MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES

Université de Monastir MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES Certificat Coordonné 1 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015

Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie

Objectifs DCI/ spécialités Structure et procédés de synthèse Propriétés physico-chimiques (Contrôle analytique) Relations structure-activité Activités pharmacologiques, Effets indésirables Paramètres pharmacocinétiques

Neurologie - Les médicaments anti-épileptiques - Les antiparkinsoniens - Les médicaments de la maladie d Alzheimer - Les antimigraineux - Les anesthésiques généraux et locaux Psychiatrie - Les anxiolytiques - Les hypnotiques - Les antipsychotiques - Les antidépresseurs - Les médicaments des psychoses maniaco-dépressives - Les psychostimulants

Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie

2000 ans avant Jésus-Christ Tablette de médecine babylonienne «British Museum à Londres»

Epilepsie Affection neurologique: crise, symptômes soudains Hyperactivité cérébrale paroxystique : convulsion Perte de conscience Hallucinations complexes Différentes formes: grand mal, petit mal, état de mal

Antiépileptiques anticonvulsivants 1 ère Génération 2 ème Génération 3 ème G

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Mécanisme d action Epilepsie: altération de la balance entre stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal Antiépileptique: canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca augmentation de l inhibition de la neurotransmission par le GABA Diminution de la neurotransmission excitatrice «glutamate» Modes d action multiples avec un mécanisme prépondérant

Effets indésirables communs SNC: somnolence, vertige, céphalées, insomnies, irritabilité Appareil digestif: nausées, vomissements, flatulences Effets spécifiques pour certaines molécules

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Barbituriques 1864 Le jour de la sainte Barbara Acide barbiturique: Véronal Phénobarbital primidone

Barbiturique (BB) Phénobarbital EtONa HCl Malonate d'éthyle disubstitué Urée Phénobarbital Phenobarbital,Gardénal cp 10-50- 100 mg Tab C Inj 40 mg/ 2 ml Solution buvable

Primidone formamide Acide éthylphénylmalonique diamide Primidone Mysoline cp 250 mg Tab C

Propriétés physicochimiques des BB Acide barbiturique pka= 4,1 Acide +++ Acide faible 7 < pka< 8 Phénobarbital Primidone Solubilités S: sol alcaline S: sol alcaline pka 7,4 et 11,8 13 log P 1,37 0,91

Propriétés physicochimiques Barbiturique Lactime Lactame NaOH - - -

Contrôle Réaction de Parri Co (NO 3 ) 2, CaCl 2, NH 3 : complexe bleu violacé

Relation structure activité des BB 1. Caractère acide Équilibre lactame/ lactime Équilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC) Disubstitution en 5: acide faible favorable à l ionisation phénobarbital (50% ionisé à ph= 7,4)

RSA des BB 1 2. Lipophilie Log P (pouvoir hypnotique) Nombre total d atomes de carbone en C 5 : entre 6 et 10 Substituant en C5: cycle aromatique, chaine insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique augmenté Remplacement O en 2 par S: augmente la lipophilie, effet plus rapide et action brève: thiopental en anesthésiologie 5 2

Mode d action des BB Phénobarbital- Primidone Récepteur GABA A (site BDZ) Modifient la conductivité au Cl: augmentation du GABA dans l espace synaptique Les Rp GABA contrôlent l excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure qui leur sont couplés

Pharmacocinétique Phénobarbital Primidone Abs % 80 95 pka 7,4 et 11,8 13 Diffusion SNC SNC log P 1,37 0,91 LPP % 50 < 19 Fraction métabolisée % 50 95 Inducteur enzymatique Syndrome dépendance Toxique si surdosage

Métabolisme Glucuronide et sulfate Phénobarbital PEMA Phénylétthylmalonamide Primidone Prodrogue mais présente At ée antiépileptique

Effets indésirables SNC: somnolence, vertiges, irritabilités, agressivité, ataxie Troubles osseux: inducteur enzymatique (diminution taux Vit D 3 ) rachitisme enfant Algodystrophie, rhumatisme Anémie mégaloblastique (déficiences acide folique, vitamine D, K) au long cours (NFS!)

