Les traitements anti-thrombotiques Anti agrégant Anticoagulant Fibrinolytiques MECANISME DE L HEMOSTASE Il existe un équilibre entre : les facteurs pro coagulant: plaquettes, fibrinogène, facteurs de la coagulation et les inhibiteurs de la coagulation Tendance anticoagulante dans la circulation générale pro coagulante, localement, au niveau d une blessure ou plaie vasculaire en pathologie : une anomalie de la paroi vasculaire stase, (chirurgie, alitement, compression) déficit en inhibiteur augmentation des facteurs procoagulants (inflammation) Dr P Fialon Laboratoire d hématologie CHU Bordeaux Les traitements anti thrombotiques déplacent cet équilibre en amplifiant les mécanismes anti coagulant : diminuent le risque thrombotique : antithrombotiques majorant les risques hémorragiques Enseignement Janvier IADE 2012 ( 104) Janvier 2012 1 Janvier 2012 ( 104) 2 Les anti thrombotiques Anti agrégant Cibles des antithrombotiques Anti agrégants plaquettaires Anticoagulants Anti vitamines K Héparine non fractionnée Puis les HBPM Nouveaux anticoagulants XII ->XIIa VIII HBPM AT XI -> XI a IX IXa/VIIIa Ténase V Facteur tissulaire FT FT-VIIa X AVK VIIa Xa/Va Prothrombinase Anti coagulant Fibrinolytiques Janvier 2012 ( 104) 3 HNF AT Fibrinogène II Thrombine fibrinolytiques Fibrine Janvier 2012 ( 104) 4 L'aspirine Les traitements anti-agrégant Elle a deux actions qui sont antagonistes Action anti agrégante Bloque une enzyme du métabolisme des prostaglandines: la cyclo-oxygénase plaquettaire inhibe la synthèse de thromboxane A2 qui est un agent agrégant Action pro agrégante Bloque la cyclo-oxygénase endothéliale inhibe la synthèse de prostacycline: qui est un agent antiagrégant Janvier 2012 ( 104) 5 Janvier 2012 ( 104) 6
Action anti agrégeant de l 'aspirine Les plaquettes dépourvues de noyau et donc de capacité de synthèse de la cyclo-oxygénase perdent définitivement la possibilité de former du thromboxane A2 Explique: Le pouvoir anti agrégeant plaquettaire in vitro prolongé 7 à 10 jours La tendance hémorragique induite par l aspirine L allongement du temps de saignement Modalités d utilisation de l aspirine Aspégic, Cardiolupsan, Catalgine, Kardégic (+autres) Posologie On considère que la "bonne dose" est inférieure à 500 mg par jour, comprise entre 75 et 330 mg par jour : des doses plus élevées ne sont pas plus efficaces mais sont bien plus mal tolérées sur le plan gastrique Modification pour chirurgie Arrêt de 10 jours : durée de vie normale des plaquettes, Disparition de l'effet antiagrégant et pro hémorragique Arrêt de 5 jours : Reprise de l activité hémostatique partielle persistance action thrombotique Janvier 2012 ( 104) 7 Janvier 2012 ( 104) 8 Indications de l aspirine: Prévention primaire ou secondaire Infarctus du myocarde, Accident vasculaire cérébral (AVC) Traitement initial du syndrome de menace et de l infarctus du myocarde, en association avec l héparine. L'aspirine est extrêmement efficace dans la prévention de l'infarctus au cours de l'angor instable en association avec l'héparine. Elle réduit d'environ 20% la mortalité cardio-vasculaire lors de la phase aiguë d'un infarctus du myocarde, Janvier 2012 ( 104) 9 Indications de l aspirine Suites d'angioplastie (coronaire ou périphérique) ou d'endartérectomie, pour limiter la sténose secondaire pour réduire la mortalité cardio-vasculaire En association avec Clopidogrel (PLAVIX ) Taux de rechute: 40 % de re thrombose Pose de stent En attente de re endothélialisation 1 à 2 mois Taux de rethrombose : 20 % Pose de stent actif : traitement anti agrégant prolongé au moins de 6 mois à 1 an Janvier 2012 ( 104) 10 Complications de l'aspirine Gastrite, ulcère, Hémorragies digestives Réactions d hyper sensibilité et asthme rare Janvier 2012 ( 104) 11 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Ils présentent le même effet que l'aspirine, excepté que leur action sur les plaquettes est fugace, moins de 12 heures. Le seul AINS qui soit utilisé en France comme antiagrégant est le Cebutid (Ibuprofen) à la dose de 1 comprimé toutes les 12 heures. Avantage: permet de maintenir une activité anti agrégante en relais de l aspirine entre J-10 et J-1 en pré opératoire Janvier 2012 ( 104) 12
