Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO)
Leur but : thrombose = entité univoque le traitement des thromboses n est pas unique - Les antiplaquettaires - Les anticoagulants = antithrombotiques - Les fibrinolytiques empécher la formation du caillot (fibrinogène fibrine ) limiter au maximum son extension favoriser sa disparition IIa
Rôle d une molécule dite «anticoagulante» - inhiber la thrombine générée et /ou - limiter la génération de thrombine
La thrombine - enzyme clé de la coagulation,multifactoriel - transforme le fibrinogène en fibrine qui stabilise l agrégat de plaquettes - agoniste physiologique le plus puissant des plaquettes - active de façon rétroactive le facteur VII, V et VIII auxquels elle donne la capacité de former les complexes d activation fonctionnels amplifie sa propre formation - participe à l activation de la protéine C limite sa propre formation - stimule tous les types cellulaires (sanguines, vasculaires et non vasculaires) participe aux évènements qui suivent une lésion vasculaire (réaction inflammatoire, remodelage vasculaire, et cicatrisation
La thrombine (IIa) par ses actions moléculaires et cellulaires, la thrombine joue un rôle clef au niveau des voies moléculaires et cellulaires de la thrombose IIa = une si ce n est la cible à inhiber en pathologie thrombotique inhiber toute trace de thrombine générée et générable! efficacité antithrombotique +++ la thrombine est aussi l enzyme clef permettant d assurer l hémostase physiologique. Inhiber toute trace de thrombine risque hémorragique+++, marge thérapeutique étroite
Le facteur Xa unique fonction : activité procoagulante Inhibition du Xa réduction de la génération de IIa potentiel hémorragique modéré = une cible de choix en raison de sa position stratégique, à la convergence des voies endogène et exogène de la coagulation
Depuis plus de 30 ans!!!!! AVK, HNF, HBPM efficacité incontestable dans la prophylaxie et le traitement des accidents thrombotiques, mais. Les AVK risque hémorragique+++ surveillance biologique +++ responsables de plus de 17000 hospitalisations et prés de 4000 morts par an Les héparines injectables responsables d un certains nombres d effets secondaires dont la TIH nouveaux traitements anticoagulants = véritable besoin
Les nouveaux anticoagulants : cibles privilégiées - Le facteur X activé - La thrombine
Sites d action des anticoagulants étapes de la coagulation initiation cascade de la coagulation FT/VIIa cibles FT/VIIa antithrombotiques r-fviiai r-napc2 ASIS amplification x Va IXa VIIIa Xa IX Inhibiteur du F.Xa Anti-Xa : - indirect (via ATIII..) (fondaparinux, HBPM, HS, danaparoide) - direct: rivaroxaban, apixaban fibrinoformation fibrinogène II IIa fibrine Inhibiteur de la thrombine Anti-IIa : - indirect (via ATIII) (HBPM, HS ) - direct: (hirudine, dabigatran)
NACO les inhibiteurs directs du Xa ou de la thrombine - actifs sur le Xa et la thrombine libres et liés respectivement à la fibrine du caillot et au complexe prothrombinase
NACO = antithrombotique idéal? Voie orale et action rapide? Fenêtre thérapeutique large? Rapport bénéfice/risque élevé efficacité risque hémorragique? Absence d interférence alimentaire et comédications? Absence de surveillance biologique? Antidote spécifique disponible?
Dabigatran = inhibiteur direct de la thrombine = seul anti- IIa disponible, par voie orale Hirudines ( lepirudine, deshirudine, argatroban, angiox, voie IV uniquement Ximélagatran, retiré du marché Dabigatran (Pradaxa) site substrat thrombine réagissent avec le site actif de la thrombine inhibiteurs directs, spécifiques et compétitifs de la thrombine inhibition réversible
Les inhibiteurs directs du Xa DX 9065a Otamixaban Voie parentérale Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) YM 150 LY 517717 DU 176b Voie orale
= leader des anti-xa directs Rivaroxaban (XARELTO) molécule de très faible PM se fixe sur le site actif du facteur Xa (étude de cristallographie) effet dose considérable ( Gerotziafas & Samama 2004) : adjonction de dose croissante de Rivaroxaban sur du PRP, retarde l initiation de la génération de thrombine, et la déprime jusqu à une inhibition complète
Apixaban (ELIQUIS) molécule de petite taille (PM : 460) se fixe sur le site actif du Xa demi-vie : 9-14h Elimination biliaire : 75 % Elimination rénale : 25%
Les nouveaux anticoagulants anti-xa ou anti-iia? Chaque classe pharmacologique est active, avec ses avantages et ses inconvénients Pas de réponse Seules les études cliniques peuvent démontrer quelles molécules et quelles conditions d utilisation sont adéquates pour combattre telles ou telles formes de thrombose
AMM des NACO Dabigatran etexilate Rivaroxaban Apixaban Marque Pradaxa Xarelto Eliquis Cible directe Thrombine Facteur Xa Facteur Xa Indications - prévention primaire des évènements thromboembolique veineux post-chirurgies programmée pour prothèse totale de hanche et de genou - prévention des AVC et embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire associé à au moins 1 facteur de risque - Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l embolie pulmonaire extension d AMM par agence européenne des médicaments : OK (20/09/2012)
Données pharmacocinétiques des NACO DABIGATRAN ( PRADAXA) Cible Cmax ½ vie Elimination rénale IIa 2h 12-14h 80% RIVAROXABAN ( XARELTO) Xa 2-4h 8-15h 33% ELIQUIS (APIXABAN) Xa 1-3h 9-13h 25%
ariabilité inter-individuelle et NACO : RIVAROXABAN ( XARELTO) - 10 mg - 20 mg DABIGATRAN ( PRADAXA) - 220 mg - 150 mg ELIQUIS (APIXABAN) - 2,5 mg - 5 mg - 10 mg Cmax (ng/ml) 120 (90-190) 220 (170-320) 183 (62-447) 184 ( 164-443) 62+/-37 128+/-10 330+/-45 Cmin (ng/ml) 10 (3-25) 25 (7-65) 37 (10-96 ) 90 ( 31-225) 21+/-17 49+/- 20 104+/-57 Trés grande variabilité inter individuelle!