Interactions Médicamenteuses Spécifiques: Cytotoxique: CI!!! Risque convulsion (diminution abs phénobarbital) Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ± inefficacité) Contre indication Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone I. respiratoire Porphyrie

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Hydantoïne et dérivés Hydantoïne

Hydantoïne et dérivés Structures Dérivée des barbituriques Phénobarbital Phénytoïne Fosphénytoine sodique Ethosuximide

Physico-chimie/ pharmacocinétique Phénytoïne Éthosuximide pka 8,3 9,5 Log P 2,26 0,55 LPP % 95 <10 % métabolisation 95 90 T ½ (h) 10 > 40

Synthèse phénytoïne (Diphénylhydantoïne) KCN 2 H 2 O/ EtOH Benzaldéhyde Benzoïne oxydation KOH Synthèse de Biltz Benzile EtOH Transposition Ac. benzylique Urée Pyridine Phénytoïne Dilantin inj 250 mg Tab C Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO 3

Synthèse de la benzoïne

Phénytoïne Inducteur enzymatique, métabolisme saturable (cinétique non linéaire, toxicité si augmentation de dose) Mode d Action Bloque les canaux sodiques potentiel dépendants Effets indésirables Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes), nécessite une bonne hygiène buccale IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité fatale Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée

Ethosuximide 1951: succimide, Pharmacomodulation oxazolidinediones (triméthadione/ toxique) Zarontin sirop 250 mg LII/ Tab C Ethosuximide Triméthadione Action : bloque canaux Ca 2+ Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie, agranulocytose: surveillance hématologique

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Urées et Carbamates

Urées et Carbamates Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++ Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C Carbamazépine Oxcarbazépine Trileptal cp 150, 300mg Tab C Taloxa cp 400, 600 mg Tab A Felbamate

Synthèse carbamazépine Dibenzoazépine (MeCO) 2 O NBS Collidine KOH EtOH KOCN iminodistilbène Carbamazépine Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C NBS: N- bromosuccinimide

Propriétés physico-chimiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate pka 14 14 13 Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 Carbamazépine: polymorphisme!! Solubilité différente!

Propriétés pharmacocinétiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 LPP 80 60 30 Absorption 100 % Métabolisation hépatique: 50% felbamate, 98% carbamazépine et oxacarbazépine

Métabolisme Métabolisme: (Molécule lipophile) OH puis sera conjuguée Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre métabolisme) Oxcarbazépine: n est pas inducteur CYP 3A4 (n induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19, pas de métabolite époxyde (neuro et hépatotoxique)

Métabolisme oxydation époxyde carbamazépine CYP 3A3/4 CBZ- E actif - toxique hydrolase CBZ- D inactif minoritaire réduction Glucuronyl conjugaison oxcarbazépine actif

Métabolisme Felbamate Atropaldéhyde: aldéhyde insaturé électrophile Détoxification : glutathion estérase Felbamate OX atropaldéhyde

Carbamazépine, oxcarbazépine Bloquent canaux sodiques Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques: leucopénie, toxicité hépatique Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde, mieux toléré Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention hydrique: hyponatrémie Surveillance NFS, Fct hépatique

Felbamate Felbamate: hépatotoxcité sévère (atropaldéhyde), anémie aplastique (patients ayant LED) Risque élevé d anémie!!!, d hépatotoxicité (limitant son usage au titre de dernier recours - épilepsies réfractaires) Surveillance NFS, Fct hépatique

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Benzodiazépines

1 1,4-Benzodiazépines 4 Diazépam Valium inj 10 mg, Tab A Clonazépam Rivotril inj 1 mg, cp 2 mg Tab A 1 1,5-Benzodiazépines 5 Clobazam Urbanyl cp 10 mg, Tab A

Potentialisation du GABA

Diazépam IV: dépression respiratoire, hypotension BZD: dépendance physique et psychique à long terme CI: myasthénie

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Acide valproïque Acide valproïque Dépakine cp 200-500 mg, inj 100mg/ml S buv 200 mg/ml Tab C

Valproate de Na - + Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble Solvant pour préparer des principes actifs insolubles Pas d induction enzymatique! mais inhibiteur pka 4,8 LogP 2,6 LPP 90 % BD 100 %

