Présentation générale des médicaments utilisés dans les maladies thrombotiques

Présentation générale des médicaments utilisés dans les maladies thrombotiques Catherine Gozé, MCU-PH, Laboratoire de Chimie Thérapeutique Faculté de Pharmacie Laboratoire de Biopathologie des tumeurs, CHU de Montpellier

Composante moléculaire Inhibiteurs des facteurs de la coagulation Composante cellulaire Inhibiteurs des plaquettes ANTICOAGULANTS Prévenir ou stopper la formation du caillot THROMBUS Dissoudre le caillot formé ANTIAGRÉGANTS PLAQUETTAIRES THROMBOLYTIQUES Analogues de l activateur du plasminogène

Les Anticoagulants Les différentes classifications Classification en fonction des modalités d utilisation thérapeutique Action curative (thrombus constitué) Fortes doses Priorité aux anticoagulants injectables Action préventive (situations à risque de thrombose) Doses moyennes Tous les anticoagulants peuvent être utilisés Classification en fonction de la voie d administration Orale parentérale (IV, SC)

Les Anticoagulants Les différentes classifications Classification en fonction du mécanisme d action Inhibiteurs de l action de facteur (s) de la coagulation : Inhibiteurs des facteurs IIa et/ou Xa Agissant seuls Inhibiteurs directs Agissant par l intermédiaire d un cofacteur physiologique (AT III) Inhibiteurs indirects Inhibiteurs de l étape finale d acquisition de la structure active : facteurs vitaminok dépendants Facteurs II, VII, IX et X Antivitamines K

Les Anticoagulants Les différentes classifications Classification en fonction du délai de réponse thérapeutique Action immédiate Héparines Fondaparinux Action différée (en traitement de relais) Antivitamines K Inhibiteurs directs des facteurs IIa ou Xa (Anticoagulants Oraux Directs AOD)

Les Anticoagulants Les différents types de thrombose Thrombose veineuse Ø Thrombus veineux : v Riche en GR et fibrine v Pauvre en plaquettes Ø Facteurs de risque : v Stase sanguine v hypercoagulabilité Ø Principale complication : embolie pulmonaire Ø Cible : facteurs de la coagulation Ø Principaux médicaments utilisés : anticoagulants Ø Modalités : préventif et curatif

Les Anticoagulants Les différents types de thrombose Thrombose artérielle Ø Thrombus artériel : v Sur lésion initiale v Riche en plaquettes Ø Facteurs de risque : facteurs favorisant la rupture paroi endothéliale Ø Principales complications: v Infarctus myocarde v Accident vasculaire cérébral Ø Cible = plaquettes Ø Principaux médicaments utilisés : v curatif :en phase aigüe post-thrombotique : anticoagulants v Prévention des récidives : inhibiteurs plaquettaires

Les inhibiteurs plaquettaires Présentation générale Utilisés en prévention le plus souvent des récidives de thromboses artérielles Voie orale très nettement prédominante Agissent à différentes étapes du processus d activation plaquettaire Classification en fonction des modalités d utilisation thérapeutique

Les Thrombolytiques Présentation générale Médicaments d urgence devant être utilisés dans un délai très court après l accident thrombotique Utilisés uniquement dans un contexte de thrombose artérielle Utilisation exclusive par voie parentérale (peptides)

LES ANTICOAGULANTS

Les différentes classes d anticoagulants Voie intrinsèque Anti-Vitamine K Héparines Facteur XII Facteur XI Facteur IX Facteur VIII II prothrombine Fibrinogène X Xa Facteur V Ca 2+ Voie extrinsèque Lésion vasculaire Facteur tissulaire Facteur VII Fondaparinux Rivaroxaban Apixaban IIa thrombine Dabigatran Argatroban Fibrine Activation des plaquettes Caillot

Voie d utilisation des anticoagulants Anticoagulants injectables Ø Héparines (anti IIa et Xa) v Héparine naturelle v HBPM Ø Fondaparinux (anti Xa) Ø Argatroban (anti IIa) Anticoagulants per os Ø Inhibiteur direct du facteur IIa (dabigatran) Ø Inhibiteurs directs facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) Ø Antivitamines K inhibiteurs indirects (anti II, VII, IX, X)

Les anticoagulants Plan d étude Ø Anticoagulants injectables à action indirecte v Héparines (HNF et HBPM) v Fondaparinux ARIXTRA Ø Anticoagulant injectable à action directe argatroban ARGANOVA Ø Anticoagulants par voie orale v Directs : AOD Anticoagulants Oraux directs (aussi NACO) v Indirects : les Antivitamines K (AVK)

