Antibiothérapie chez le patient neutropénique. Antoine Dewitte DESC réanimation médicale 3 et 4 octobre 2007

Antibiothérapie chez le patient neutropénique Antoine Dewitte DESC réanimation médicale 3 et 4 octobre 2007

Définition Epidémiologie bactérienne Principes de prise en charge Controverses

Neutropénie Les grades OMS de neutropénie Grade 1 2 3 4 PNN (giga/l) Risque infectieux 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5 aplasie Gravité supérieure si neutropénie <100/mm³ Notion de durée de la neutropénie importante: Distinguer les neutropénies courtes des neutropénies longues. Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme valeur seuil

Neutropénie fébrile 5 4 3 Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38 3 1 fois ou > 38 >= 1h IDSA, CID 2002;34:730-51 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40 Toutes infections Infections sévères Bactériémies 2 1 0 0 100 500 1000

Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d imagerie évoquant l atteinte d un site Fièvre d origine inconnue Les prélèvements ne poussent pas L examen clinique n oriente pas L imagerie est normale

Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 Fièvre au cours des neutropénies Fréquente Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Leucémies/greffe: 70% des patients Répétée Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Leucémies/greffe: 15% des patients Rarement documentée Tumeurs solides: 5-7% Leucémies/greffe: 22-39% des infections Cullen et al NEJM 2005;353:988-98

Stratification: bas/haut risque Pas de classification «universelle» Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée.. Classification MASCC (faible risque si > 20). 10% d erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptômes de NF 5 Symptômes modérés de NF 3 Pas d hypota (>90mmHg) 5 Pas de déshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51 IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales «presque»normales Neutropénie <7 j Sortie de neutropénie attendue dans <10 j Pas d infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Rémission Température <39.0 C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d une comorbidité IDSA, CID 2002;34:730-51

Quels patients? Neutropénies courtes Agranulocytoses médicamenteuses Tumeurs solides/chimio Lymphomes non agressifs, myélomes Neutropénies longues Leucémies aigues: induction, consolidation Lymphomes agressifs Greffes de cellules souches hématopoïétiques

Viscoli et al. CID 2005, 40: 240 245

Site infectieux Etude EORTC (3295 patients): Oro-pharyngo-laryngé 25% Respiratoire 25% Peau, cathéter et PM 15% Voies urinaires 5-10% Nez-sinus 5% Tube digestif 5% Autre 5-10% Viscoli et al. CID 2005, 40: 240 245

Bactériémies et neutropénies (USA) Wisplinghoff, et al. CID 2003; 36: 1103-1110

Epidémiologie Réa médicale Saint-Louis: 101 neutropéniques de 1990 à 2000 59 infections documentées sur 81 sepsis clinique 46% BGN: 1/3 E coli 1/3 Pseudomonas 36% CG+ ½Staph 40% Strepto 18% autres: 2/3 Aspergillus 1/3 virus Darmon et al, Haematologica Intens. Care Med, 2001

Prise en charge neutropénies fébriles Traitement initial Les examens ne doivent pas retarder le traitement Prélèvement de tout site infecté accessible Bilan minimal à proposer Hémocultures 1 VP et 1 KT NFS, iono, BH, glycémie, urée, créat, CRP ECBU, Sat O2 Rx thorax Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI Certitude Urgence thérapeutique Incertitudes Controverses multiples

Principes généraux de l antibiothérapie URGENCE Large spectre: anti Gram et Gram+ Bactéricide Toxicité acceptable Faible pouvoir de sélection de mutants résistants

IDSA, CID 2002;34:730-51 Neutropénie Fébrile Faible risque Haut risque Oral IV Vancomycine non justifiée Vancomycine justifiée Amoxicillineac.clavulanique + Ciprofloxacine Monothérapie Cefepime Ceftazidime ou carbapénème 2 Molécules Aminoside + Pénicilline anti pyo Cefepime, Ceftazidime, ou Carbapénème Vancomycine + Cefepime, Ceftazidime, Carbapénème +/-aminoside Réévaluation à J3 J5

Béta-lactamines le plus souvent utilisées chez le neutropénique fébrile DCI Spécialité Posologie (AMM) Céfotaxime CLAFORAN 1-2g x 3/j Ceftriaxone ROCEPHINE 1-2g x 1/j Ceftazidime FORTUM 1-2g x 3/j Céfépime AXEPIM 2g x 2-3/j Pipéracilline, tazobactam TAZOCILLINE 4g x 3-4/j Monothérapie possible Imipenem, cilastatine TIENAM 0,5-1gx3/j

Les règles de «bon sens» Référence historique: association ß-lactamine + aminoside Nombreux essais, résultats équivalents Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes Choix de la bétalactamine dépendant Risque d infection streptococcique Bétalactamines déjà prescrites... Episodes fébriles antérieurs Epidémiologie résistances locales Colonisation à pyocyanique, BLSE, SARM..