Ticlopidine TICLID, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT Ticlopidine TICLID, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT Antiagrégants plaquettaires puissants responsables d'allongements importants du temps de saignement. Effets après un retard de 2-3 jours et possède un effet rémanent de 2-3 jours après l'arrêt du traitement. signes d'intolérance intestinale sous forme de diarrhée en début de traitement. Le Ticlid peut entraîner des neutropénies et des aplasies médullaires réversibles ou non à l'arrêt du traitement: nécessiter de surveiller l'hémogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois du traitement Janvier 2012 ( 104) 13 Janvier 2012 ( 104) 14 Ticlopidine TICLID, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT Indications artériopathie chronique des membres inférieurs patients à haut risque d'accidents thrombotiques, (infarctus, accident vasculaire cérébral,poly artériopathie) en deuxième intention: contre-indication à l aspirine : allergie «Résistance» à l aspirine: institué en complément aspirine Dipyramidole (PERSANTINE, CLERIDIUM, PRANDIOL, ASASANTINE ) Inhibe la phosphodiestérase plaquettaire, aboutit à une accumulation de GMP cyclique qui est anti agrégante Ne prolonge pas le temps de saignement Indications : Traitement trouble circulatoire aiguë (thrombose centrale de la rétine), Prévention AVC Complications : Nausées, vomissements, diarrhée : peu fréquent en intraveineux est responsable d hypotension par vaso dilatation. Janvier 2012 ( 104) 15 Janvier 2012 ( 104) 16 Nouveaux anti agrégants anti IIb IIIa Bloquent la fixation du fibrinogène sur GP Plaquettaire Janvier 2012 ( 104) 17 Nouveaux anti agrégants anti IIb IIIa Bloquent la fixation du fibrinogène sur GP Plaquettaire Abciximab : REOPRO Anticorps anti Gp IIb IIIIa Parentéral, Demi vie biologique longue 4 à 8 jours Eptifibatide : INTEGRILIN Peptide présentant similitude avec le site de fixation du fibrinogène sur la Gp IIb IIIa plaquettaire: inhibe cette fixation par compétition Tirofiban : AGRASTAT Peptide présentant similitude avec le site de fixation du fibrinogène sur la Gp IIb IIIa plaquettaire: inhibe cette fixation par compétition Demi vie brève: huit heures Janvier 2012 ( 104) 18
Anti IIb IIIA Indications: Prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q récent Intervention coronarienne per cutanée: angioplastie En association avec héparine ou aspirine Surveillance TCA : 2 fois la normale Taux de plaquettes Complications Thrombopénie Les traitements anti-coagulants Anti vitamine K Analogue des AVK Les Héparines Analogues des héparines Accident hémorragique si héparine trop dosée Janvier 2012 ( 104) 19 Janvier 2012 ( 104) 20 MODE D'ACTION DES ANTIVITAMINES K Les Anti Vitamines K: AVK Interviennent comme co-facteur dans la dernière étape de synthèse : des facteurs de la coagulation vitamino K dépendant : II, VII, IX, X de deux inhibiteurs: protéine C et protèine S. Janvier 2012 ( 104) 21 Janvier 2012 ( 104) 22 MODE D'ACTION DES ANTIVITAMINES K cette étape: gamma-carboxylation de l'extrémité N terminale des précuseurs appelé PIVKA :Protein Induced by Vitamin K Absence. Gamma carboxylation PIVKA II ------------------------- Facteur II Vitamine K (inactif) (actif) INTERFERENCES SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE K ET l ACTION DES AVK Le régime alimentaire riche en vitamine K :navets, salades, choux, épinards ou au contraire un régime comportant exclusivement des aliments pauvres en vitamine K :lait, pain, pommes de terre, farine, carottes, tomates, fruits peut modifier l'action des anti-vitamines K. AVK Janvier 2012 ( 104) 23 Janvier 2012 ( 104) 24
