Hépatite B Histoire Naturelle Nouveaux concepts thérapeutiques Fabien Zoulim CHU de Lyon
HBsAg Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Occult infection HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-hbe(+) HBV DNA 10 9-10 12 IU/mL >2000-<10 9 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL ALT Minimal CH Moderate to severe CH Cirrhosis Remission Inactive cirrhosis Moderate to severe CH Cirrhosis Treatment indicated Treatment indicated fattovich G. Sem Liver Dis. 2003; EASL guidelines J Hepatol
Tolérance immunitaire: véritable tolérance? Kennedy et al, Gastroenterology 2012
Traitement antiviral des patients en IT Patients with high HBV DNA and normal ALT (N=126) 1:1 Randomization TDF 300 mg/placebo (n=64) FTC 200 mg/tdf 300 mg (n=62) Primary endpoint: HBV DNA < 69 IU/mL at Week 192 Roche TaqMan Real-Time Polymerase Chain Reaction Assay 2.0 Key inclusion criteria: HBV DNA 1.7x10 7 IU/mL ALT upper limit of normal Key exclusion criteria: Decompensated liver disease Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB Chan HLY, et al Gastroenterology 2015
Patients (%) Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB Proportion of Patients With HBV DNA < 69 IU/mL at Week 192* FTC/TDF 76% TDF 55% Study week *Proportion (95% confidence interval [CI]); missing data = failure analysis. Chan HLY, et al Gastroenterology 2015
«Tolérance Immunitaire», En pratique Définition Charge virale élevée en l absence de signe d inflammation Risque de transmission virale à l entourage (dépistage, vaccination) Surveillance: passage dans la phase inflammatoire, dépistage du CHC Traitement antiviral (NUC): âge (durée d infection), ATCD familiaux (cirrhose, CHC)
Phase de rémission portage inactif de l AgHBs Hépatocyte non infecté CD8 CD4 Marqueurs AgHBeanti-HBe + HBV DNA < 2000 IU/mL ALAT = N Foie = rémission HBs Ag Hépatocyte infecté Oncogenèse Réactivation Virus sauvage ou mt pre-core
Risque de réactivation virale Exemple du Rituximab (R-CHOP pour Lymphome) 50% des porteurs de l AgHBs 30-40% des patients ayant «guéri» Dong J Clin Virol 2013; Hsu Hepatology 2014; Prévention de la réactivation: supériorité de l entecavir sur la lamivudine Incidence des épisodes d hépatite B: 0% vs 13.3%, P =.003 Incidence des réactivations VHB : 6.6% vs 30.0%, P =.001 Arrêt de chimiothérapie : 1.6% vs 18.3%, P =.002 Huang et al, JAMA 2014
Cumulative hazards of progression to hepatocellular carcinoma in the inactive hepatitis B virus (HBV) carrier and control subcohorts Jin De Chen, et a, Gastroenterology, Volume 138, Issue 5, 2010, 1747-1754.e1
Facteurs de risque pour le développement du CHC chez le porteur inactif Undetectable HBV versus HBV DNA 300 to 10,000 copies/ml Age (increment by every decade) Male sex (vs female) ALT (high-normal vs low-normal) Alcohol drinking habit (ever vs never) Cigarette smoking habit (ever vs never)
Portage inactif, En pratique Définition Charge virale faible (< 2000 UI/mL) et transaminases normales Risques: Réactivation virale spontanée ou iatrogène CHC Surveillance: Charge virale et ALAT Echographie et AFP Traitement antiviral (NUC): si immunosuppression, ou cirrhose
Les résultats des NUCs/IFN Entecavir 1,2 Tenofovir 3 PEG-IFN α-2a 4,5 HBeAg positive n = 354 n = 176 n = 271 HBV DNA undetectable 67% 76% 25% a HBeAg seroconversion 21% 21% 27% ALT normalisation 68% 68% 39% HBsAg loss 2% 3.2% 2.9% b HBeAg negative n = 325 n = 250 n = 177 HBV DNA undetectable 90% 93% 63% a ALT normalisation 78% 76% 38% HBsAg loss 0.3% 0% 0.6% b Results at 48 weeks a HBV DNA < 400 copies/ml; b At 72 weeks 1. Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006;354:1001 10. 2. Lai C-L, et al. N Engl J Med 2006;354:1011 20. 3. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359:2442 55. 4. Lau GKK, et al. N Engl J Med 2005;352:2682 95. 5. Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:1206 17.
HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Le traitement à long terme est nécessaire pour maintenir la virosuppression +1.0 0.0 Therapy -1.0 HBsAg -2.0-3.0-4.0 HBVDNA Time cccdna Werle et al, Gastroenterology 2004
HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Nouveaux concepts thérapeutiques pour une guérison fonctionnelle de l hépatite B +1.0 0.0 Therapy -1.0-2.0-3.0 HBsAg -4.0 HBVDNA Time cccdna
Vers la découverte de nouvelles cibles et drogues pour la guérison de l hépatite B Immune modulation Toll-like receptors agonists, Gilead, Roche Anti-PD-1 mab, BMS, Merck Vaccine therapy Transgene, Gilead, Roche Innovio, Medimmune, ITS RNA interference, Arrowhead, Tekmira/Oncore, Alnylam, GSK HBx cccdna Targeting HBsAg Mab, Gilead Release, Replicor Surface proteins Polymerase Core pgrna Polymerase inhibitors Nucleoside analogues, e.g. Gilead, BMS Non-nucleoside, e.g. LB80380 rcdna Entry inhibitors Lipopeptides, e.g. Myrcludex-B Endosome Targeting cccdna Inhibition of nucleocapsid assembly, Novira, Assemblypharm, Gilead, Janssen, Roche Zoulim F, et al. Antiviral Res 2012;96(2):256 9; HBF Drug Watch, Available at: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm.