Myasthénie Insuffisance respiratoire sévère Apnées du sommeil Porphyries (données animales) Association à l alcool Hypersensibilité connue à la CBZ Bloc auriculo-ventriculaire de haut degrés non appareillé Insuffisance cardiaque sévère Adénome prostatique Glaucome à angle fermé Insuffisance hépato-cellulaire sévère Antécédents de trouble hématologique Porphyries Association aux IMAO non sélectifs Hypersensibilité connue aux succimides Hypersensibilité connue au FBM ou à ses excipients Antécédents de troubles hématologiques ou hépatiques Hypersensibilité connue au GBP Grossesse et allaitement (informations insuffisantes) Antécédents d hypersensibilité à la LTG ou à l un des composants Altérations graves des fonctions hépatiques Allaitement (contre-indication absolue) Enfants de moins de 2 ans (absence de donnée) Porphyries (données expérimentales) Hypersensibilité connue au LEV ou aux dérivés de la pyrrolidone Grossesse (informations insuffisantes) Hypersensibilité connue à l OXC Antécécédents d hypersensibilité aux barbituriques Insuffisances respiratoires sévères Myasthénie Porphyries Hypersensibilité ou intolérance connue aux dérivés de l hydantoïne Porphyries Hypersensibilité connue au VGB Grossesse (informations insuffisantes) Hypersensibilité connue à la TGB Insuffisance hépatocellulaire sévère Grossesse (informations insuffisantes) Hypersensibilité connue au TPM, au slufamides Lithiase rénale (contre indication relative, bénéfice/risque à évaluer) Grossesse (effet tératogène chez l animal) Glaucome à angle fermé? Hépatite aiguë ou chronique Antécédents familiaux d hépatite sévère notamment médicamenteuse Association à la méfloquine (risque de convulsions) Porphyries Hypersensibilité aux sulfamides ou au ZNS Lithiase rénale (contre indication relative, bénéfice/risque à évaluer) Grossesse (effet tératogène chez l animal) 241 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Maladies hépatiques Chez des patients présentant une maladie du foie et/ou qui ont une augmentation des transaminases 3 fois supérieures à la normale, on évitera le VPA. Il faut également utiliser le VPA avec prudence chez les enfants de moins de deux ans et/ou sous polythérapie afin de minimiser le risque d hépatopathie toxique. Insuffisance rénale Chez l insuffisant rénal, il faut tenir compte du degré de métabolisation et de l élimination rénale du médicament et réduire les doses journalières en conséquence, en les adaptant également en cas de dialyse. Aggravation paradoxale d une épilepsie par les MAE Le risque d aggraver une épilepsie a augmenté avec la variété des MAE disponibles (Perruca et al., 1998 ; Genton, 2000). Le tableau 11 résume les MAE à éviter en tenant compte du syndrome épileptique. Les aggravations les plus fréquentes concernent les EGI. La CBZ et le VGB sont les MAE qui aggravent le plus constamment ces épilepsies. Genton et al. (2000) ont publié une étude portant sur 40 patients atteints d une épilepsie myoclonique juvénile. La carbamazépine a entraîné une aggravation de l épilepsie dans plus des deux tiers des cas, la phénytoïne dans 30 % des cas. L oxcarbazépine qui est une molécule proche de la CBZ aggrave également les EGI (Gélisse et al., 2004). La LTG peut aggraver les myoclonies dans une EGI (Biraben et al., 2000 ; Crespel et al., 2005). Dans l épilepsie partielle bénigne de l enfant à pointes centro-temporales, une aggravation par la carbamazépine est possible mais serait cependant rare (Corda et al., 2001). Dans les épilepsies focales, une aggravation paradoxale peut apparaître avec de nombreux MAE, de façon plus ou moins fréquente et plus ou moins imprévisible, et cette possibilité doit rester présente dans l esprit du prescripteur, qui doit en informer le patient et/ou son entourage lors de toute nouvelle prescription. Dans les états de mal toniques du syndrome de Lennox-Gastaut, les benzodiazépines administrées par voie intrarectale ou IV peuvent être utilisées mais à faibles doses afin d éviter une aggravation paradoxale (Tassinari et al., 1972). Conduite pratique du traitement Étant donné le grand nombre des MAE actuellement disponibles, une utilisation judicieuse de ces médicaments nécessite une certaine expérience clinique. On peut choisir de ne pas traiter certaines épilepsies à évolution spontanément bénigne : d une part, parce que les