Bow et al. CID 2006;43:447-59. Tazocilline vs Axepim Etude randomisée contrôlée multicentrique (34 centres) Patients à haut risque 4.5g x 4/j Tazocilline vs 2g x 3 Axepim 528 patients inclus

Paul et al. JAC 2006;57:176-89. Méta-analyse monothérapie empirique 33 essais cliniques Céfépime associée à une mortalité supérieure à 30 jours que autres bétalactamines (RR à 1,44) Carbapénèmes associées à de moindres modifications de l antibiothérapie initiale que ceftazidime Plus d effets indésirables avec les carbapénèmes (colites pseudomembraneuses) (RR à 1,94) Mortalité toutes causes confondues identique

Antibiothérapie de première intention Réévaluation indispensable à 48-72 heures Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques Appréciation de l efficacité Si efficace = poursuite du même traitement +/- adapté Si inefficace, discuter de: Modification de la bétalactamine Antistaph si pas déjà fait Antifongique

Patient apyrétique après 3-5 jours de traitement Aucune étiologie identifiée Etiologie identifiée Faible risque Changer pour ciprofloxacine + amoxicilline-ac. clavulanique (adulte) ou cefixime (enfant) Sortie Haut risque Poursuivre le même traitement Adaptation du traitement IDSA, CID 2002;34:730-51

IDSA, CID 2002;34:730-51 Fièvre sans documentation Réévaluation à J3-5 Si pas de modification clinique (voire arrêt vanco) -si infection évolutive -si indication vancomycine Si toujours fébrile à J5-7 et pas de signe de sortie d aplasie Poursuivre ATB initiale Changer ATB Antifongique +/- modification ATB

Durée de l antibiothérapie Apyrexie à J3-5 Fièvre persistante PNN > 500/mm³ 2 jours de suite PNN < 500/mm³ àj7 PNN > 500/mm³ PNN < 500/mm³ Stop antibiotiques après 48 h d apyrexie et PNN > 500/mm³ Faible risque initial et clinique rassurante Haut risque initial PNN < 100/mm³ Mucite signes d instabilité Stop 4-5j après PNN > 500/mm³ Poursuivre 2 semaines IDSA, CID 2002;34:730-51 Stop si apyrexie depuis 5-7j Continuer les antibiotiques Réévaluation Réévaluation Stop si absence d infection évolutive et stabilité clinique

Définition Epidémiologie bactérienne Principes de prise en charge Controverses Monothérapie ou association? Anti SARM d emblée? Arrêt des ATB si apyrexie et neutropénie? Prophylaxie?

Aminosides & neutropénie Elargir le spectre Bactéricidie rapide, dose dépendante ± effet post antibiotique Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides (démontrée dans les septicémies à BGN du neutropénique) Diminution non démontrée du risque d émergence de résistance Chez neutropénique dosages pics et résiduelles Dose unique journalière Plus efficace en traitement long que court (3-5 jours)

Paul et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3 Monotherapie/association Meta-analyse 46 essais, 7642 patients Monotherapie RR Pas de différence pour la mortalité (toutes causes): 0,85 Echec du traitement Si même b-lactamine: pas de difference (9 essais): RR 1,12 Si b-lactamines différentes : difference significative (37 essais) avec supériorité monothérapie: RR 0,86 Pas plus de surinfection bactérienne ou fongique Effets secondaires: Plus fréquents si association (néphrotoxicité)

Monotherapie/association Analyse critique des essais: Comparaison de bras n utilisant pas les mêmes beta-lactamaines Mauvais mode d administration des aminosides 2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée Effets secondaires assimilés à échec!

