Épilepsie et contraception Epilepsy and contraception

Épilepsie et contraception Epilepsy and contraception Christine Rousset-Jablonski* * Unité de gynécologie endocrinologie, maternité Port-Royal, Paris. Unité de génétique constitutionnelle, Institut Curie, Paris. est l une des pathologies neurologiques les plus fréquentes, avec une L épilepsie prévalence estimée entre 0,5 et 1 % de la population. Les grossesses non désirées chez les femmes épileptiques sont souvent la conséquence d un échec de contraception. Pour éviter ces grossesses non désirées, il est important que les femmes épileptiques en âge de procréer comprennent comment leur traitement peut interférer avec leur contraception. La présence d interactions bidirectionnelles entre les médicaments antiépileptiques (MAE) et la contraception hormonale peut entraîner un risque de grossesse non désirée, mais aussi un risque de recrudescence de crises. Ainsi, le choix d une contraception efficace et adaptée peut se révéler difficile, et fait partie intégrante de la prise en charge de ces patientes. Grossesse et épilepsie Les femmes épileptiques qui envisagent une grossesse doivent être informées d un certain nombre de précautions à prendre. Les cliniciens, avertis du risque de modification du métabolisme des MAE pendant la grossesse, avec une augmentation du risque de crises, doivent monitorer et ajuster au mieux le traitement. La posologie des MAE doit permettre de contrôler au mieux les crises, tout en étant la plus faible possible, en privilégiant une mono thérapie (1). En effet, les MAE peuvent être tératogènes, avec un taux de malformations évalué entre 3 et 5 % (effet tératogène de l acide valproïque vraisemblablement supérieur à celui des autres MAE), pouvant atteindre 15 % en cas de prise de plusieurs MAE (2, 3). Par ailleurs, l effet des crises sur le fœtus est mal connu (3). Les patientes doivent également être informées de la nécessité d une supplémentation en acide folique. Toute grossesse doit être programmée pour un déroulement dans les meilleures conditions possibles. L utilisation d une contraception efficace est donc nécessaire chez ces patientes. Interaction entre MAE et contraception hormonale : effet inducteur enzymatique La première description d interactions entre contraceptions hormonales et MAE date des années 1970. Une plus grande fréquence de spottings et d échecs de contraception a été observée chez les femmes épileptiques, à la période où la posologie d éthinylestradiol (EE) contenue dans les contraceptions orales combinées (COC) est passée de 50 à 100 µg par comprimé à moins de 50 µg par comprimé. Les COC commercialisées actuellement contiennent en majorité moins de 35 µg d EE par comprimé et moins de 1 mg de progestatif, et ils sont donc particulièrement sensibles à l effet des inducteurs enzymatiques. Les contraceptions hormonales, absorbées par voie intestinale lorsque la prise est orale, sont ensuite transportées vers le foie par la circulation portale, et métabolisées en partie en des métabolites inactifs lors du premier passage hépatique, puis lors de chaque passage dans la circulation hépatique. Les cytochromes P450, en particulier le CYP3A4, sont impliqués dans le métabolisme de nombreux médicaments. Quelle que soit la voie d administration, la voie principale de métabolisation de l EE est l hydroxylation hépatique par le CYP3A4 (4). De nombreux MAE sont connus pour être inducteurs enzymatiques, c est-à-dire pour entraîner une augmentation des taux hépatiques de différents CYP450 (notamment du CYP3A4), ce qui peut accélérer le métabolisme hépatique des contraceptions hormonales et, ainsi, affecter la durée et l intensité de leur action. Les métabolites hydroxylés subissent ensuite une conjugaison par acide glucuronique (glucuronidation) ou par sulfate. La glucuronidation est inhibée par l acide valproïque, et induite par la phénytoïne et le phénobarbital (5). Les estrogènes eux-mêmes peuvent induire la glucuronidation, perturbant le métabolisme de médicaments dont la voie métabolique principale est la glucuronidation, comme la lamotrigine (5, 6). Les progestatifs de synthèse contenus dans les COC sont également soumis à un métabolisme hépatique. 16 La Lettre du Gynécologue n os 372-373 mai-juin 2012 LG 2012-05/06ok.indd 16 05/06/12 15:05