crises restent spontanément rares, sans danger (par exemple, elles ne surviennent que pendant le sommeil), d autre part, parce que l on sait que le traitement influence très peu la fréquence des crises, qui restent également peu invalidantes (c est par exemple le cas dans la plupart des épilepsies partielles bénignes de l enfant, comme l épilepsie à pointes centro-temporales ou épilepsie à paroxysmes rolandiques). On peut également choisir de laisser persister quelques crises, faute de pouvoir les contrôler totalement sans éviter d importants effets secondaires (en particulier cognitifs), qui peuvent retentir sur la qualité de vie des patients bien plus que les crises elles-mêmes. De plus, il faut savoir remettre en cause périodiquement la nécessité d un traitement : ainsi, après une rémission prolongée, il peut être envisagé de réduire ou d arrêter le traitement. Cette possibilité varie beaucoup en fonction du syndrome épileptique : ainsi, certaines épilepsies bénignes, qui sont parfaitement contrôlées par le traitement, rechutent très rapidement lorsque celui-ci est suspendu : l exemple de ces épilepsies pharmaco-dépendantes est l épilepsie myoclonique juvénile. Dans d autres cas, une épilepsie qui a été très invalidante peut entrer en rémission, et un arrêt du traitement (toujours prudent et progressif) pourra être envisagé. Un des principes de base du traitement de l épilepsie est celui de la monothérapie. Lors de l échec d un premier traitement antiépileptique, avant de conclure à l inefficacité du médicament, il convient de s assurer que le patient prend correctement son traitement, que celui-ci est utilisé à posologie efficace (avec, le cas échéant, obtention des taux sanguins correspondants) et qu il s agit du bon traitement. Le passage à une bithérapie ou à une autre monothérapie est discuté. Dans la pratique, près de 70 % des patients ne prennent qu un seul médicament. Pour les autres, l association de deux, et dans certains cas très particuliers de trois MAE peut s avérer nécessaire. Il faudra dans ces cas privilégier, dans la mesure du possible, une polythérapie rationnelle, c est-à-dire fondée sur une bonne connaissance des mécanismes d action et de la pharmacocinétique des MAE utilisés. L objectif idéal du traitement d une épilepsie est de contrôler le plus rapidement possible l épilepsie pour éviter que la répétition des crises aboutisse à des destructions cellulaires, à des réarrangements neuronaux et que cette répétition compromette le devenir psychosocial du patient. Ainsi, certains auteurs remettent actuellement en cause ce principe de la monothérapie alternative pour recourir d emblée à une bithérapie dès l échec d un premier traitement. La mise en route d un traitement est rarement une urgence. Le PB et la PHT peuvent être utilisés d emblée à la dose d entretien. Pour éviter des troubles digestifs sous VPA, on peut débuter chez l adulte à un demi-comprimé à 500 mg et augmenter d un demi-comprimé tous les 3 jours. Avec la CBZ, pour diminuer le risque d allergie cutanée, on peut débuter à 200 mg/jour et augmenter de 200 mg toutes les semaines. En raison d une mauvaise tolérance digestive, il convient d augmenter les doses par pallier d une semaine avec l ESM. Pour les nouveaux MAE qui peuvent provoquer une sédation (VGB, GBP, LEV), afin d éviter une somnolence excessive en début de traitement, la dose d entretien peut être atteinte en 2 à 3 semaines.à l opposé, une titration très lente devra être effectuée avec la LTG en raison du risque d allergie cutanée. Avec le TPM, le FBM, la TGB, la ZNS, une titration lente est souvent nécessaire en raison d effets Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 242

