PCR JC LCR + 3335 copies/ml (USA)

CAFCIM 12 mai 2012 cas de LEMP PONCTION LOMBAIRE 22/07 Cytologie normale protéinorachie glycorachie normales, cultures négatives PCR JC LCR + 3335 copies/ml (USA) AGGRAVATION 1 crise généralisée tonicoclonique prolongée le 24/07/2011 troubles de la vigilance et de la déglutition 5 échanges plasmatiques du 29 juillet au 8 août

IRM du 10/08/2011

CAFCIM 12 mai 2012 cas de LEMP négativation PCR JCV dans PL en OCTOBRE 2011 IRIS important en octobre 2011, malgré 1mg/kg/j corticothérapie au long cours ttt fond relai = Acetate de glatiramère STABILISATION IRM DEPUIS FEVRIER 2012 AGGRAVATION PROGRESSIVE SUR SES SEQUELLES de LEMP et d IRIS : état grabataire en fin de vie

OCTOBRE 2011

CAFCIM 12 mai 2012 cas de LEMP STABILISATION IRM DEPUIS FEVRIER 2012 AGGRAVATION PROGRESSIVE SUR SES SEQUELLES de LEMP et d IRIS : état grabataire en fin de vie

CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP? Homme de 45 ans SEP Rémittente depuis 2006 Traitements antérieurs : Avonex de 2008 à 2009 1 poussée invalidante sous Avonex Décision Tysabri, débuté en Février 2009 EDSS 6, séquelles cognitives, cérébellopyramidales 2011 : Impression d entrée en phase secondairement progressive. Sérologie JC + (prélèvement septembre 2011) Décision d arrêt du Tysabri lors du résultat

CAFCIM 12 mai 2012 Cas de LEMP?

CAFCIM 12 mai 2012 Septembre 2011 Dernière perfusion de Tysabri 20/10/2011

CAFCIM 12 mai 2012 IRM systématique à 3 mois Janvier 2012 Septembre 2011 Janvier 2012

CAFCIM 12 mai 2012 IRM systématique à 3 mois de arrêt NTZ Septembre 2011 Janvier 2012

CAFCIM 12 mai 2012 24 janvier 2012 IRM systématique à 3 mois

CAFCIM 12 mai 2012 24 janvier 2012

CAFCIM 12 mai 2012 24 janvier 2012 IRM systématique à 3 mois IRM systématique à 3 mois avant décision ttt relai IS oral (cellcept) envisagé car SP patient sans plainte Découverte atteinte champ visuel droit PL au vue de l IRM, 2 février : LCR normale PCR JC négative

CAFCIM 12 mai 2012 15 mars 2012

CAFCIM 12 mai 2012 15 mars 2012

CAFCIM 12 mai 2012 15 mars 2012

CAFCIM 12 mai 2012 15 mars 2012

15 mars 2012

15 mars 2012

15 mars 2012

CAFCIM 12 mai 2012 15 mars 2012 Patient stable Seul sp nouveau = atteinte CV Aucun traitement Nouvelle Ponction lombaire 15/03/12 PCR JCV négative

IRM 12 avril 2012

CAFCIM 12 mai 2012 12 avril 2012 Patient stable Début amélioration IRM Quatrième Ponction lombaire 12/04/12 PCR JCV négative Essai Flash 3 j Solumedrol

CAFCIM 12 mai 2012 IRM 22/04 post flash

CAFCIM 12 mai 2012 = > LEMP? Sensibilité PCR JCV dans LCR < 100 % Plusieurs observations de LEMP prouvées slt sur biopsie Cas rapportés d autoguérison, avec arrêt du NTZ CI immunosupresseur chez ce patient, de principe!

CAFCIM 12 mai 2012 L arrêt du Tysabri en pratique clinique: Étude observationelle des patients inclus dans la base nationale française TYSEDMUS. Caroline Papeix* 1, Sandra Vukusic* 2, Nadine Passante 2, Iuliana Ionescu 2, Bernard Frangoulis 2, Bruno Stankoff 1b,Sabrina Oporto 1, Serge Mrejen 1, Eric Van Ganse 3, Fanny Rocher 4, Anne Castot 5, Michel Clanet 6, Catherine Lubetzki** 1 and Christian Confavreux** 2 for the TYSEDMUS Group. Salpetrière Hospital

CAFCIM 12 mai 2012 Activité clinique de la maladie après arrêt TYSABRI 2921 patients analysés : 577 patients ont arrêté le Tysabri 133 (23 %) ont au moins fait une poussée dans l année qui suit l arrêt du traitement Principalement entre les 3 ième et 5 ième mois TYSEDMUS ECTRIMS Amsterdam C.PAPEIX

CAFCIM 12 mai 2012 Quel traitement en relais du TYSABRI? Effects of a 24-Week Natalizumab Treatment Interruption on Clinical and Radiologic Parameters of Multiple Sclerosis Disease Activity: The RESTORE Study Objectifs : Le temps relatif de retour à une reprise de l activité de la maladie L effet des traitements immuno-modulateurs sur la reprise évolutive de la maladie après interruption du traitement par tysabri.