Points forts Les grossesses des femmes sous antiépileptiques doivent être programmées. Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent réduire l efficacité des contraceptions hormonales. Les patientes doivent en être informées, et il faudra éviter les contraceptions estroprogestatives mini dosées (orale, patch ou anneau), les microprogestatifs ou l implant, en privilégiant plutôt une contraception normodosée, ou non hormonale. Les estroprogestatifs peuvent réduire les taux plasmatiques de lamotrigine et entraîner une recrudescence des crises. Mots-clés Inducteurs enzymatiques Efficacité contraceptive Contrairement à l EE, ils ne subissent pas un important premier passage hépatique, ni de recirculation entéro-hépatique. Les études d interaction médicamenteuse suggèrent que le CYP3A4 est également impliqué dans leur métabolisme. Les MAE susceptibles d altérer l efficacité des contraceptions hormonales peuvent être classés en 2 catégories (tableau I) : fortement inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone) : ils augmentent les taux de CYP450 (notamment de CYP3A4) ainsi que les enzymes impliquées dans la glucuronidation, et élèvent les taux de sex hormonebinding globulin (SHBG) ; faiblement inducteurs enzymatiques (oxcarbazépine, topiramate, felbamate). Certains autres MAE (tableau II) ne sont pas inducteurs enzymatiques. Ils n ont aucune influence sur le métabolisme des contraceptions hormonales et peuvent être administrés sans aucun risque d échec de contraception. Effet des antiépileptiques inducteurs enzymatiques sur l efficacité des estroprogestatifs La capacité des MAE à induire le CYP3A4 résulte en une augmentation de la clairance et en une baisse des taux plasmatiques de l EE et des progestatifs contenus dans les contraceptions hormonales. Dans une étude réalisée chez 5 femmes épileptiques Tableau I. MAE inducteurs enzymatiques. Nom de la molécule Nom commercial Carbamazépine Tegretol Phénytoïne Phénobarbital Primidone Mysoline Oxcarbazépine Trileptal Di-Hydan, Dilantin, Prodilantin Topiramate Epitomax Felbamate Taloxa * Gardenal, Alepsal, Aparoxal, Kaneuron * Le Taloxa est inducteur pour la contraception orale ; sinon, c est un inhibiteur enzymatique. traitées par phénobarbital ou carbamazépine et recevant une COC normodosée (50 µg d EE + 250 µg de lévonorgestrel), les taux plasmatiques d EE et de lévonorgestrel étaient abaissés, dans les valeurs basses classiquement retrouvées chez des femmes utilisant une COC minidosée contenant 30 µg d EE et ne prenant pas d inducteur (taux plasmatique moyen d EE : 11,1 ± 4,5 pg/ml pour des taux moyens d EE lors d une prise de COC contenant 30 µg d EE de 6 à 190 pg/ml) [7]. Les études analysant l aire sous la courbe (Area under the curve [AUC]) des concentrations plasmatiques d EE et de progestatifs sous MAE fortement inducteurs (notamment phénytoïne et carbamazépine) retrouvent des baisses significatives des AUC, de l ordre de 40 à 60 % selon les types de MAE et de COC (8, 9). Le topiramate, le felbamate et l oxcarbazépine sont plus faiblement inducteurs enzymatiques, avec des baisses plus faibles des AUC. Une étude randomisée réalisée chez des femmes non obèses sous COC minidosée (35 µg EE/1 mg noréthistérone) a retrouvé des changements mineurs et non significatifs des AUC (moins de 12 %) et de la clairance d EE et de noréthistérone en cas de prise de 50 mg, 100 mg ou 200 mg de topiramate (9). Ainsi, seule 1 prise de topiramate supérieure à 200 mg/j semble à risque de réduire l efficacité contraceptive d un estroprogestatif minidosé contenant 35 µg d EE. L importance de l induction enzymatique est corrélée Tableau II. MAE non inducteurs enzymatiques. Nom de la molécule Clonazépam Rivotril Nom commercial Acide valproïque Depakine, Micropakine Gabapentine Neurontin Tiagabine Gabitril Lévétiracétam Keppra Prégabaline Lyrica Éthosuximide Zarontin Vigabatrine Sabril Lamotrigine* Lamictal Zonisamide Zonegran Lacosamide Vimpat * Cette molécule entraînerait