INTERFERENCES SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE K ET l ACTION DES AVK Disponibilité de vit K diminuée par les troubles du transit, un défaut d'absorption source physiologique de synthèse de vit K. ictère cholostatique, résection intestinale étendu. antimicrobiens oraux qui détruisent la flore microbienne. Janvier 2012 ( 104) 25 Modifications importantes interférences médicamenteuses POTENTIALISEURS Tetracycline Cephalosporines Penicilline Neomycineme Tronidazole Ketoconazole Miconazole Sulfamides AINS Aspirine acide tienilique Ticlid sulfamides hypoglycemiants Clofibrate antidepresseurs tricycliques Chlorpromazine Tolbutamide Allopurinol Chloramphenicol amiodarone Janvier 2012 ( 104) 26 Modifications importantes interférences médicamenteuses INHIBITEURS Barbituriques Antiepileptiques Rifampicine Griseofulvine Phenytoïne Cholestyramineethinyl PHARMACOCINETIQUE Le délai et la durée des antivitamines K est fonction de la demi-vie de chaque facteur de la coagulation La demi-vie facteur VII: 6 heures brève, 1er facteur dont le taux va baisser, facteur IX: 14 heures facteur X: 40 heures facteur II: 60 heures de la demi vie et du délai d'action des AVK. Oestradiol Janvier 2012 ( 104) 27 Janvier 2012 ( 104) 28 Les AVK disponibles en France (2012) MEDICAMENT (1) coumarinique (2) indane dione DEMI-VIE en heures DELAI D'ACTION en heures DUREE D'ACTION en heures Action et elimination intermédiaires Sintron *(1) Mini-Sintron *(1) Préviscan*(2) 24 24 31 24-36 24 36 48-72 48 96 48 96 48-96 Action et élimination lentes Coumadine *(1) 35 45 24 72 96 120 Janvier 2012 ( 104) 29 Janvier 2012 ( 104) 30
INDICATIONS Principales indications: traitements au long cours de prévention des accidents thrombotiques et le relais des traitements hépariniques. 1 / Maladie thrombo-embolique veineuse a) Préventif Prévention des thromboses veineuses dans les suites de la chirurgie orthopédique, en cardiologie (trouble du rythme). b) Curatif Relais de consolidation d'un traitement héparinique après thrombose ou embolie pulmonaire. Relais entre le 7ème et le 15ème jour du traitement héparinique. Durée du traitement par AVK entre trois et six mois, selon l'existence de facteurs de risque persistants. Janvier 2012 ( 104) 31 Un traitement prolongé (six mois) Janvier permet 2012 de ( 104) limiter les récidives des thromboses 32 INDICATIONS 2 / Prothèses valvulaires et valvulopathies AVK utilisés seuls ou en association avec des anti-agrégants plaquettaires. Indications varient selon type de valves et existence de facteurs de risque associé (cf. tableau INR). 3 / Infarctus du myocarde et angor sévère Utilisés en France dans la prévention des récidives de thromboses coronariennes.. INDICATIONS 4 / Déficit congénital d'inhibiteurs de la coagulation Déficits en antithrombine, Protéine C, Protéine S, résistance à la Protéine C due à l'anomalie de Leyden Traitement prolongé après survenue de thromboses. Traitements sont institués à vie s'il existe des récidives. Janvier 2012 ( 104) 33 Janvier 2012 ( 104) 34 TRAITEMENTS PAR AVK : SURVEILLANCE Trois notions fondamentales à retenir : Les AVK ne peuvent être prescrits qu'à des patients capables de comprendre et de surveiller leur traitement. Une information précise du patient est à réaliser. Grossesse (1 trimestre et deux derniers mois) et l'allaitement sont des contre-indications formelles sauf pour Warfarine qui ne passe pas dans le lait maternel. Contre-indications : Syndromes hémorragiques acquis ou congénitaux, Hypertension artérielle maligne, Ulcère gastro-duodénal évolutif, Accidents cérébraux d'origine non thrombotique, Insuffisance rénale grave. Janvier 2012 ( 104) 35 AVK : SURVEILLANCE CLINIQUE Elle doit être réalisée par le patient lui-même et le médecin Doit s'attacher à rechercher toute manifestation hémorragique, notamment après modification de la posologie des AVK ou introduction d'une nouvelle thérapeutique. Nécessité d information sur les risques Janvier 2012 ( 104) 36