Les anticoagulants injectables Les héparines

HÉPARINES NON FRACTIONNÉES HÉPARINES STANDARD A. Structure et origine 1) Structure Substance naturelle Polymère saccharidique hétérogène constitué de chaînes dont le PM varie de 3,5 à 35 Kd Motif de base : dissacharide sulfaté Acide uronique + osamine Molécule à forte charge négative 2) Origine Extractive : tissus animaux

B. Héparines non fractionnées commercialisées Héparines sodiques voie IV Héparine Choay 5 000 UI/ml Héparines calciques voie SC CALCIPARINE 25 000 UI/ml Liste I Réservées à l usage hospitalier

C. Mécanisme action anticoagulante de l héparine Héparine cofacteur de l antithrombine III + Xa ATIII inactive Sérine protéase héparine complexe Héparine-ATIII multiplie par 300 l activité inhibitrice de l ATIII Héparine recyclée Dissociation Du complexe Xa Xa Sérine protéase inactivée Complexe ternaire

D.Mécanismes moléculaire de l action antiiia/anti Xa des héparines Héparines non fractionnées Chaînes longues en nombre important (> 18 noyaux saccharidiques) Héparine ATIII Xa Héparine ATIII IIa Site de fixation de la thrombine (Chaînes > 18 unités polysaccharidiques) Pentasaccharide Site fixation de l ATIII action anti Xa = action anti IIa Héparines de bas poids moléculaire Chaînes courtes majoritaires Héparine ATIII Xa action anti Xa > action anti IIa

E. Propriétés pharmacocinétiques Ø Biodisponibilité par voie SC : 30 % usage majoritairement par voie IV Ø 1/2 vie plasmatique : 60 à 90 mn Ø Forte liaison aspécifique (effet de charge) aux protéines plasmatiques, paroi endothéliale, plaquettes v Fraction libre active est soumise à d importantes variations inter et intra-individuelles v Pour une dose administrée l activité anticoagulante varie v Nécessité d un monitorage de l activité anticoagulante Ø Élimination urinaire et épuration par le système réticulo-endothélial

F. Effets indésirables Ø Thrombopénies induites v Type I transitoire, sans gravité v Type II mécanisme immunoallergique (délai d apparition 4 à 5 jours) complication pouvant être mortelle contre-indique toute utilisation ultérieure d héparine Ø Manifestations hémorragiques Rencontrées que dans les traitements curatifs à fortes doses Antidote = sulfate de protamine Majorées si facteurs de risque associés Ø Autres effets indésirables v Ostéoporose (traitement > 6 mois) v Augmentation des enzymes hépatiques

G. Interactions médicamenteuses Associations potentialisant le risque hémorragique Ø Associations avec d autres composés ayant une activité anticoagulante v Aspirine et AINS v Inhibiteurs des fonctions plaquettaires v AVK au moment du relais Ø Associations modifiant la fraction libre v Corticoïdes v Solutés de remplissage utilisés en cas d hémorragie massive

H. Contre-indications Ø Ø Ø Antécédent de thrombopénie immunoallergique Lésion préexistante susceptible de saigner Accident vasculaire cérébral hémorragique I. Grossesse et allaitement Seules héparines possédant l AMM dans ce contexte particulier

J. Indications et schémas thérapeutiques Contexte d utilisation Traitement curatif Fortes doses AMM Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire Infarctus myocarde phase aiguë

J. Indications et schémas thérapeutiques Traitement prophylactique Doses moyennes Prévention de la coagulation dans les tubulures Faibles doses Prévention du risque de thromboses veineuses en contexte de Chirurgie, Immobilisation prolongée Circuits de perfusion Circuits de circulation extracorporelle

K. Surveillance biologique du traitement Ø Mesure de l action anticoagulante ajustement de posologie Temps de Céphaline Activé (TCA) test global de l état de coagulabilité du sérum 1,5 à 2,5 fois le temps du témoin Mesure des activités antixa et antiiia méthodes colorimétriques Ø Surveillance des effets secondaires Numération plaquettaire au départ puis 2 fois/semaine en cours de traitement

HÉPARINES DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE HBPM A. Structure Dérivent de l héparine naturelle Obtenues par fractionnement chimique ou enzymatique de l héparine standard : enrichissement en chaînes légères

