Hépatosidérose dysmétabolique Sara Lemoinne DES Hépato-gastro-entérologie 11/12/10
Définition Décrite pour la 1ère fois en 1997 (Moirand R, Lancet) Surcharge hépatique en fer + Insulino-résistance Multiples désignations: -français: Hépatosidérose dysmétabolique (HSD) Hyperferritinémie dysmétabolique -anglais: Insulin Resistance associated Hepatic Iron Overload (IR-HIO) Dysmetabolic Iron Overload Syndrome (DIOS) Dysmetabolic Hepatic Iron Overload (DHIO)
Physiopathologie Mécanismes encore mal élucidés: Lien entre insulino-résistance et métabolisme du fer Hyperferritinémie corrélée à la glycémie et à l insulinémie L insuline augmente l expression des récepteurs de la transferrine sur les adipocytes Activité anti-insuline de la transferrine Le fer est un co-facteur du transport du glucose insulinedépendant Hyperinsulinisme causerait la surcharge en fer Hyperinsulinisme génétique par mutation du récepteur de l insuline: associé à une surcharge en fer Ruivard M, Rev Med Interne, 2009 Hunter S, Am J Med, 1998
Physiopathologie(2) Insulino-résistance Surcharge en fer Etude française prospective 60 patients avec HSD Pas d amélioration de la surcharge en fer (ferritinémie et IRM) malgré le traitement de l insulinorésistance Roblin X, Gastroenterol Clin Biol, 2003
Physiopathologie (3) Surcharge en fer Insulino-résistance DESIR: étude française prospective analysant 1277 sujets La ferritinémie de base est corrélée de façon positive à la survenue d une hyperglycémie à 3 ans. La transferrine aussi. Fumeron F, Diabetes Care, 2006
Physiopathologie(4) Anomalie du métabolisme du fer? Analyse des ARNm des gènes du métabolisme du fer sur PBH des patients HSD comparés aux NAFLD sans surcharge en fer, aux hémochromatoses HFE, aux βthalassémies majeures HSD: Pas d altération d expression des transporteurs ou exporteurs du fer chez les HSD. Expression d hepcidine (rapportée à la surcharge en fer) abaissée par rapport aux NAFLD mais moins que HFE ou βthalassémie: dysrégulation de l hepcidine? Barisani D, J Hepatol, 2008
Physiopathologie (5) Anomalie de l absorption du fer? Etude cas-témoin: 16 hommes HSD comparés à 32 hommes matchés sur l âge ( 16 minces, 16 en surpoids) sans surcharge en fer Mesure de l absorption intestinale de 58Fe administré oralement. Analyse taux hepcidine, HOMA et CRP. Absorption intestinale de fer abaissée chez les HSD par rapport aux 2 contrôles Corrélation inverse entre hepcidine plasmatique et absorption du fer, HOMA et CRP Ruivard M, J Hepatol, 2009
Epidémiologie La plus fréquente étiologie de surcharge en fer et d hyperferritinémie dans les pays industrialisés Prévalence 10 fois supérieure à celle de l hémochromatose génétique 15% des patients atteints d un syndrome métabolique 47% des diabétiques de type 2 1% population Abergel A, Rev Prat, 2006 Roblin X, Diabetes metab, 2002
Clinique Terrain: homme > 45 ans Asymptomatique le plus souvent Asthénie, arthralgies Pas d atteinte viscérale Roblin X, Diabetes metab, 2002
Biologie Hyperferritinémie Modérée mais peut être très élevée > 1000µg/l Surestime la surcharge en fer Coefficient de saturation transferrine (CST) Normal <45% (80% des cas) ou peu élevé entre 45 et 65% Anomalies du syndrome métabolique: hyperglycémie, hypo-hdl, hypertriglycéridémie, hyperuricémie Roblin X, Diabetes metab, 2002
Génétique Fréquence accrue d hétérozygote composite C282Y/H63D Indication de la recherche de mutation HFE: seulement si CST> 45% ( contrôlé à 2 reprises) Roblin X, Diabetes metab, 2002 Deugnier Y, Gastroenterol Clin Biol, 2000
IRM hépatique: quantification de la surcharge hépatique en fer CHF= 50µmol/g CHF= 120µmol/g CHF= 350µmol/g www.radio.univ-rennes1.fr
Roblin X, Diabetes metab, 2002 Abergel A, Rev Prat, 2006 IRM hépatique Examen non invasif Affirme la surcharge hépatique en fer HSD: surcharge en fer modérée autour de 100µmol/g Guide la prise en charge thérapeutique