une élévation du métabolisme du lévonorgestrel. Il n existe pas de preuve d une baisse d efficacité de la COC. Highlights Pregnancies in women taking anti-epileptic drugs need to be programmed. Enzyme-inducing antiepileptic drugs may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives. Patients should be informed of this interaction, and combined contraception containing less than 50 µg ethinylestradiol (oral or transdermal routes), progestin only pill and implant should not be prescribed. Combined contraception containing 50 µg ethinylestradiol or more, or non hormonal contraceptions should rather be prescribed. Estroprogestative contraception induce a reduction of the plasma level of lamotrigine, which can be responsible for an increased of frequency seizures. Keywords Enzyme-inducing anti-epileptic drugs Contraceptive efficiency La Lettre du Gynécologue n os 372-373 mai-juin 2012 17 LG 2012-05/06ok.indd 17 05/06/12 15:05

à la posologie du MAE, mais est difficilement quantifiable, puisqu elle dépend également de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l expression des enzymes hépatiques. Cet effet inducteur enzymatique entraîne une baisse d efficacité des estroprogestatifs, quelle que soit leur voie d administration. Ainsi, patchs et anneaux estroprogestatifs sont également concernés par cette baisse d efficacité. Effet des inducteurs enzymatiques sur les autres contraceptions hormonales (tableau III) Implant Une étude prospective a comparé les taux circulants de lévonorgestrel dans les 3 à 12 mois après l insertion d un implant au lévonorgestrel (Norplant ) chez 9 femmes sous phénytoïne, carbamazépine, clonazépam seuls ou en association, et chez 10 femmes témoins. Les taux plasmatiques de lévonorgestrel étaient significativement abaissés chez les femmes sous MAE (203 ± 128 pg/ml, moyenne ± SD versus 325 ± 135 pg/m ; p < 0,01), avec survenue de 2 grossesses dans le groupe de femmes sous MAE (10). D autres grossesses ont par la suite été rapportées chez les utilisatrices de Norplant sous MAE inducteurs enzymatiques. Une grossesse non désirée a également été rapportée chez une femmes sous Tableau III. Méthodes contraceptives dont l efficacité est ou n est pas modifiée par les inducteurs enzymatiques. SIU au lévonorgestrel DIU au cuivre Méthodes barrières Efficacité non modifiée par la prise de MAE inducteurs enzymatiques Acétate de médroxyprogestérone injectable (DMPA) Efficacité modifiée par la prise de MAE inducteurs enzymatiques Contraception estroprogestative orale/patch/anneau Microprogestatifs Implant à l étonogestrel Macroprogestatifs* * Il n existe aucune étude sur leur efficacité en cas de prise de MAE inducteurs enzymatiques, mais les études pharmacocinétiques suggèrent une baisse d efficacité. carbamazépine 1 an et demi après l insertion d un implant à l étonogestrel (Implanon ) [11]. Ainsi, la contraception par implant à l étonogestrel est contre-indiquée en cas d utilisation d inducteurs enzymatiques, compte tenu du risque important de grossesse non désirée. Microprogestatifs Leur métabolisme est également accéléré par la prise de MAE inducteurs enzymatiques. Plusieurs cas de grossesses non désirées ont été rapportés chez des femmes sous microprogestatifs prenant du phénobarbital, seul ou en combinaison avec d autres MAE (12). Ainsi, l utilisation de MAE inducteurs enzymatiques est également une contre-indication à l utilisation de microprogestatifs, compte tenu du risque de grossesses non désirées. Macroprogestatifs Aucune donnée de la littérature ne permet d évaluer l effet des MAE inducteurs enzymatiques sur l efficacité des macroprogestatifs. Cependant, les données pharmacocinétiques retrouvant une baisse des concentrations des progestatifs sous MAE inducteurs suggèrent une baisse de leur efficacité. Ainsi, si l on s oriente vers ce type de contraception, une posologie supérieure aux posologies habituelles doit être prescrite. Progestatifs injectables Peu de données de la littérature concernent l efficacité des progestatifs injectables en cas de prise d inducteurs enzymatiques, mais les auteurs considèrent généralement cette contraception