Patients (%) CAFCIM 12 mai 2012 Délai de la 1 ière rechute clinique 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Estimated % of patients with a clinical relapse or MRI meeting rescue criteria Natalizumab 5% Placebo 61% IM IFNβ-1a 29% Glatiramer Acetate 60% Methylprednisolone 55% Natalizumab Placebo IM IFNβ-1a Glatiramer Acetate Methylprednisolone 0 4 8 12 16 20 24 28 Time (weeks) * 30% des patients ont nécessité la reprise du NZ

CAFCIM 12 mai 2012 Conclusions TYSABRI Tysabri excellente efficacité Risques à l arrêt : Reprise évolutive clinique et radiologique de la SEP Délai 3 mois Effet Rebond : Cas décrits. Fréquence? Facteurs prédictifs? LEMP possible jusqu à au moins 3 mois Traitement en relais du Tysabri Immunomodulateurs bénéfiques? Gilenya? Reprise Tysabri

CAFCIM 12 mai 2012 ROLE IRM DANS LA DETECTION LEMP Cas de LEMP radiologiques précliniques (Lille) Un exemple de LEMP avec rehaussement précoce et détection IRM SEP Rémittente depuis 1997, diagnostiquée en 2005 Copaxone de 2007 à 2008 2 poussées dont une sévère sous IM en 2008 PM 500 m avec 1 canne, EDSS 4 Décision TYSABRI, débuté en novembre 2008 IRM cérébrale pré-tysabri (octobre 2008) pas de prise de contraste

CAFCIM 12 mai 2012 Exemple LEMP 2 poussées, à 2 et 4 mois de ttt par TYSABRI Impression d aggravation lente de son trouble de la marche mais déficit séquellaire sensitivomoteur du MIG stable à l examen IRM cérébrale annuelle stable Janvier 2011 Découverte fortuite à l examen clinique d une quadranopsie temporale G, non remarquée et non gênante confirmée au Champ Visuelle mais stable poursuite TYSABRI car IRM stable 2011.9.22 S.Vukusic Grand Jeudi

CAFCIM 12 mai 2012 IRM de mai 2011

CAFCIM 12 mai 2012 Exemple LEMP sérologie JC + prélevée en juillet 2011 impression subjective d aggravation nette de sa spasticité du MIG courant l été ms examen stable programmation 33 TYSABRI IRM cérébrale 19/08/2011 pour son

CAFCIM 12 mai 2012 IRM 19/08/2011 IRM de mai 2011

IRM 19/08/2011

CAFCIM 12 mai 2012 Exemple LEMP ARRET DU TYSABRI 32 et dernière perfusion le 18/07/2011 PONCTION LOMBAIRE 22/08 PCR JC LCR + 416 copies/ml FLASH puis 1mg/kg/j corticothérapie 5 échanges plasmatiques PERSISTANTE FAIBLE CHARGE VIRALE JC IRIS SEVERE (EDM) et PROLONGE avec atteinte NGC

IRM 23/09/2011

v

IRM 27/10/2011

CAFCIM 12 mai 2012 EXEMPLE de LEMP Amélioration clinique très lente Persistance myoclonies et tremblements liées entre autres à l atteinte NGC Négativation PCR JCV Ttt fond copaxone conclusion => DETECTION LESIONS LEMP EN IRM AVEC PRISES DE CONTRASTE ALORS QUE CLINIQUE PEU MODIFIEE

CAFCIM 12 mai 2012 ROLE DE IRM DANS DECISION ET LE SUIVI DU TYSABRI ++

CAFCIM 12 mai 2012 DEUXIEME TRAITEMENT DE SECONDE LIGNE GILENYA (FINGOLIMOD)

CAFCIM 12 mai 2012 Fingolimod (Gilenya ) Nouvelle classe thérapeutique dans la SEP Module les récepteurs sphingosin-1-phosphate au niveau du système immunitaire et du système nerveux centralc