AVK: Surveillance biologique Bilan d'hémostase doit être réalisé avant le début du traitement afin de dépister une pathologie de la coagulation qui pourrait contre-indiquer le traitement. En début de traitement et après toute modification de posologie, les contrôles biologiques doivent être réalisés à partir du 3ème jour. Au moins bi-hebdomadaires pendant les deux premières semaines, puis hebdomadaires. Quand l'hypocoagulabilité est stable les contrôles sont mensuels. Le patient, le prescripteur et le laboratoire doivent tenir un carnet (fichier) de surveillance indiquant à chaque contrôle la date, le médicament utilisé, sa posologie, Janvier 2012 ( 104) ses modifications et les résultats 37 biologiques obtenus. Janvier 2012 ( 104) 38 AVK: Surveillance biologique Le taux de prothrombine ( TP ) : Mauvais test de surveillance Résultat influencé par l'hypocoagulabilité obtenue chez le patient mais aussi par la nature des réactifs et des techniques utilisés. "L International Normalized Ratio" :. : Autre mode d'expression du temps de Quick. Recommandé pour suivre les traitements AVK car permet d'obtenir des résultats standardisés d'un laboratoire à l'autre. Fait l objet de recommandations pour les zones thérapeutiques en fonction du risque thrombotique Janvier 2012 ( 104) 39 Janvier 2012 ( 104) 40 Zones thérapeutiques INR compris entre 2 et 3 : Accidents thromboemboliques veineux en relais de l'héparinothérapie Valve cardiaque en tissu biologique sans complication Valvulopathie mitrale rhumatismale en rythme sinusal Fibrillation auriculaire chronique non valvulaire INR compris entre 3 et 4,5 : Embolies récidivantes par échec d'un traitement à plus faible intensité, ou facteurs de risques particuliers. Valve mécanique de première génération (indication définitive). Janvier 2012 ( 104) 41 Janvier 2012 ( 104) 42
INR et appréciation du risque hémorragique Valeur de l'i.n.r. RISQUE DE SURVENUE D'HEMATURIES 2 1 accident pour 150 années de traitement 3 1 accident pour 50 années de traitement 4,5 1 accident pour 10 années de traitement 6 1 accident pour 2,5 années de traitement 7,5 1 accident pour 6 mois de traitement 10 1 accident par semaine de traitement Janvier 2012 ( 104) 43 Janvier 2012 ( 104) 44 Durée du traitement Jamais inférieure à un mois, Six semaines à trois mois si le facteur de risque est temporaire, Six mois pour les thromboses récidivantes, idiopathiques, l'embolie pulmonaire ou un facteur de risque prolongé. Le relais Héparine / AVK La prescription d'antivitamine K ne permet d'obtenir une hypocoagulabilité qu'au bout du 3 au 5 jour. On maintient l'héparinothérapie à dose normale pendant 2 jours puis à demi dose pendant 1 à 2 jours en contrôlant au 3 jour l'héparinothérapie par un TCA ou l'étude de l'activité anti Xa (Facteur X activé). L'effet des AVK est suivi sur l INR. Janvier 2012 ( 104) 45 Janvier 2012 ( 104) 46 Les accidents dus aux AVK et les surdosages Les principaux accidents sont les complications hémorragiques qui peuvent être létales. Ce risque hémorragique est de l'ordre de 16% pour une année de traitement et entraîne un risque létal de 3% par année de traitement. Janvier 2012 ( 104) 47 CAT devant un surdosage en AVK Sites «privilégiés» des hématomes profonds muscles grand droits muscle psoas intra-crânien sujet agé, deshydraté, associé à traumatisme une hématurie macroscopique chez un patient sous AVK doit faire suspecter un surdosage et prescrire un contrôle d INR Janvier 2012 ( 104) 48
ETUDE ENEIS (2005-2009) Evénements Indésirables graves en France et Pharmacovigilance 134 000 hospitalisations par an pour EI d un médicament (IC95% : 85 000-192 600) dont 17 000 hospitalisations par an pour complications hémorragiques d un traitement AVK Estimation : 500 000 malades traités par AVK en France chaque année 1 500 hémorragies cérébrales /an 4 000 à 5 000 décès /an Janvier 2012 ( 104) 49 Les accidents dus aux AVK et les surdosages Devant leur survenue, il convient d'abord de comprendre le mécanisme du surdosage observé. interférence thérapeutique ou nutritionnelle, mauvaise surveillance, mauvaise observance de la posologie affection intercurrente. Il faut aussi discuter de la pertinence ou non de la de l indication: Risque thrombotique? Contre indications nouvelles? Janvier 2012 ( 104) 50 Surdosage des AVK Conduite à tenir En fonction de la gravité de l'accident hémorragique ou de l'hypocoagulabilité on pourra : - diminuer les doses, - suspendre temporairement le traitement et le reprendre à dose réduite, - injecter de la vitamine K : injection intra-veineuse en perfusion en glucosé - isotonique de 250 ml de 5 à 10 mg de vitamine K qui permet une correction en 6 heures, - injection du PPSB (KASKADYL ) 20 U/kg qui permet une correction immédiate. Janvier 2012 ( 104) 51 Janvier 2012 ( 104) 52 Janvier 2012 ( 104) 53 Janvier 2012 ( 104) 54