Les médicaments de l épilepsie secondaires neuropsychologiques (fatigue, ralentissement psychique, sensations vertigineuses). Dosages plasmatiques La mise au point de dosages plasmatiques a été d un apport considérable pour le traitement des épilepsies. Le taux sanguin ne reflète pas automatiquement la dose quotidienne, en raison, entre autres, de grandes variabilités interindividuelles dans l absorption et la métabolisation des MAE : il existe en effet des sous-populations, comme les «métaboliseurs lents» (taux sanguins élevés pour une dose faible), de «mauvais absorbeurs» (taux sanguins faibles pour une dose élevée)... La pharmacogénétique a commencé à ouvrir, pour les thérapeutes, certains champs d explication pour ces phénomènes, liés à des variabilités qui peuvent ne reposer que sur des polymorphismes minimes au niveau de certains récepteurs ou transporteurs. Pour chaque MAE ont été définies une zone thérapeutique et une zone de toxicité : ces zones ont une valeur statistique, et peuvent être «individualisées» pour chaque patient. Certains patients peuvent avoir une sensibilité particulière, et présenter des effets secondaires dose-dépendants alors que le taux sanguin reste «thérapeutique» : par exemple un tremblement sous VPA ou LTG, une diplopie sous CBZ... Les dosages plasmatiques concernent essentiellement les médicaments antiépileptiques de première et de seconde génération. Pour les nouveaux médicaments, les dosages du VGB et de la GBP n ont aucun intérêt en raison de l absence de toute corrélation entre le taux sanguin et l efficacité. Alors que beaucoup de dosages restent du domaine de la recherche, les dosages de la LTG, du TPM et du métabolite actif de l OXC sont accessibles auprès de certains laboratoires spécialisés. Pour l OXC, le recul est insuffisant pour juger de l utilité ou non. Dans un groupe de 214 patients traités, la valeur moyenne du métabolite actif était de 15,3 mg/l (Gonzalez-Esquivel et al., 2000). En pratique, les dosages plasmatiques n ont aucun intérêt chez un sujet traité en monothérapie, qui va bien. Un patient peut parfaitement être bien équilibré avec des taux plasmatiques que l on pourrait qualifier d «infrathérapeutiques» (c est par exemple le cas de certaines EGI chez l adulte), ou au contraire nécessiter, et bien supporter, des taux sanguins que l on pourrait juger «supra-thérapeutiques» et potentiellement toxiques. Dans ce dernier cas, cependant, il sera prudent de dépister régulièrement, par l examen clinique et l interrogatoire, des signes de surdosage. Par contre, lorsqu on suspecte un surdosage, lorsque les crises persistent, lorsqu il existe une intolérance au MAE, il est intéressant d effectuer des prélèvements pour vérifier si le patient prend correctement son traitement et pour vérifier si la posologie est suffisante ou excessive. Lors d associations de plusieurs médicaments antiépileptiques, les dosages plasmatiques doivent être plus systématiques de façon à dépister les interactions. En cas d épilepsie pharmacorésistante, on sera tenté d augmenter les doses de CBZ, de VPA et de LTG pour obtenir des taux à la limite supérieure de l index thérapeutique. Les index thérapeutiques sont de 5 à 12 mg/l pour la carbamazépine avec un composé époxy situé entre 5 et 15 %, de 50 à 120 mg/l pour le VPA et de 3à14mg/lpour la lamotrigine. En revanche, pour la PHT et le PB, des taux à la limite supérieure de la normale exposent à des complications parfois potentiellement irréversibles, pouvant survenir de manière insidieuse. Pour la PHT, c est notamment une atrophie cérébelleuse avec perte des cellules de Purkinje, et pour le PB (comme probablement pour l ensemble des MAE inducteurs enzymatiques) de complications rhumatologiques, et d aggravation de l ostéoporose/ostéopénie physiologique du vieillissement. Conclusion La liste des MAE continue de s allonger : le bon usage des molécules les plus récentes, les plus chères, risque de devenir une affaire de spécialiste, d autant que les aspects économiques de la gestion des soins tendent à prendre une importance croissante. Étant donné la grande fréquence des épilepsies (300 à 400 000 patients traités en France), les prescripteurs doivent cependant rester informés des développements les plus récents. Un choix judicieux du MAE doit reposer avant tout sur une bonne caractérisation des crises et de l épilepsie, mais aussi sur une évaluation précise des risques potentiels encourus par le patient, individuellement. N oublions pas que la relation entre le patient épileptique et le MAE est une relation à long terme : il est préférable qu elle parte sur des bases saines! M Références Ben-Menachem E. Vigabatrin. In : Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002 : 856-63. Biraben A, Allain H, Scarabin JM, Schück S, Edan G. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2000 ; 55 : 1758. Chiron C, Dumas C, Jambaqué I, Mumford J, Dulac O. Randomized trial comparing vigabatrin and hydrocortisone in infantile spasms due to tuberous sclerosis. Epilepsy Res 1997 ; 26 : 389-95. Corda D, Gelisse P, Genton P, Dravet C, Baldy-Moulinier M. Incidence of drug-induced aggravation in benign epilepsy with centro-temporal spikes. Epilepsia 2001 ; 42 : 754-9. Crespel A, Genton P, Berramdane M, et al. Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies. Neurology 2005 ; 65 : 762-4. Gélisse P, Genton P, Kuate C, Pesenti A, Baldy-Moulinier M, Crespel A. Worsening of seizures by oxcarbazepine in juvenile idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia 2004 ; 45 : 1282-6. Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy. Brain Dev 2000 ; 22 : 75-80. Genton P, Gelisse P, Thomas P, Dravet C. Do carbamazepine and phenytoine aggravate juvenile myoclonic epilepsy. Neurology 2000 ; 55 : 1106-9. Genton P, Gelisse P. Valproic acid : adverse effects. In : Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002 : 827-51. 243 Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

P. Gélisse, et al. Genton P, Malafosse A, Moulard B, et al. Les epilepsies myocloniques progressives. In : Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, eds. Les syndromes épileptiques de l enfant et de l adolescent, 4 édition. Montrouge : John Libbey Eurotext, 2005 : 441-66. Gonzalez-Esquivel DF, Ortego-Gavilan M, Alcantara-Lopez G, Jung- Cook H. Plasma level monitoring of oxcarbazepine in epileptic patients. Arch Med Res 2000 ; 31 : 202-5. Guberman AH, Besag FMC, Brodie MJ, et al. Lamotrigine-Associated Rash : Risk/Benefit Considerations in Adults and Children. Epilepsia 1999 ; 40 : 985-91. Jensen NO. Danish Oxcarbazepine study group. Oxcarbazepine in patients hypersensitive to carbamazepine. Book of abstracts : 16th Epilepsy International Congress, Hamburg, 1985. Kapetanovic IM, Kupferberg HJ, Porter RJ, Theodore W, Schulman E, Penry JK. Mechanism of valproate-phenobarbital interaction in epileptic patients. Clin Pharmacol Ther 1981 ; 29 : 480-6. Leppik IE. Levetiracetam. In : Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002 : 433-44. Locock. Discussion of a paper by EH Sievking. Analysis of 52 cases of epilepsy observed by the author. Lancet 1857 ; 1 : 527. Magaudda A, Gelisse P, Genton P. Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverricht-Lundborg disease : clinical observation. Epilepsia 2004 ; 45 : 678-81. Morrow JL, Russell A, Morrison P, et al. Update from the UK pregnancy registry. Epilepsia 2005 ; 46(suppl 6) : 39. Oguni H, Uehara T, Tanaka T, Sunahara M, Hara M, Osawa M. Dramatic effect of ethosuximide on epileptic negative myoclonus : implications for the neurophysiological mechanism. Neuropediatrics 1998 ; 29 : 29-34. P-Codrea Tigaran S, Sidenius P, Dam M. Lamotrigine-induced rash - worth a rechallenge. Acta Neurol Scand 2005 ; 111 : 191-4. Patsalos P, Froscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002 ; 43 : 365-85. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998 ; 39 : 5-17. Petrenaite V, Sabers A, Hansen-Schwartz J. Individual changes in lamotrigine plasma concentrations during pregnancy. Epilepsy Res 2005 ; 65 : 185-8. Sabers A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003 ; 61 : 570-1. Tassinari CA, Dravet C, Roger J, Cano JP, Gastaut H. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous benzodiazepine in five patients with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 1972 ; 13 : 421-5. Tassinari CA, Rubboli G, Volpi L, Billard C, Bureau M. État de mal électrique épileptique pendant le sommeil lent (ESES ou POCS) incluant l aphasie épileptique acquise (syndrome de Landau-Kleffner). In : Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, eds. Les syndromes épileptiques de l enfant et de l adolescent, 4 édition. Montrouge : John Libbey Eurotext, 2005 : 295-314. Tavernor SJ, Wong ICK, Newton R, Brown SW. Rechallenge with lamotrigine after initial rash. Seizure 1995 ; 4 : 67-71. Pour en savoir plus Dupont S, Adam C. Épilepsies : stratégies thérapeutiques chez l adulte. Montrouge : John Libbey Eurotext, 2002. Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E., eds. Antiepileptic drugs, fifth edition. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002. Thomas P, Arzimanoglou A. Épilepsies, 3 édition. Paris : Masson, 2003. Épilepsies, vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005 244