Voie d accès EtONa H + C 3 H 7 Br malonate diéthyle 2,2dipropylmalonate diéthyle AVP

Métabolisme CYP450 4-ène-AVP AVP Déshydrogénation Hépatotoxique!! Polythérapie anticonvulsivante <2 ans Association inducteur enzymatique, risque majoré d hépatotoxicité 2,4 -diène-avp

Bloque les canaux sodiques potentiels dépendants, calciques Augmente taux GABA (inhibition probable de la dégradation??) CI: association mefloquine, augmente son métabolisme, propre effet convulsivant du mefloquine

Effets indésirables Valproate Fréquents Perte temporaire de cheveux Tremblements (à dose élevée) Prise de poids Parfois Troubles hépatiques graves (1ères semaines), nécessitant des contrôles Troubles de l'hémostase, nécessite des contrôles Tératogène!

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Analogues du GABA GABA

GABA Analogues du GABA Vigabatrine Sabril cp 500 mg, Tab A Gabapentine Neurontin cp 100, 300 mg Tab A Lyrica cp 25, 50, 75 mg Tab A Pregabaline

Vigabatrine: premier analogue du GABA Mélange racémique Isomère dextrogyre S: activité et toxicité Augmente activité GABA (inhibition irréversible de la GABA- transaminase) GABA

Gabapentine: analogue alkylé du GABA Lipophilie augmentée: accès SNC Douleur neurogène +++ Bloque canaux sodique, potentialise GABA GABA

Prégabaline: recherche sur dvés alkylés du GABA, haute lipophilie (faciliter l accès SNC) Plus puissante / gabapentine (épileptie, douleur neurogène) Bloque canaux calcique, renforce GABA GABA

Physico-chimie/ pharmacocinétique Vigabatrine Gabapentine Prégabaline pka 4,4/ 10,6 3,7/ 10,6 4,2/ 11,3 logp 0,1 1,19 1,11 LPP % 0 0 0 Fraction métabolisée % <5 0 0 BD % >80 60 95 BP Non Oui (accumulation fœtus) BP: barrière placentaire Oui

Effets indésirables et précaution Vigabatrine: rétrécissement du champ visuel (examens ophtalmologiques réguliers) Gabapentine: leucopénie, HTA, incontinence urinaire (ne doit pas être prescrite <12 ans) Prégabaline: bien tolérée, prise de poids (diabétique/ adaptation ttt antidiabétique)

Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)

Action sur les neurones glutamatergiques

Cp 25-50- 100 mg Tab A Cp 50-100 mg Tab A Cp 250-500 mg Tab A

Lamotrigine Diamino-triazine, LogP: 2,6 Dosage : HClO 4 dans l acide acétique (potentiométrie) Lamotrigine

Synthèse lamotrigine Mg, Et 2 O CO 2 2,3-dichloro-1-iodobenzène SOCl 2 reflux CuCN aminoguanidine DMSO Cyanure de benzoyle KOH CH 3 OH tautomère Lamotrigine

Physico-chimie/ pharmacocinétique Lamotrigine pka 5,5 Log P 2,66 BD 98 % LPP 56 % T ½ (h) Monothérapie: 25 Avec inducteur: 12 Avec inhibiteur: 60

Lamotrigine Non inducteur et non inhibiteur Métaboliste (Glucuronide)fortement augmenté au 3 ème trimestre de la grossesse: risque d épilepsie Mode action Bloque canaux calciques et sodiques, Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de potentiels répétés (libération excessive)

Précaution lamotrigine Rashs: incidence élevée (particulièrement les enfants) Mise en place progressive de la posologie Interaction médicamenteuse avec les inducteurs métaboliques (fraction métabolisée de lamotrigine: 95 %) Ttt simultanés avec contraceptifs oraux déconseillé

Lévétiracétam

Topiramate, Lévétiracétam Topiramate pka 9,22 15,7 Log P 5,16 0,6 LPP % 15 < 10 Lévétiracétam Topiramate: inhibiteur CYP2C19, inducteur CYP3A4 Lévétiracétam: métabolisé par les estérase indépendant du CYP 450, pas d interactions médicamenteuses, peu d effets indésirables Médicaments faiblement métabolisés