comme suffisamment efficace en cas de prise d inducteurs enzymatiques (6, 13). DIU au lévonorgestrel L efficacité du DIU au lévonorgestrel ne semble pas être modifiée par les inducteurs enzymatiques, puisque son action est principalement locale et non soumise au passage hépatique. Une étude concernant 56 femmes sous DIU au lévonorgestrel et utilisant des MAE (la plupart inducteurs) [suivi total : 1 454 femmes-mois] a rapporté 1 seul échec de contraception : il s agissait d une patiente sous primidone et phénytoïne. Le taux d échec calculé était donc de 1,1 pour 100 femmes-années (IC 95 : 0,03-6,25). Une deuxième grossesse était survenue chez une femme sous phénytoïne, dont le DIU avait 18 La Lettre du Gynécologue n os 372-373 mai-juin 2012 LG 2012-05/06ok.indd 18 05/06/12 15:05

été retiré à J17. Les auteurs concluaient que ces données étaient rassurantes, et que, quand bien même aucune conclusion ferme ne pouvait être énoncée, s il existait une augmentation du risque de grossesse, elle était minime et acceptable (14). Contraception d urgence Il n existe pas de données concernant l efficacité des contraceptions d urgence hormonales (qu il s agisse de lévonorgestrel ou d acétate d ulipristal) en cas de prise d inducteur enzymatique, et les patientes doivent en être informées. L alternative de la pose d un DIU au cuivre en urgence doit donc être envisagée. Certains proposent de doubler la posologie de lévonorgestrel en contraception d urgence en cas de prise de MAE inducteurs enzymatiques (13). Interactions entre lamotrigine et estroprogestatifs Les interactions entre estroprogestatifs et lamotrigine sont complexes puisque 2 types d inter actions ont été décrits. Diminution des taux plasmatiques de lamotrigine sous COC entraînant une potentielle recrudescence des crises Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré une accélération du métabolisme de la lamotrigine sous COC, avec réduction du taux plasmatique de lamotrigine. L importance de cette réduction varie selon les études : 32,6 % dans une étude sur 12 utili satrices de COC minidosée (20 à 30 µg d EE), comparées à 12 femmes non utilisatrices de COC (p < 0,01) [15], baisse de plus de 50 % chez 22 utilisatrices de COC (dosages non précisés) comparées à 30 non-utilisatrices (13 versus 28 μmol ; p < 0,001) [16]. Des variations intra-individuelles ont également été décrites, avec élévation des taux plasmatiques de lamotrigine pendant les périodes sans prise de COC, en comparaison avec des périodes de prise. Ainsi, une étude en double aveugle contrôlée contre placebo (en crossover), réalisée chez 13 patientes utilisant alternativement une COC ( 35 µg d EE + 250 µg de norgestimate) ou un placebo et de la lamotrigine en monothérapie, a retrouvé des taux de lamotrigine plus élevés (+ 84 %) pendant les périodes sans prise de COC. De plus, 3 patientes ont présenté des crises pendant les cycles de prise de COC, tandis qu aucune crise n est survenue pendant les périodes de prise de placebo. Cet effet semble concerner également les COC faiblement dosées en EE : une série de cas a retrouvé une baisse des taux de lamotrigine associée à une récurrence de crises chez des femmes dont certaines utilisaient des COC contenant 20 µg d EE (17). En revanche, les progestatifs purs ne semblent pas entraîner ce type d effet. Une étude de cohorte a été réalisée chez des femmes sous lamotrigine et utilisant soit une COC (n = 11), soit une contraception progestative pure (n = 16, 4 microprogestatifs, 1 acétate de médroxyprogestérone injectable [DMPA], 8 implants, 1 DIU au lévonorgestrel), soit pas de contraception hormonale (n = 18). Les taux de lamotrigine étaient significativement plus bas chez les patientes sous COC contenant de l EE en comparaison avec les taux chez les femmes ne prenant aucune hormone, tandis que les taux de lamotrigine étaient inchangés chez les femmes prenant des contraceptions progestatives seules, quelle que soit la voie d administration. De plus, en cas de changement de contraception estroprogestative pour une contraception progestative pure, une élévation des concentrations de lamotrigine était observée, suggérant, là