Janvier 2012 ( 104) 55 Janvier 2012 ( 104) 56 CONCLUSION Les AVK sont des médicaments qui ont fait leur preuve dans la prévention de la survenue des accidents thrombotiques et de leurs récidives. Leurs indications doivent être bien précisées. Leur surveillance clinique et biologique est impérative afin de ne pas exposer le patient à des complications hémorragiques Risques hémorragiques importants +++ Analogues des antivitamines K Janvier 2012 ( 104) 57 Janvier 2012 ( 104) 58 RIVAROXABAN : Xarelto Inhibiteur direct anti facteur X Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie, une insuffisance rénale sévère Posologie usuelle : 1 comprimé par jour. Le traitement doit être débuté 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale. Sa durée varie de 2 à 5 semaines en fonction de l'opération. Pas de surveillance biologique Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban n'est disponible. Janvier 2012 ( 104) 59 Dabigatran étexilate : Pradaxa Gélules à 75 mg, 110 mg et 150 mg Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule (110 Mg) 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours ( genou ) à 28 à 35 jours (hanche). Pas de surveillance biologique Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban n'est disponible. Janvier 2012 ( 104) 60
APIXABAN : en étude phase clinique Anti Xa étude publiée dans le New England Journal of Medicine: En comparaison au Warfarin, l Apixaban réduit de 21 % les risques d AVC et de troubles artérielles, de 31% les saignements, et de 11 % le taux de décès. le nouvel anticoagulant ne présente aucun effet secondaire en cas d interaction avec d autres médicaments. Les héparines Pas de surveillance biologique Janvier 2012 ( 104) 61 Janvier 2012 ( 104) 62 PREPARATION, STRUCTURE HETEROGENEITE Héparines standards non fractionnées ou HS Extraites des poumons de bovidés ou de la muqueuse intestinale de boeuf ou de porc chaînes hétérogènes: mucopolysaccharides sulfatés et aminés: 10 à 100 sucres. Poids moléculaire des chaînes 2 000 à 30 000 daltons (moyenne 13000). 1/3 des chaînes ont une affinité pour l'antithrombine liée à la présence d'un pentasaccharide site de fixation de l'héparine sur l'anti Thrombine PREPARATION, STRUCTURE HETEROGENEITE Héparines de bas poids moléculaire ou HPBM Obtenues par coupure partielle des héparines standards Poids moléculaire entre 2 000 et 12 000 daltons,. Janvier 2012 ( 104) 63 Janvier 2012 ( 104) 64 MECANISMES D'ACTION Action principale des héparines: - - - potentialisation de l'antithrombine. AT Héparine - - Anti Xa - AT Héparine - Anti IIa Janvier 2012 ( 104) 65 Janvier 2012 ( 104) 66
MECANISMES D'ACTION ratio anti Xa sur anti IIa Ratio anti Xa sur anti IIa Chaînes longues d'héparine anti-iia et anti-xa Ratio anti Xa /anti IIa = 1 1. Chaînes courtes d'héparine activité anti-xa. Ratio global anti Xa sur anti-iia + augmentée Janvier 2012 ( 104) 67 PM moyen (Da) Rapport anti Xa / anti IIa HEPARINE NON FRACTIONNEE 15 000 1,0 ENOXAPARINE (LOVENOX) 4 500 3,6 NADROPARINE (FRAXIPARINE) (FRAXODI ) 4 500 4,0 DALTEPARINE (FRAGMINE) 5 000 2,0 REVIPARINE (CLIVARINE) 3 900 3,3 TINZAPARINE (INNOHEP) 4 500 1,9 Janvier 2012 ( 104) 68 Coagulation Fibrinolyse - Coagulation Fibrinolyse AT Héparine Janvier 2012 ( 104) 69 Janvier 2012 ( 104) 70 PHARMACOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Les Héparines standards Voie veineuse, L'Héparine est éliminée par deux mécanismes : * internalisation cellulaire puis dégradation * filtration rénale Seule la perfusion continue permet d'obtenir une