Mécanisme d action Topiramate Mécanisme d action multiple favorisant son efficacité dans les cas réfractaires Renforce Rp GABA Atg Rp Glutamate Blocage canaux cationiques: Na, Ca Lévétiracétam Canaux Ca?, protéine vésiculaire

Choix des antiépileptiques Situations d urgence

Choix des antiépileptiques Privilégier la monothérapie Si échec association avec les nouveaux dérivés

Interactions médicamenteuses des Antiépileptiques inhibiteurs (2C19) Felbamate Topiramate Valproate de Na anti-épileptiques CYP 450 Antiépileptiques inducteurs (3A4) Felbamate Topiramate Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine

Antiépileptiques et grossesse Impossibilité d interrompre les traitements antiépileptiques Caractère tératogène (lié aux troubles métaboliques, déficience en folates etc ) donc, complément en vitamines et acide folique Phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine : malformations faciales et cardiovasculaires! Efficacité diminuée des contraceptifs hormonaux (inducteur enzymatiques)

Les médicaments Antiparkinsoniens Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015

Introduction 1817 : Parkinson décrit la «paralysie agitante» Etiologie inconnue (facteurs environnementaux génétique ) Maladie dégénérative affectant sélectivement la substance noire et la projection nigrostriatale qui régule la motricité automatique.

Physiopathologie

Système nigro-striale: Faisceau ascendant nigro-strié DA Faisceau descendant cholinergique Une voie striato-nigrique GABAergique Equilibre entre l action inhibitrice de la dopamine et l action activatrice de l'acch est rompu en faveur de AcCh.

AcCH Dopamine

Les réactivateurs de la neurotransmission dopaminergique du SNC

Réactivation de la voie dopaminergique nigrostriatale : traitement spécifique de la maladie de Parkinson. Trois possibilités la lévodopa ou L-dopa les agonistes synthétiques de la dopamine, les inhibiteurs du métabolisme de la dopamine.

I-La dopathérapie La dopamine ne traverse pas la BHE Administrer la lévodopa : précurseur de la dopamine. S L-Dopa Dihydroxyphénylalanine Dopamine

Principe La lévodopa traverse la BHE. Problème : décarboxylation massive (95%) essentiellement dans Foie. Solution : co-administration d inhibiteurs de la décarboxylase, qui ne traversent pas la BHE ; la biodisponibilité de la lévodopa est fortement augmentée.

Synthèse de la lévodopa Hydantoïne 1) H 2 / Pd Vanilline 2) HBr résolution L-dopa

Inhibiteur de la décarboxylase S Carbidopa Bensérazide Carbidopa + lévodopa MODOPAR Bensérazide + lévodopa SINEMET

Synthèse du carbidopa HNaSO3, KCN (3,4-dimethoxyphenyl)acétone NH2NH2 1) HCl, H2O 2) HBr Séparation S R + bisulfite de sodium, KCN: intermédiaire cyanhydrine Action hydrazine: hydrazinonitrile. Hydrolyse F nitrile et éther: racémate R et S carbidopa

Synthèse du benzérazide (±) séryl hydrazide 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde 1) H2, Pd/ C 2) HCl HCl Condensation Réduction de l hydrazone en hydrazide

Contrôles du lévodopa Identification: Infra-rouge Essai : pouvoir rotatoire, UV (max 280nm), Recherches impuretés par CCM, HPLC, ph (4,5-7). Pureté optique: HPLC chirale Dosage : HCLO 4 dans un mélange HCOOH et CH 3 COOH dans le dioxane

Pharmacocinétique L-Dopa Absorption : Rapidement absorbé, pic plasmatique 30-120 min. T 1/2 : 1h, augmente si + avec la carbidopa (4h) + IDDC: réduction de la posologie pour un effet thérapeutique équivalent et moins d EI. Administration à distance des repas La prise simultanée d aliments (riche en protéines et acides aminés neutres) retarde la résorption du produit ceci par compétition visà-vis des transporteurs de passage des barrières biologiques Formation de chélates avec les sels ferreux

Pharmacocinétique L-Dopa Métabolisme, Elimination: Décarboxylation en Dopamine Coloration brune des urines (sans signification pathologiques)

Contre-indications absolues Hypersensibilité au lévodopa ou à la carbidopa ou au bensérazide Psychoses graves, confusion mentale, démence Période aigue de l infarctus du myocarde Neuroleptique L action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car on bloque la libération de la dopamine ce qui équivaut à un syndrome parkinsonien ).