A. Structure

. Les HBPM actuellement disponibles sur le marché DCI Préparation Rythme d adm. Spécialité dalteparine FRAGMINE (2500 à 18 000 UI) enoxaparine Dépolymé risation chimique 1 inj/j en préventif 2 inj/j en Curatif (fortes doses) LOVENOX (2000 à 30 000 UI) FRAXIPARINE nadroparine (1900 à 9500 UI) FRAXODI (11 400 à 18 000 UI) tinzaparine Digestion enzymatique (héparinase) 1 inj/j INNOHEP (2500 à 18 000 UI)

C. Mécanisme de l action anticoagulante Ø Même mécanisme d action via l ATIII que l héparine non fractionnée Ø Plus grand nombre de chaînes < 18 unités saccharidiques qui n ont pas d activité anti IIa Ø Activité anti Xa > activité anti IIa

D. Indications des HBPM Ø Traitement curatif v De la thrombose veineuse constituée v De l infarctus du myocarde en phase aiguë v De l embolie pulmonaire (INNOHEP) Ø Traitement préventif v Prophylaxie du risque thromboembolique v Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extracorporelle

E. Particularités des HBPM 1) Propriétés pharmacocinétiques Ø Ø Ø Ø Liaison aux protéines plasmatiques moins aléatoire ü Moins de variabilité ü Activité anticoagulante plus facilement prévisible 90 à 100 % de biodisponibilité par voie SC 1/2 vie plasmatique : 3 à 4 h Élimination essentiellement rénale 2) Effets indésirables De même nature que les HNF mais : Ø de moindre intensité Ø Plus rares 3) Présentation Ø Formes destinées essentiellement à la voie SC Ø Dosages exprimés en UI de facteur X Ø Disponibles en officine

4) Contre-indications Celles de l HNF plus l insuffisance rénale 5) Surveillance du traitement Ø Numération plaquettaire Ø Mesure de l action anticoagulante : Non nécessaire sauf cas particuliers

PLACE DES HBPM dans la thérapeutique anticoagulante injectable Plus faciles d utilisation que les HNF Ø Pas de monitorage systématique des posologies ü Plus grande sécurité d emploi ü Traitement possible en ambulatoire Ø Moins d effets indésirables Coût plus élevé

Les anticoagulants injectables Inhibiteur indirect du facteur Xa

FONDAPARINUX A. Structure Séquence pentasaccharidique du site de fixation de l ATIII sur l héparine. Composé obtenu par synthèse chimique totale. Fondaparinux ARIXTRA Liste I Dosage exprimé en mg : 2,5 mg

B. Mécanisme de l action anticoagulante Nécessite l ATIII Inhibiteur indirect du facteur Xa Activité anti Xa = 100 % C. Particularités 1) Pharmacocinétique Biodisponibilité de 100 % par voie SC. Liaison exclusive à l ATIII Activité anticoagulante dose-dépendante Pas de thrombopénie induite 1/2 vie plasmatique 17 à 20 h 1 adm/jour Élimination urinaire quasi totale

2) Indications - Utilisations thérapeutiques Ø Prévention des accidents thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique à haut risque : chirurgie du genou prothèse de hanche Ø Traitement des thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires 2,5 mg en SC 6 heures avant l intervention 1 adm/jour pendant 5 à 6 jours 3) Effets indésirables Saignements Anémie Anomalies du bilan lipidique Oedème

Les anticoagulants injectables Inhibiteur de la thrombine II

Argatroban ARGANOVA A. Structure Dérivé de synthèse de la L-arginine Argatroban ARGANOVA Liste I Dosage exprimé en mg : 100 mg B. Mécanisme de l action anticoagulante Inhibiteur direct du facteur IIa Activité anti IIa = 100 % aucun lien avec l ATIII

C. Conditions d utilisation Indication : traitement antithrombotique par voie parentérale des sujets ayant développé une thrombopénie induite de type II (mécanisme immunoallergique). Pas d interaction avec les Anticorps antihéparine Administration : par perfusion IV continue Usage hospitalier

Anticoagulants par voie orale Inhibiteur direct du facteur IIa

Dabigatran PRADAXA Dabigatran etexilate PRADAXA Inhibiteur compétitif direct, réversible de la thrombine IIa Prodrogue : biotransformation par une estérase ½ vie : 8 heures Élimination urinaire sous forme inchangée