Recommandations ECIL 2005 Monothérapie aussi efficace en traitement empirique de la neutropénie fébrile (grade IA) Association ß-lactamines-aminosides est plus néphrotoxique et ototoxique (grade IA) Dose unique journalière est aussi efficace et moins néphrotoxique qu une administration fractionnée (grade IA) Association recommandée en cas: d infection à gram résistant suspectée (grade IIIC) de sepsis sévère ou choc septique (grade IIIC) Pas de recommandation pour: Ajout d aminoside en cas de fièvre persistante (IIIC) Ajout d aminoside en cas d infection documentée à Pseudomonas aeruginosa (IIIC) Association en cas de pneumopathie et neutropénie (IIIC) Association pour prévention de souches résistantes (IB)

Anti SARM & neutropénie Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles (résistance à la ceftazidime) Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-r

Traitement initial IDSA 2002 Groupe à haut risque : adjonction empirique d un glycopeptide Suspicion clinique d infection sévère de cathéter (bactériémie, cellulite) Colonisation par SAMR ou PSDP Hémoculture + à CG+ avant identification et sensibilité Etat de choc, détresse respiratoire aiguë Selon l écologie locale/la situation Suspicion de S. viridans avant identification et sensibilité : mucite sévère: aracytine haute dose Prophylaxie par quinolones Frequence élevée de streptocoques, en particulier si ceftazidime utilisée comme ß- lactamines IDSA, CID 2002;34:730-51

13 Méta-analyses essais (antérieurs à 1992!), 2392 patients Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si antistaph) Pas de différence de succès global RR 1 Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en particulier à CG+ (RR 0,21) Plus de néphrotoxicité Paul et al JAC 2005; 55 436-444

Anti SARM Analyse critique des essais Molécule étudiée: principalement vancomycine Mauvaise modalités d administration Pas de dose de charge Pas d adaptation au poids et aux dosages sériques Administration en 2x/j Etudes anciennes de méthodologie moyenne (peu de double aveugle)

Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Etude randomisée, double aveugle 34 centres (EORTC) Patients fébriles après 48-60 h de tazo monothérapie. Ajout Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi. Cometta et al. CID 2003;37:382-9

Cometta et al. CID 2003;37:382-9 Fièvre persistante à J2 : addition glycopeptides? Variable Critère principal: Vancomycine (n = 86) Placebo (n = 79) Décès 5 10 délai apyrexie Apyrexie 82 (95) 73 (92) Pas de différence Apyrexie sous le protocole 42 (49) 36 (46) significative entre Apyrexie après sortie du protocole 40 (47) 37 (47) groupe vancomycine Pas d apyrexie 4 (5) 6 (8) et groupe placebo Pas d apyrexie à J6, quel que soit le traitement 38 (44) 41 (52) Durée avant apyrexie, médiane (IC 95) 3.5 (2.7-4.4) 4.3(3.5-5.1)

Vanco vs linezolide Jaksic et al, CID 2006;42:597-607. 605 patients neutropéniques, randomisés en aveugle Linezolide 600mg/12h Vanco 1g/12h % Vancomycine (n = 301) Linezolide (n = 304) Décès 7.6 5.6 Succès 85.2 87.3 Durée avant apyrexie 6.7 6.4 Effets secondaires 24 17.2

Recommandations ECIL 2005 Ajout Glycopeptide Grade Au début de l hyperthermie Non recommandé I D Fièvre persistante Non recommandé I D Colonisation connu à SARM recommandé III C Hypotension ou choc recommandé III C Infection cutané ou tissus recommandé III C mous, dont KT

Arrêt précoce? Revue rétrospective de dossiers pédiatriques 275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles 59 sont documentées 217 sont non documentées Sur 217 NF non documentées 112 ont un arrêt des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10.

Antibioprophylaxie Trimethoprim-sulfamethoxazole Efficacité démontrée versus placebo Peu d effets indésirables Apparition de résistance bactérienne Prévention de la pneumocystose +++ Fluoroquinolones: Ofloxacine et ciprofloxacine > TMP-SMZ Etude randomisée (n=128) Kern et al. Infection 1991; 19:73 80 Ofloxacine: moins de BGN Pas de différence de CG+ et fongi Augmentation SARM si antibioprophylaxie par FQ Harvathova et al. Int J Antimicrob Agents 1998; 10:55 8 )

IDSA, CID 2002;34:730-51 IDSA 2002 Pas de consensus pour recommander une prophylaxie par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies fébriles Risque sélection résistances Pas d effet démontré sur la mortalité

Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Baisse de la «résistance à la colonisation» Risque accru Clostridium difficile Autres germes entériques Perte d une classe pour le traitement probabiliste

Conclusion Double impératif Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme d administration Recommandations: ECIL: www.ichs.org/ecilslides.htm IDSA

Définition Epidémiologie bactérienne Principes de prise en charge Controverses Monothérapie ou association? Anti SARM d emblée? Arrêt des ATB si apyrexie et neutropénie? Prophylaxie? Ablation KT?