hypocoagulabilité stable, car la demie-vie est brève (60 à 90 minutes). Sous-cutanée, Biodisponibilité faible: 30% de la dose injectée, Efficacité obtenue en une heure Activité est maximum entre la deuxième et la quatrième heure, puis diminue jusqu'à la huitième ou douzième heure Nécessité de faire deux à trois injections par jour. Janvier 2012 ( 104) 71 PHARMACOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Les HBPM Elimination est essentiellement rénale Précautions à prendre en cas d'insuffisance rénale. Innohep aurait élimination partielle par internalisation cellulaire Voie sous-cutanée Biodisponibilité est de 100%. Demie-vie est deux fois plus longue que H.S., Préventif: une seule injection sous-cutanée quotidienne, Curatif : deux injections Janvier 2012 ( 104) 72
Heparines non fractionnées Administration intraveineuse (sels de sodium) - Héparine Choay - Héparine Sodique Panpharma 5 000 U/ml 2 500 et 5 000 U/ml HBPM Enoxaparine sodique Lovenox Nadroparine calcique Fraxiparine Fraxodi 100mg/ml équivalant à 10 000 UI anti-xa/ml 10 025 UI anti-xa/ml 15 000 UI anti-xa/ml Administration sous-cutanéee (sels de calcium) Dalteparine Sodique Fragmine 10 000 12 500 et 25 000 UI anti-xa/ml - Calciparine Utilisé en préventif notamment si insuffisance rénale 25 000 U/ml Reviparine Sodique Clivarine Tinzaparine sodique Innhohep 7 000 UI anti-xa/ml 20 000 UI anti-xa/ml Janvier 2012 ( 104) 73 Janvier 2012 ( 104) 74 Indications Les HBPM tendent à remplacer l'héparine standard dans ses indications préventives et curatives car elles entraînent moins d'effets indésirables graves. L'héparine et les HBPM constituent le traitement anticoagulant initial, pendant une durée généralement de moins de 10 jours, et sont si nécessaire remplacées ensuite par les AVK. Indications : préventifs Prévention des accidents thromboemboliques veineux Milieu chirurgical Milieu médical Relais AVK pour période chirurgicale ou exploration sanglante Sujet âgé, alité, à risque thrombotique : oncologique, FA, etc Circuit extra corporel CEC Assistance cardiaque Hémodialyse Épuration hépatique Heparinisation locale (cathéters, chambres implantables) Plasmaphérèse Janvier 2012 ( 104) 75 Janvier 2012 ( 104) 76 Indications :curatif CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques Veineux périphériques et embolies pulmonaires Relais AVK, fibrinolyse Traitement d emblée Artériels syndromes coronaires aigus, ischémie aiguë Traitement à la phase aiguë des hyper activation ; CIVD Antécédent de thrombopénie survenue sous une héparine Insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine infrieure à 30 ml/min) pour les traitements curatifs Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase ( sauf CIVD) Lésion organique susceptible de saigner Endocardite infectieuse aigue Ulcère gastro duodénal évolutif Epanchement péricardique Période post-op. après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière Accident Vasculaire Cérébral hémorragique Janvier 2012 ( 104) 77 Janvier 2012 ( 104) 78
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES PRECAUTIONS D'EMPLOI Association à la Ticlopidine (TICLID), aux salicylés et aux A.I.N.S. Association à utiliser avec précaution : AVK, corticoïdes, dextran, thrombolytique. Traitements curatifs : insuffisance rénale légère ou modérée :clearance créatinine 30 à 60 ml/min Traitements préventifs : insuffisance rénale sévère : clearance créatinine inférieure à 30 ml/min Janvier 2012 ( 104) 79 Surveillance biologique : Bilan de coagulation et numération plaquettaire avant traitement Eviter autant que possible tout acte susceptible d'entraîner une effraction vasculaire Prudence en cas d'insuffisance hépatique, d'insuffisance rénale, HTA, antécédents d'ulcères digestifs toute autre lésion organique susceptible de saigner Janvier 2012 ( 104) 80 POSOLOGIE ET SURVEILLANCE Héparine standard intraveineuse Surveillance du taux de plaquettes avec deux contrôles par semaine du 4eme au 21eme jour, puis un contrôle hebdomadaire. Toutes les spécialités présentant des