aussi, que l effet des COC sur la concentration plasmatique de la lamotrigine est lié à l EE et non au progestatif (18). Augmentation du métabolisme des progestatifs Bien que la lamotrigine ne soit pas considérée comme un inducteur enzymatique classique, une étude en crossover chez 16 femmes sous COC (30 µg d EE + 150 mg de lévonorgestrel) et 300 mg/j de lamotrigine (19) a retrouvé une diminution de l AUC de 19 % et de la concentration plasmatique maximale de lévonorgestrel, tandis que la pharmacocinétique de l EE était inchangée. Les taux de FSH et de LH étaient plus élevés sous lamotrigine (d un facteur 4,7 et 3,4 respectivement), montrant un moindre effet antigonadotrope, et 32 % des femmes avaient présenté des spottings. Bien que les mesures des taux de progestérone sanguins n aient pas montré d ovulation évidente, l efficacité contraceptive ne peut pas être garantie, en particulier en cas d utilisation de plus fortes doses de lamotrigine (19). Ainsi, en cas de prise de lamotrigine, l efficacité des contraceptions progestatives pures, notamment microprogestatives, ne semble pas garantie. Références bibliographiques 1. Burakgazi E, Pollard J, Harden C. The effect of pregnancy on seizure control and antiepileptic drugs in women with epilepsy. Rev Neurol Dis 2011;8:16-22. 2. Crawford PM. Managing epilepsy in women of childbearing age. Drug Saf 2009;32:293-307. 3. Battino D, Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy. Drugs 2007;67:2727-46. 4. Zhang H, Cui D, Wang B et al. Pharmacokinetic drug interactions involving 17alphaethinylestradiol: a new look at an old drug. Clin Pharmacokinet 2007;46:133-57. 5. McAuley JW, Anderson GD. Treatment of epilepsy in women of reproductive age: pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 2002;41:559-79. 6. Gaffield ME, Culwell KR, Lee CR. The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy. Contraception 2011;83:16-29. 7. Back DJ, Bates M, Bowden A et al. The interaction of phenobarbital and other anticonvulsants with oral contraceptive steroid therapy. Contraception 1980;22:495-503. 8. Crawford P, Chadwick DJ, Martin C et al. The interaction of phenytoin and carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990;30:892-6. 9. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M et al. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia 2003;44:540-9. 10. Haukkamaa M. Contraception by Norplant subdermal capsules is not reliable in epileptic patients on anticonvulsant treatment. Contraception 1986;33:559-65. 11. Schindlbeck C, Janni W, Friese K. Failure of Implanon contraception in a patient taking carbamazepin for epilepsia. Arch Gynecol Obstet 2006;273:255-6. 12. Back DJ, Grimmer SF, Orme ML et al. Evaluation of Committee on Safety of Medicines yellow card reports on oral contraceptive-drug interactions with anticonvulsants and antibiotics. Br J Clin Pharmacol 1988;25:527-32. 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Interactions entre stiripentol et estroprogestatifs Le stiripentol est un inhibiteur des CYP450, en particulier du CYP3A4 (20). S il n existe pas de données précises sur son effet sur les taux plasmatiques d estro progestatifs, il peut potentiellement entraîner une augmentation des taux plasmatiques d EE et de progestatifs. En pratique, quelle contraception proposer en cas de prise de MAE inducteurs enzymatiques? La programmation des grossesses chez les femmes sous MAE implique que les patientes soient informées des risques d interactions entre contraception hormonale et MAE. D après une récente revue de la littérature (6), plus de 50 cas de grossesse non désirée ont été rapportés chez des femmes sous MAE inducteurs, utilisés seuls ou en combinaison. De plus, une étude de cohorte récente, réalisée chez des femmes néerlandaises sous MAE (21), a montré que plus de 40 % des femmes sous inducteurs enzymatiques et prenant une contraception utilisaient une COC minidosée (contenant moins de 50 µg d EE), et étaient donc vraisemblablement mal informées des risques liés à la prise d un inducteur enzymatique. L interaction des inducteurs enzymatiques avec les contraceptions hormonales