Infections sur KT central KT + HC périph et centrale+ Délai > 2 h KT + HC périph et centrale+ Delai < 2 h KT+ P- Refaire 2 Hc [1 KT, 1 P] KT- P+ KT - P - Infection de KT Probable Infection de KT Peu probable KT+ P- KT- P- Infection de KT Peu probable Pas d'infection de KT Infection de KT Probable Infection de KT Peu probable Actualisation 2002 de la 12e Conférence de Consensus en Réanimation et Médecine d'urgence

IDSA, CID 2002;34:730-51 Critères de retrait du cathéter infecté Le cathéter peut être laissé en place durant le traitement antibiotique, même si une infection de la porte d entrée ou une bactériémie liée au cathéter est retrouvé sauf dans certaines circonstances : Persistance de l infection après 2/3 jours de traitement Pas de réponse à l antibiothérapie Infection récurrente Tunnellite Emboles septiques Hypotension associée à l utilisation du cathéter Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée Bactériémies à S. aureus, Bacillus sp, P. aeruginosa, S. maltophila, C. jeikeium, Candida sp, Acinetobacter

Stratégie antibiotique plus ciblée pour les infections à cocci G+ Etude prospective - 2 mois - 36 services 513 neutropéniques fébriles 21% d infection à cocci G+ (14% staph et 7.8% strepto). Mortalité 5%. Analyse multivariée pour construire des index de risque aidant à choisir l antibiothérapie initiale cocci G+ Streptocoques Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158

GPRI : gram-positive risk index Forte dose de Cytarabine (>1.5g/m2) Inhibiteurs de la pompe à protons Décontamination par colymicine sans glycopeptides Frissons Index % CG+ Chaque facteur a le même poids (1) dans l établissement du score Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158 0 10.3 % 1 25.2 % 2 30.6 % 3 36.4 % 4 66.7 %

SRI : streptococcal infection risk index Forte dose de cytarabine (>1.5G/M2) Décontamination digestive : Colimycine sans glycopeptides Diarrhée Fungizone PO Index % strepto Chaque facteur a le même poids (1) dans l établissement du score 0 1.2 % 1 3.3 % 2 13.4 % > 3 20,7 % Cordonnier et al. CID 2003;36:149-158

Définition Epidémiologie bactérienne Pronostic Principes de prise en charge Controverses Propositions thérapeutiques

Mortalité des infections bactériennes Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997; 99:580-8 Enfant (n=759): 1% Adulte (n=2321): 4% Toutes infections bactériennes (n = 7000) Gratwohl et al. BMT 2005;36:757-69 1,8% à 5 ans chez allogreffes familiales Virus: 1,6%; fongique: 1,4%, parasitaire: 0,3%) Bactériémies (Etudes EORTC) 21% en 1978 7% en 1994 10% si BGN, 6% si Gram+

Critères de gravité Atteinte hémodynamique Foyer clinique : poumon, périnée, cellulite Température > 39 (+frissons ) Troubles neurologiques Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée Bilan hépatique et rénal perturbés Infection de cathéter

RR de décès par bactériémie en fonction du germe GERMES Nbre Patients RR décès SCN 1591 1 P. aeruginosa 137 5 Entérobactéries 736 3,2 S. aureus 361 2,8 Streptocoques 401 2,1 Anaérobies 170 1,7 Enterocoques 91 1 Levures 47 3,4 Blot F, Crit care Med 2001

Pseudomonas aeruginosa Analyse rétrospective 1991-1995 245 épisodes de bactériémies chez 240 patients avec cancer Incidence: 2,8/1000 admissions LA++ (55/1000), 27 X plus fréquent que chez tumeur solide PNN<100/mm3 dans 53% des cas 50% des patients ont développé l infection à la maison 15% avaient une fièvre<38 C 40% pneumonie, 3% lésions cutanées Guérison 80% Pas de différences: ß-lactamine seule ou avec aminoside, choc ou pneumonie Mauvais pronostic: absence de remontée des PNN (62 vs 89%) Chatzinikolaou, Arch Intern Med. 2000;160:501-509.

Bactériémies à Pseudomonas 10 ans d étude - 410 épisodes de bactériémies 382 patients avec néoplasie sousjacente Mortalité globale = 48% Influence pronostique de l antibiothérapie appropriée: guérison = 67% inappropriée: guérison = 14% Bodey Arch Intern Med 1985;145:1621-9

Infection-related mortality: fluoroquinolones versus placebo or no intervention Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142:979-995

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé double aveugle récent 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie d aplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.