Début de traitement : Effets indésirables troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) Manifestations cardiovasculaires (troubles du rythme, hypotension orthostatique Troubles psychiques : épisodes psychotiques Plus tardivement: Mouvements anormaux (50% cas après 5 ans) Akinésie, dyskinésie, fluctuation d activité de type «fin de dose» : effets on/off.

Intéractions Associations contre indiquées IMAO non sélectifs (risque de poussée hypertensive) Neuroleptiques (bloque la voie nigrostriée) Associations déconseillées Phénothiazines anti-émétiques Anesthésiques généraux

Grossesse, allaitement Il est recommander d arrêter la dopathérapie pendant la grossesse et l allaitement

II- Inhibiteurs de la cathécol-ométhyltransférase ICOMT Métabolite 3-o-méthyldopa inactif Ce métabolite peut entrer en compétition avec le transport de la lévodopa dans le cerveau Cette voie est favorisée qd on associe un IDDC, afin de pallier cette réorientation métabolique la triple association suivante a été envisagée : lévodopa/ IDDC/ ICOMT

La tolcapone Tasmar (cp 100mg Tab A) Inhibiteur spécifique très puissant qui traverse la BHE (agit au niveau central et périphérique) il stabilise les cc plasmatiques en lévodopa en inhibant sa transformation en 3-OMD. Son AMM fut suspendue en 1998 (hépatite fulminante) puis réintroduit en 2005

Indications : En association à la lévodopa et un IDDC, si intolérance aux autres ICOMT (entacapone). En absence d amélioration clinique après 3 semaines de ttt, il doit être arrêté. Contre indications : - Toute atteinte hépatique - Dyskinésie sévère - Atc de syndrome malin des NL Effets secondaires : Dyskinésie, tb de sommeil, tb digestifs

L entacapone Comtan (cp 200mg/ 100 lévo/ 25 carbi) Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT, agit principalement au nv périphérique Indications : Adj à la dopathérapie en cas de fluctuations de fin de dose. Contre Indications : IH, IMAO non sélectifs

Effets indésirables Liés à l augmentation de l activité dopaminergique (tb digestifs) Coloration brun foncé des urines (Onitrocatéchol) Anémie (diminution de l absorption du fer)

Intéractions médicamenteuses Prudence avec mdt ( AHT, AD ) métabolisés par la COMT (/paroxétine) Affinité à l isoforme 2C9 du Cyt P450 (ASC de la warfarine augmente, INR augmente).

III- Inhibiteurs de la monoamine oxydase B MAO-A : métabolise NAd, Sérot, tyramine, Dp MAO-B : métabolise surtout Dp à coté de la phényléthylamine et tyramine MAO-B fréquente dans les gg et cellules gliales

Sélégiline Deprenyl (cp 5mg) Inhibiteur irréversible spécifique de la MAO-B à des doses < 10 mg/j, au-delàs elle inhibe la MAO-A (HTA) Sélégiline

Indication Evaluation du rapport bénéfice/risque du ttt si tb cardiovasculaire 1) En monothérapie : au début de la maladie, la sélégiline permet de différer le recours à la dopathérapie. 2) En association à la lévodopa associée à un IDDC périphérique : - la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet ainsi une diminution de sa posologie. - au stade des fluctuations de "fin de dose", la sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie.

Effets indésirables : Tb cardiovasc, tb psychiques, tb digestifs, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol

Rasagiline Azilect (cp 1mg) Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B Rasagiline

Indications Monothérapie ou association (fluctuation fin de dose) Effets indésirables Tb digestif, HTO, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol

IV- Les agonistes dopaminergiques IV-1- Apomorphine apomorphine APOKINON S 1% inj Tab A

Apomorphine Pharmacocinétique : Haute affinité pour le récepteur D 4, son action résulte d une stimulation des R postsynaptiques D 2. Complément du ttt standard pour le ttt d appoint des phénomènes off-on Métabolisation hépatique rapide la rend inactive par v.o, admistration s.c.