CAFCIM 12 mai 2012 Fingolimod prévient la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques Ganglion lymphatique Lymphe afférente Fingolimod analogue structural sphingosine naturelle modulation du récepteur S1P [S1P] bas Expansion clonale Fingolimod Récepteur S1P 1 Lymphocyte Vaisseau sanguin Lymphe efférente [S1P] élevé Sous fingolimod : Internalisation du récepteur S1P 1 Inhibition de la sortie des Ly en fonction du gradient S1P Fingolimod retient les lymphocytes circulants dans les ganglions lymphatiques, diminuant le nombre des lymphocytes en périphérie et leur passage vers le SNC Chun J., Hartung H.P. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharm 2010; 33: 91-101 Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system Br J Pharmacol 2009; 158: 1173-1182

Absolute lymphocytes count (10 9 / L) CAFCIM 12 mai 2012 Fingolimod Mécanisme d action Redistribution réversible des lymphocytes 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fingolimod 0.25 mg Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.0 mg Fingolimod 2.5 mg End of treatment End of study 0 1 2 3 5 7 2* 3* 4* 5 10 15 16 20 Reversible reduction of circulating lymphocytes Days Days Months Months

CAFCIM 12 mai 2012 Fingolimod Mécanisme d action Angiogenèse Vasodilation Résistance des voies respiratoires S1P1 S1P3 / S1P1? Augmentation de la perméabilité de la BHE Endothélium vasculaire S1P1 Muscles bronchiques S1P3 (S1P1, S1P2?) S1P3 Diminution de la perméabilité de la BHE S1P S1P3 (S1P1, S1P2?) S1P3 (S1P1 in humans?) Muscles lisses vasculaires Myocytes atriaux Tonus vasculaire Réduction de la FC Conduction AV

CAFCIM 12 mai 2012 Les études pivots du fingolimod Etude FREEDOMS Etude TRANSFORMS

Résumé Caractéristiques Produit (RCP) GILENYA Précautions d Emploi BAV II et plus, maladie du sinus, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, maladie CV significative: évaluation du B/R, avis cardiologique avant initiation, surveillance étroite à l'initiation du traitement Traitement par anti-arythmiques classes Ia et III: pas de coadministration Traitement par bêta-bloquants ou autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque: prudence lors de l'instauration HTA non contrôlée: prudence Maladie respiratoire sévère, fibrose pulmonaire, BPCO: prudence En relais du natalizumab: prudence pendant 2 à 3 mois En relais d'autres immunosuppresseurs : prendre en compte la durée et le mode d'action des molécules Interactions Médicamenteuses

Fingolimod - Indications Compte tenu des inquiétudes sur les risques potentiels (infections sévères, cancers), les indications ont été restreintes aux SEP rémittentes très actives : Patients n ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l année précédente alors qu ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Patients présentant une sclérose en plaques rémittente sévère et d évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Commercialisation de GILENYA dans le monde Exposition Gilenya > 30000 patients > 20 000 patients/année 2012.04.12 Réunion BRAIN Lyon GILENYA S. ROGGERONE

CAFCIM 12 mai 2012 GILENYA: CONCLUSION Facilité d utilisation, 1 traitement oral ayant l AMM ds la SEP Sécurité correcte en respectant les Précautions d Emploi Nécessité d une surveillance clinique et biologique Risques infectieux et carcinologiques à long terme? Suivi post marketting: PGR! Information et éducation du patient +++ Place? 1 e ligne au même rang que les IM aux USA 2 e ligne en Europe mais efficacité probablement < Tysabri? peu de recul dans les formes sévères Délai efficacité > 3 mois dc tysabri préféré si forme aggressive avec lésions actives en IRM SéroJC+ et poussées sous IM (sans forte activité IRM) Place vis-à-vis des autres immunosupresseurs?

CAFCIM 12 mai 2012 CONCLUSION

CAFCIM 12 mai 2012 CONCLUSION Activité IRM

CAFCIM 12 mai 2012 CONCLUSION FINGOLIMOD

CAFCIM 12 mai 2012 Recueil et base de données IRM

CAFCIM 12 mai 2012 CONCLUSION Devant les possibilités thérapeutiques précoces et les traitements de 2 e ligne en cas d échec, place croissante de l IRM dans la décision thérapeutique -> IRM dans AMM NTZ et Gilenya ROLE de IRM pour suivi efficacité et complications (LEMP) sous ttt fond pour guider la prise en charge Nécessité de collecter les données IRM des patients de façon homogène pour mieux connaître l efficacité et mieux surveiller les nouveaux ttt de fond

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