a lieu quelle que soit la voie d administration (orale, patch, anneau, implant). Ainsi, en cas de prise de MAE inducteurs enzymatiques, les contraceptions estroprogestatives minidosées (orale, patch ou anneau), microprogestatives ou par implant à l étonogestrel ne sont pas adaptées. On pourra alors proposer : une contraception estroprogestative normodosée (contenant au moins 50 µg d EE), éventuellement en la donnant en continu. Les patientes doivent être informées du risque de diminution de l efficacité de leur COC, et être vigilantes, notamment en cas de spottings, en associant à la COC une méthode barrière (22). En cas de prise de topiramate (faiblement inducteur enzymatique) à une posologie 200 mg/j, une contraception estroprogestative minidosée à 35 µg d EE semble suffisante (22) ; un SIU au lévonorgestrel ; une contraception non hormonale : DIU au cuivre, méthodes barrières (en étant vigilant chez les femmes jeunes, compte tenu des indices de Pearl élevés de ces contraceptions), stérilisation tubaire ; une contraception macroprogestative, en augmentant la posologie habituellement utilisée, peut également se discuter bien qu il n existe aucune donnée dans la littérature à ce sujet. En cas de contraception par estroprogestatif normodosé ou par macroprogestatif, la réalisation de dosages d estradiol et d échographies pelviennes lors des premiers cycles de prise, à différents moments du cycle, peut permettre de vérifier que l action antigonadotrope du contraceptif est suffisante (si les taux d estradiol sont inférieurs à 50 ng/ml et si les follicules ne dépassent pas 9 mm). En cas de prise de MAE non inducteurs enzymatiques, tous les modes de contraception sont possibles. Quelle contraception proposer en cas de prise de lamotrigine? Compte tenu du risque de diminution des taux plasmatiques de lamotrigine sous COC entraînant une potentielle recrudescence des crises, les estroprogestatifs sont à éviter, ou à prescrire avec précautions, en prévenant le neurologue de la nécessité de monitorer et, probablement, d augmenter la posologie de la lamotrigine. On privilégiera une contraception non hormonale, l efficacité des contraceptions progestatives ne semblant pas garantie (bien que la prise de lamotrigine ne figure pas parmi les contre-indications aux contraceptions progestatives pures d après les recommandations de l OMS) [23]. Références bibliographiques (suite) 13. Marsh M, Kumar U. Practical recommendations for contraception. In: Panayiatopolis CP, Crawford PM, Thomson T (eds). Educational kit on epilepsies. Vol. 4. Epilepsy and women. Oxford: Medicinal, 2008:96-104. 14. Bounds W, Guillebaud J. Observational series on women using the contraceptive Mirena concurrently with antiepileptic and other enzyme-inducing drugs. J Fam Plann Reprod Health Care 2002;28:78-80. 15. Herzog AG, Blum AS, Farina EL et al. Valproate and lamotrigine level variation with menstrual cycle phase and oral contraceptive use. Neurology 2009;72:911-4. 16. Sabers A, Ohman I, Christensen J et al. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology 2003;61:570-1. 17. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P et al. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Res 2001; 47:151-4. 18. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinyl estradiol, not progestogens, reduces lamotrigine serum concentrations. Epilepsia 2005;46:1414-7. 19. Sidhu J, Job S, Singh S, Philipson R. The pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of the co-administration of lamotrigine and a combined oral contraceptive in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2006;61:191-9. 20. Tran A, Rey E, Pons G et al. Influence of stiripentol on cytochrome P450-mediated metabolic pathways in humans: in vitro and in vivo comparison and calculation of in vivo inhibition constants. Clin Pharmacol Ther 1997;62:490-504. 21. Wang H, Bos JH, de Jong-van den Berg LT. Co-prescription of antiepileptic drugs and contraceptives. Contraception 2012;85:28-31. 22. Sabers A. Pharmacokinetic interactions between contraceptives and antiepileptic drugs. 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