titrations différentes, la posologie doit se faire en UI anti Xa par kg de poids et par jour. La correspondance en UI anti Xa entre deux spécialités, n assure pas forcément une efficacité anticoagulante identique. En cas de changement d une spécialité, il est préférable d ajuster la posologie en fonction des recommandations officielles de l AMM des produits. Injection toutes les deux heures ou, mieux, injection continue par la seringue électrique. Posologie 400 à 800 UI/kg/jour Biologie : I.V. continue: l'heure du prélèvement est sans importance mais à distance d un changement de seringue TCA : 2 à 3 fois le témoin Héparinémie : 0,4 à 1 UI/ml anti Xa Janvier 2012 ( 104) 81 Janvier 2012 ( 104) 82 Héparine standard Sous cutanée Deux à trois injections par jour Traitement préventif 200 UI/kg/jour Biologie : Prélèvement? une heure avant l'injection suivante au pic d activité : 3 heures TCA allongé d'environ 10 secondes par rapport au témoin Héparinémie < à 0,1 UI/ml anti Xa (facultatif) HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE Traitement préventif Dose comprise entre 2 000 et 5 000 UI/jour selon le risque thrombotique. Une injection sous-cutanée par jour Biologie : Prélèvement à la troisième heure après l'injection TCA non modifié (facultatif) Héparinémie : 0,2 à 0,4 UI anti Xa (facultatif). Janvier 2012 ( 104) 83 Janvier 2012 ( 104) 84
HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE Traitement curatif Dose comprise entre 100 et 120 UI/kg/jour selon le risque thrombotique Deux injections sous-cutanées par jour Biologie : Prélèvement : troisième heure après l'injection TCA peu modifié (facultatif) Héparinémie : 0,5 à 1 UI anti Xa. Complications hémorragiques Complications les plus fréquentes. Accidents hémorragiques parfois graves, responsables de décès liés à: Insuffisance rénale Sujet agé après 75 ans (lié à l insuffisance rénale) Non respect des modalités thérapeutiques : surdosage, utilisation hors AMM, risque hémorragique associé Traitements prolongés au delà de 10 jours Janvier 2012 ( 104) 85 Janvier 2012 ( 104) 86 Thrombopénies induites par les héparines Les thrombopénies modérées (100 000 à 150 000 mm3) sont fréquentes, précoces (avant le cinquième jour). Elles n'entrainent pas de complications, ne nécessitent pas d'arrêt thérapeutique mais justifient un contrôle journalier du taux de plaquettes pour dépister une évolution vers une thrombopénie sévère. Les thrombopénies sévères (< 50 000 mm3) sont rares, mais d'évolution redoutable, se traduisant par un tableau biologique de CIVD et surtout des thromboses multiples artérielles et veineuses responsables de mortalité (30 %) ou de séquelles graves (20 %). Thrombopénies induites par les héparines Traitement curatif, arrêt de l'héparine, relais par les AVK, ou les anti-agrégants plaquettaires traitement fibrinolytique. substitution par Héparinoïdes (ORGARAN ) Dérivés de l Hirudine (REFLUDAN ) Chirurgie de re perméabilisation ( embolie artérielle). La prévention de ces accidents est assuré par : limitation des durées des traitements par l héparine. Recherche d antécédents de thrombopénie à l héparine. Janvier 2012 ( 104) 87 Janvier 2012 ( 104) 88 Autres complications Hémorragies Allergies Alopécie Ostéoporose Nécroses cutanées Hypoaldsteronisme avec hyperkaliemie Augmentation des transaminases Janvier 2012 ( 104) 89 Janvier 2012 ( 104) 90
Orgaran (Danaparoïde) Héparinoïde, Glycosaminoglycane extrait de muqueuse de porc Activité anti Xa / anti IIa = 30 Analogues de l Héparine Demi vie : 25h - Elimination rénale, pas d antidote Réactivité croisée faible avec HNF persistance de thrombopénie à l héparine: 15 % des cas AMM : Traitement prophylactique ou curatif de la maladie thrombo embolique chez patient avec TIH ou antécédents de TIH Janvier 2012 ( 104) 91 Traitement prophylactique de chirurgie oncologique ou orthopédique Janvier 2012 ( 104) 92 Orgaran (Danaparoïde) Surveillance biologique: Numération plaquettaire quotidienne A faire si facteur de risque: insuffisance rénale Pas de retentissement sur TP et