Interactions médicamenteuses et NACO Pas d interactions alimentaires et peu d interactions médicamenteuses PRADAXA XARELTO ELIQUIS CYP-450 non 32% 15% P- glycoprotéine oui oui oui Inhibiteurs puissants de CYP3A4 et de P-gp Inhibiteurs de protéases(vih) Antifongiques imidazolés (ketoconazole, itraconazole. Inhibiteurs modérés de CYP3A4 et de P-gp Fluconazole Erythromycine Amiodarone Verapamil Inducteurs puissants de CYP3A4 Rifampicine Phenobarbital Carbamazepine Millepertuis Co-médication à éviter Permis avec précaution
NACO et tests biologiques Explorations préalables systématiques NFS plaquettes TQ, TCA, TT Clairance de la créatinine (Cockroft) Bilan hépatique
Les NACO : suivi biologique (1) Pas de surveillance biologique en pratique courante Etudes cliniques sans monitoring Posologies fixes selon RCP Large fenêtre thérapeutique à posologie fixe Confort d utilisation indéniable
Les NACO : suivi biologique (2) mais, dans la vraie vie risque de banalisation!! Adaptation sur profil rénal ( Cockroft )! Adaptation sur certaines comédications
Les NACO : suivi biologique (3) Même si variabilité réduite et très bonne prédictibilité de l effet anticoagulant des NACO Intérêt d un marqueur biologique +++ - âge avançé - insuffisance rénale - insuffisance hépatique - polymédication - survenue de saignement ou d évenement thromboemebolique en cours de traitement - aide à la gestion de certaines situations cliniques
Les NACO : suivi biologique (3) TP TCA Dabigatran Etexilate Apixaban et Rivaroxaban TT ANTI- Xa non modifié +++ Normale ANTI- IIa mais +++ non modifié Avec RIVAROXABAN TQ : relation linéaire avec concentration, avec sensibilité variable selon le réactif utilisé TCA : allongé mais faible sensibilité et allongement non linéaire Avec DABIGATRAN : TQ : manque de sensibilité et de précision TCA : allongé mais allongement non linéaire TT : très sensible, donc adapté seulement aux faibles concentrations
Les NACO : suivi biologique (3) Les tests globaux d hémostase ne conviennent pas grande variabilité selon les réactifs utilisés pas de linéarité zone de mesure restreinte Interférence des facteurs plasmatiques difficilement optimisable
Les NACO : tests spécifiques (1) Mesure du taux plasmatique des NACO - exprimée en concentration pondérale (ng/ml) - Test adapté à la mesure de concentrations entre 50 et 500 ng/ml, limite de détection : 25 ng/ml - Calibration et contrôles spécifiques ++++ mesure de l activité anti-iia pour le DABIGATRAN (temps de thrombine modifié, temps d écarine) mesure de l activité anti Xa pour le RIVAROXABAN et l APIXABAN (méthode chromogénique)
Les NACO : tests spécifiques (2) A faire en cas de : Accident iatrogène ( hémorragie ou thrombose) Chirurgie urgente requise Insuffisance rénale récente Insuffisance hépatique récente Interférence médicamenteuse potentielle Quels patients Agés, insuffisant rénal ou hépatique, poids extrême Polymédication de nature à conduire à un surdosage Situation critique hémorragie, accident thromboembolique ou en périopératoire
Les NACO : tests spécifiques (3) aucune donnée préclinique ou clinique : - pour l établissement d un seuil de sécurité hémostatique correspondant à une concentration plasmatique de NACO qui autorise une intervention chirurgicale urgente - quant à la signification clinique de concentration / niveau d anticoagulation extrapolation des protocoles retenus dans les essais cliniques + des propositions des RCP 30 ng/ml = seuil de sécurité hémostatique? > ou = 400 ng/ml : risque de surdosage? zone thérapeutique :????????????????
NACO et tests d hémostase spécialisés Dabigatran Etexilate Apixaban et Rivaroxaban F II, V, VII, X F VIII,IX,XI,XII ACC AT III PC PS Faux positif Normale ou surestimation (fonction du type de test) Normale ou surestimation (fonction du type de test) Faux positif Normale ou surestimation (fonction du type de test) Normale ou surestimation (fonction du type de test) rpca Faux négatifs possibles Faux négatifs possibles! Pas de bilan de thrombophilie sous NACO
CONCLUSION NACO : molécules de petites tailles, d action rapide ( Cmax : 1-4 h ) perturbent les tests d hémostase de routine, mais aucune corrélation entre les modifications observées et un éventuel risque hémorragique ou thrombotique absence de surveillance biologique régulière mais..nécessaire si - accidents hémorragiques - échecs des traitements : compliance? comédication? accidents de surdosage? - acte invasif urgent tests spécifiques à utiliser ponctuellement mais attention à leur interprétation (clinique +++)!!!!!! et toujours préciser la posologie, l heure et le jour de la dernière prise
Pradaxa : conduite pratique Passage AVK dabigatran ou inversement (recommandations ANSM 04/12)