Dabigatran PRADAXA Effets indésirables : Ø Anémie Ø Hématomes Ø Hémorragies digestives Indications 1) Pour les faibles dosages : Prévention des évènements thromboemboliques veineux dans chirurgie de la hanche et du genou Schéma thérapeutique 1 prise par jour avec début 4 heures avant l intervention 10 jours de traitement : chirurgie du genou 25 à 30 jours : chirurgie de la hanche

2) Pour les forts dosages : Ø Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l embolie pulmonaire Prise en charge des accidents hémorragiques par surdosage Idarucizumab PRAXBIND Ac monoclonal (fragment Fab) qui se lie avec une très forte affinité au dabigatran formant un complexe très stable inactif. «Antidote»

Anticoagulants par voie orale Inhibiteurs directs anti Xa

A. Composés commercialisés Rivaroxaban XARELTO Apixaban ELIQUIS Liste I B. Mécanisme de l action anticoagulante Inhibiteurs directs compétitifs du facteur Xa Activité anti Xa = 100 % aucun lien avec l ATIII

C. Effets indésirables Ø Anémie Ø Troubles hémorragiques Ø Troubles digestifs (nausées) D. Indications Idem dabigatran

Particularités des AOD Ø Tests classiques ne sont pas utilisables. Tests spécifiques immunologiques Monitorage non réalisable en routine Ø Un seul antidote ( du dabigatran) vient d être commercialisé Relais d une héparine par un AOD Passage direct : l injection est remplacée par la prise d un comprimé

Les anticoagulants par voie orale Les antivitamine K AVK

A. Structure 1) Les dérivés coumariniques acenocoumarol SINTROM MINI-SINTROM warfarine COUMADINE

2) Les dérivés de l indane-dione Fluindione PREVISCAN

B. Mécanisme d action Action sur les facteurs Vitamine K dépendants : Ø Facteur II Ø Facteur VII Ø Facteur IX Ø Facteur X Les voies intrinsèques et extrinsèques sont concernées

B. Mécanisme d action Les facteurs Vitamine K dépendants ont besoin d une γ carboxylation sur les acides glutamiques N-terminaux. La carboxylation permet de fixer le Ca 2+ et d adhérer, par cette accroche, aux phospholipides plaquettaires ou de la paroi endothéliale La γ carboxylase hépatique utilise comme Cofacteur la Vitamine K

Similitude structurale Analogie structurale Vit K1 et warfarine

VKOR 1 Vitamine K Epoxide Réductase Complexe enzymatique cible des AVK Cellule hépatique

B. Mécanisme d action L inactivation de la γ carboxylase conduit : Ø À la synthèse de facteurs non carboxylés inactifs (PIVA) Ø Constitue un mécanisme anticoagulant indirect

C. Délai d action Dépend de la ½ vie du facteur concernée : Ø Facteur II 60 h Ø Facteur X 40 h Ø Facteur IX 24 h Ø Facteur VII 6 h q L action antithrombotique majeure dépend de l activité anti II, q Délai d action voisin de 4 jours. q Ce ne sont pas des médicaments de l urgence q Utilisés en relais de l héparine

D. Pharmacocinétique 1. Absorption Les AVK sont liposolubles, biodisponibilité > 80 % 2. Forte liaison aux protéines plasmatiques 3. Demi-vie a. Longue : i. Warfarine COUMADINE 40 h ii. Fluindione PREVISCAN 31 h b. Courte acénocoumarol SINTROM 8 h

D. Pharmacocinétique 4. Métabolisme hépatique : cytochrome CYP 2C9 5. Élimination biliaire 6. Passage transplacentaire et dans le lait Grande variabilité interindividuelle, ajustement individuel des posologies (pharmacogénétique)

E. Interactions médicamenteuses Ø 1 ère cause d accidents iatrogènes en France Ø 5 000 cas mortels par an en France 1.Interactions pharmacocinétiques a. Déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques : potentialisation de l effet i. Salicylés > 3 g/jour (formellement contre-indiqués) ii. AINS pyrazolés iii. Sulfamides antibactériens

E. Interactions médicamenteuses b. Inhibiteurs d enzymes (cytochromes) i. Antifongiques azolés ii. Quinolones iii. paroxétine DEROXAT c. Inducteurs enzymatiques i. Barbituriques ii. Rifampicine iii. Antiépileptiques (carbamazépine) iv. millepertuis

E. Interactions médicamenteuses 2. Interactions pharmacodynamiques a. Action anticoagulante additive i. Aspirine ii. AINS iii. Inhibiteurs des fonctions plaquettaires : ticlopidine, clopidogrel b. Augmentation du catabolisme des facteurs Vit K dépendants hormones thyroïdiennes c. Inhibition du cycle de conversion de la vit K céphalosporines 2 ème et 3 ème génération

F. Interactions diverses 1. Régime alimentaire : surconsommation d aliments contenant de la vit K1 2. Insuffisance hépatique : diminution de synthèse des facteurs de la coagulation 3. Fièvre, hyperthyroïdie : augmentation du catabolisme des facteurs Vit K dépendants 4. Traitement de longue durée avec des antibiotiques à large spectre : diminution de la synthèse de Vit K par la flore intestinale

G. Effets indésirables 1. Accidents hémorragiques Importance du risque: Ø Cause la plus fréquente d effets iatrogènes Ø 5000 à 6000 cas mortels par an par hémorragie Conduite à tenir: risque si INR > 5 Ø INR entre 6 et 10 : arrêt du traitement, administration par voie orale de 1 à 2 mg de Vit K1 Ø INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de Vit K1 par voie orale Ø Hémorragie très grave : INR >> 10 administration par voie IV de Vit K1 et du concentré de complexe prothrombinique (facteurs II+ VII + IX + X) CONFIDEX réversion immédiate

G. Effets indésirables 2. Réactions immuno-allergiques Surtout observées avec la fluindione : Rashs cutanés, urticaire, prurit Réversibles à l arrêt du traitement H. Contre-indications Lésions susceptibles de saigner : ulcères, fibromes Injections IM ou intra-articulaire Insuffisance hépatique sévère Accident vasculaire cérébral Interventions neurochirurgicales récentes

I. Grossesse Traversent la barrière placentaire : Ø Risque tératogène au 1 er trimestre Ø Risque hémorragique pour le NN si administration dans les 15 derniers jours de la grossesse. L héparine est l anticoagulant de choix en cas de grossesse

J. Indications S utilisent en relais de l héparine 1. Thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire a. Traitement curatif en relais de l héparine b. Prévention des récidives 2. Infarctus du myocarde a. Prévention des complications thromboemboliques en relais de l héparine b. Prévention de la récidive lorsqu un inhibiteur des fonctions plaquettaires (aspirine) ne peut être utilisé

J. Indications 3. Cardiopathies emboligènes : a. fibrillations auriculaires b. valvulopathies c. prothèses valvulaires

K. Schémas thérapeutiques Mise en place du traitement Nombre de prises Ø AVK à ½ vie longue (fluindione, warfarine) 1 seule prise par jour Ø AVK à ½ vie courte (acénocoumarol) 2 prises par jour Augmentation progressive des doses warfarine : 5 mg puis ajustement par palier de 1 mg Acénocoumarol : 3-4 mg puis ajustement par palier de 1 mg Fluindione : 20 mg puis ajustement par palier de 5 mg

K. Schémas thérapeutiques Etapes de relais avec d autres anticoagulants Relais Héparines vers AVK Ø Mettre en place le traitement aux AVK précocement si un relais est envisagé Ø Utiliser la dose d héparine nécessaire à l activité anticoagulante Ø Contrôle de l activité anticoagulante après la 3 ème prise d AVK

K. Schémas thérapeutiques Etapes de relais avec d autres anticoagulants Relais héparines vers AVK

K. Schémas thérapeutiques Etapes de relais avec d autres anticoagulants Relais AVK vers héparines En cas de chirurgie programmée

K. Schémas thérapeutiques Valeurs cibles de l INR : 1. Sujet normal : INR = 1 2. INR cible entre 2 et 3 : Ø phlébites, embolies pulmonaires Ø Fibrillations auriculaires Ø Infarctus du myocarde 3. INR cible entre 3 et 4,5 : Ø prothèses valvulaires mécaniques Ø Embolies systémiques récidivantes

L. Surveillance du traitement 1. Détermination de l activité anticoagulante des AVK INR : International Normalized Ratio Il utilise le temps de Quick (TQ) (facteurs I, II, VII, X) = temps de coagulation d un plasma citraté en présence de thromboplastine. La normalisation se fait par rapport à ce réactif Étalonné vis-à-vis d une thromboplastine de référence

L. Surveillance du traitement 2. Fréquence de détermination de l INR Ø Lors de la mise en route du traitement : ü 4 ème jour après la première prise d AVK ü Fréquemment jusqu à obtention de l INR cible sur 2 dosages consécutifs Ø Traitement au long cours : 1 fois / mois au moins 3. Circonstances conduisant à une surveillance accrue : mise en place ou arrêt d une médication associée