Histologie Indications de la PBH pour HSD selon Roblin: - Age >45 ans - BMI >25 - Ferritinémie >450 µg/l Indications de la PBH selon Deugnier: selon acide hyaluronique et rapport CDT/transférine Surcharge en fer modérée Surcharge mixte: hépatocyte et cellules de Küpffer Roblin X, Diabetes metab, 2002
Histologie (2) Turlin B., Anatomic Pathology, 2001
Lésions histologiques associées Etude de PBH de 139 patients avec HSD: Stéatose isolée 28,8% Stéato-hépatite 30,9% Fibrose 78% dont 4% de cirrhose Corrélation entre fibrose et surcharge en fer sinusoidale Turlin B., Anatomic Pathology, 2001
Diagnostics différentiels Hyperferritinémie sans surcharge en fer: -Lyse cellulaire, syndrome inflammatoire, maladie de Gaucher, hyperthyroidie -Consommation OH -Mutations de la ferritine: hyperferritinémie-cataracte Hyperferritinémie avec surcharge en fer: -Hémochromatose génétique HFE -Acéruloplasminémie -Mutations de la ferroportine
Démarche Diagnostique 3 étapes: Etape 1: hyperferritinémie avec coefficient de saturation normal Etape 2: affirmer une surcharge hépatique en fer Etape 3: relier cette surcharge à l insulinorésistance
Etape 2: Affirmer la surcharge hépatique en fer IRM : surcharge homogène et modérée autour de 100µmol/g ( N< 36) PBH: indiquée si recherche de lésion associée (NASH, fibrose)
Etape 3: Relier surcharge en fer à l insulino-résistance Aspects cliniques, biologiques, IRM et histologiques compatibles avec une surcharge d HSD Mise en évidence du Syndrome d insulino-résistance 3 des 5 éléments suivants(critères 2009): -Tour de taille> 94cm chez l homme, > 80cm chez la femme -HTA>130/85 mmhg -Hypertriglycéridémie> 1,7mmol/l(1,5g/l) -HDL-cholestérol< 1,03 mmol/l chez l homme, < 1,3mmol/l chez la femme -Hyperglycémie à jeun> 5,6 mmol/l
Complications de l HSD Fibrose peroxydation lipidique fibrogénèse Carcinome hépatocellulaire Sorrentino P, J Hepatol, 2009 Cancers extra-hépatiques Le fer favorise la formation de radicaux libres et donc augmente le stress oxydatif Risque cardiovasculaire Hyperferritinémie: FDR pour coronaropathie Salonen JT, Circulation, 1992
Traitement Traitement de l insulino-résistance Saignées: 250-400cc/15 jours Objectif ferritinémie < 100 µg/l Traitement d entretien: intérêt non démontré Deugnier Y, Gastroenterol Clin Biol, 2000
Piperno A, Liver Int., 2004 Efficacité du traitement Etude italienne prospective 3 groupes: surveillance, saignées, régime Groupe surveillance: pas de changement des paramètres métaboliques ou fer. Groupe saignées: ALAT, GGT, Cholestérol, Triglycérides, Ferritinémie, coeff sat en dessous de 20% chez 52% des patients Groupe régime: glycémie, cholestérol, triglycérides ferritinémie et tests hépatiques
Efficacité du traitement(2) Etude française ( Rennes) prospective 56 patients HSD Phlébotomie hebdomadaire ( n=14) ou bimensuelle ( n=42) comparés avec HSD traités par régime et avec HFE C282Y homozygotes Les saignées ont pu mobilisé 0,6g en 2,8 mois chez les femmes et 1,8g en 5 mois chez les hommes Quantité de fer mobilisée indépendante de la fréquence des saignées et du génotype HFE Quantité de fer mobilisée comparable avec HFE C282Y homozygotes pour une ferritinémie 3 fois plus élevée Amélioration clinique ( asthénie/arthralgies) chez 6/7 patients Bonne tolérance des saignées Ferritinémie stable chez les patients HSD traités par régime seul Guillygomarc h A, J Hepatol, 2001
Conclusion Hépatosidérose dysmétabolique = surcharge hépatique en fer liée à une insulino-résistance Etiologie la plus fréquente de surcharge hépatique en fer Diagnostic: pauci-symptomatique, hyperferritinémie, CST normal, IRM ou PBH Risques: fibrose, CHC Traitement: traitement de l insulino-résistance et saignées?