TCA Zone thérapeutique Préventif : 0,3 à 0,5 UI/ml d Orgaran Curatif 0.5 à 0.8 UI/ml d Orgaran: Dosage spécifique : indiquer ORGARAN en renseignement clinique Janvier 2012 ( 104) 93 Analogues de l Héparine Dérivés de l hirudine Hirudine anticoagulant présent dans salive de sangsue Hirudine recombinante Action directe anti thrombine (anti IIa) indépendante de l AT 3 AMM : Refludan Lépirudine Traitement curatif de maladie thrombo embolique chez patient adulte avec TIH En intraveineux après bolus de charge Revasc Desirudine Prévention thromboses veineuses profondes après chirurgie de prothèse de hanche et de genou Sous cutanée : 2 injections par jour Angiox Bivalirudine Anticoagulation au cours «intervention coronaire per cutané» En intraveineux Janvier 2012 ( 104) 94 Analogues de l Héparine Dérivés de l hirudine Demi vie courte - Elimination rénale N entraîne pas de thrombopénie Surveillance biologique : Pas de surveillance du taux de plaquettes Surveillance si insuffisance rénale ou hépatique TCA : Ratio entre 1.5 à 3 Accident hémorragique: pas d anti dote Problème : inefficacité possible en cas apparition d anti corps Contre indication: grossesse Janvier 2012 ( 104) 95 Analogues de l Héparine ARIXTRA Fondaparinux Molécule de synthèse: penta saccharide site de fixation à AT 3 Anti Xa pur Administration parentérale, Demi-vie de 13 à 20 h en fonction rein Elimination rénale Dose fixe 1 fois par jour en préventif 2,5 mg En curatif < 50 Kg : 5mg; 50 à 100 Kg : 7,5 Mg; > 100 Kg: 10 mg Pas de réaction croisée en cas de Thrombopénie à l héparine Pas de thrombopénie : pas de surveillance du taux de plaquettes Janvier 2012 ( 104) 96
Analogues de l Héparine ARIXTRA Fondaparinux AMM Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës de l'adulte, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire. 15 euro l ampoule (5 à 10 mg) Activité antithrombine Aclotine Issu du don du sang par fractionnement et inactivation virale du plasma Inconvénient : origine humaine, traçabilité, coût Indications patient avec déficit congénital en anti thrombine Prévention thrombose Accident thrombo embolique CIVD Choc septique avec déficit acquis en antithrombine Janvier 2012 ( 104) 97 Janvier 2012 ( 104) 98 Fibrinolytiques TRAITEMENT FIBRINOLYTIQUES Dissolution des thromboses constituées en activant et majorant les mécanismes physiologiques de la fibrinolyse activation du plasminogène en plasmine :enzyme fibrinolytique physiologique Peuvent apporter en complément du plasminogène (Actilyse ) Janvier 2012 ( 104) 99 Janvier 2012 ( 104) 100 Coagulation Fibrinolyse + Fibrinolytiques Janvier 2012 ( 104) 101 Fibrinolytiques Dégradation de la fibrine en PDF Dégradation du caillot en quelques minutes ou heures Mais entraîne aussi dégradation du fibrinogène en PDF des co facteurs V et VIII Risque hémorragique lié à la baisse du fibrinogène et des co facteurs V et VIII Risque de re thrombose en fin de cure de fibrinolyse si un retard est apporté à la mise en route d un traitement anti thrombotique Janvier 2012 ( 104) 102
La surveillance des traitement anti thrombotiques LE PRELEVEMENT - Au pli du coude, par ponction franche, garrot peu serré - Eviter café et tabac dans l heure qui précède le prélèvement, un petit déjeuner léger sans matières grasses peut être autorisé - Rejeter si possible les premiers millilitres de sang (1er tube : sec) - Remplir convenablement les tubes, les agiter immédiatement par retournements lents et successifs (± 10) - Eviter les prélèvements à la seringue - Identifier les tubes au moment même du prélèvement Janvier 2012 ( 104) 103 Acheminement des tubes au laboratoire Le plus rapidement possible : noter l heure du prélèvement sur le tube ou la feuille de demande d examen - TQ et TCA doivent être mesurés dans les 4 heures suivant le prélèvement ; certains tests sont plus sensibles (facteur V, facteur VIII, protéine S) - Transport des tubes en position verticale, en évitant toute agitation intempestive - Conservation en tubes bouchés à température ambiante Janvier 2012 ( 104) 104