Contre indication : IH, dépression majeure Neuroleptiques Atg Dp Effets ind Nausées vomissement (association dompéridone) HTO, panniculite focale, œdème au point d injection

IV-2- Les dérivés synthétiques de l ergot de seigle : Ergolines Trois molécules, Ont une activité Ag sur les récepteurs D2. Ttt de première intention chez les sujets jeunes, réduisent le risque de complications motrices, constitue aussi le seul recours en cas de mélanome.

Ergolines Bromocriptine Lisuride Pergolide

Ergolines Bromocriptine (mésilate) PARLODEL Cp sécable de 2,5 mg, gélule 5 ou 10 mg. Tab A Lisuride (maléate) DOPERGINE Cp sécable de 0,2 mg. Tab A Pergolide (mésilate) CELANCE Cp. 0.05-1 mg Tab A (si échec des autres Ag dopaminergique, surveillance cardiaque) Indications : en cas d inefficacité de la dopathérapie. Associé ou non à la lévodopa.

Ergolines Effets indésirables : Communs: Tb digestifs, HTO, dyskinésie, tb psychiques Spécifiques peu fréquents: synd raynaud, [fibrose pulmonaire et valvulopathie (stimulation excessive des Rp sérotoninergiques) avec pergolide]

IV-3- Autres agonistes dopaminergiques 2HCl, H2O Ropinirole REQUIP Tab A Cp 0,25 à 5 mg Cp (LP) 2 à 8 mg. Pramipexole SIFROL Tab A Cp 0.7 mg ou 0,18 mg Piribédil TRIVASTAL Tab C Cp 50 mg (LP) ou 20 mg

Ropinirole 10% (At ée x 30) 8% 45% Métabolisation BD : 50% La principale enzyme ds métabolisation est le CYP1A2. Ag D 2 et D 3,

Ropinirole Indications : Monothérapie Association à la dopathérapie (diminue les périodes Off ) Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO

Pramipexole BD > 90%, forte sélectivité D 2 - like, forte affinité D 3 Indications : Monothérapie Association à la dopathép (diminue les périodes Off ) Précautions : Adaptation poso si IR Arrêt progressif du ttt sinon syd malin des NL Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO

Piribédil Indication, effets indésirables idem Prodrogue: acétonide masque catéchol Mécanisme d action: agoniste D2 et D3, Faible biodisponibilité

IV-4- Amantadine Mantadix 100 mg Tab A Utilisé ss forme de chloryhdrate ou sulfate Sous forme de base ou sel, il est stable

Amantadine Pharmacocinétique :T1/2 : 15h, adm dose unique Indication : C est un anti-viral (prévention des infections grippales A 2 ), indiqué MP, synd parkinsonien NL, dyskinésie de la L-dopa. Agit en facilitant la transmission Dp, Atg gluta Utilisée en 1 ère intention ds les f. débutante, si intolérance à L-dopa. Effets indésirables :Vertige, insomnie, confusion, hallucination, constipation

Les anticholinergiques

1-Trihexylphénidyle «benzhexol» PhMgBr Acrylate d'éthyle reflux, 6h 3-pipéridinopropionate d'éthyle 2 eq H2/ Pt PARKIZOL cp 5 mg ARTANE 10 mg, inj Tab A Trihexylphénidyle

Trihexylphénidyle Contrôle analytique Inscrite à la Ph. Eur ss forme de HCl Id : IR, CCM Dosage : solubilisation dans l éthanol, puis dosage par NaOH 0.1 M, le pt de fin de titrage est déterminé par potentiométrie.

2- Bipéridène (HCl) HCl AKINETON cp LP 4 mg Tab A Bipéridène Id, Dosage : idem trihexyphénidyle

3- Tropatépine (HCl) HCl Tropatépine LEPTICUR cp 10 mg Tab A

Indication des AnCh Molécule Tremblement Akinésie + NL Trihexyphénidyle +++ +/- ++ Bipéridène +++ +/- ++ Tropatépine ++ ++ +++

Effets indésirables des AnCh Atropinique : sécheresse, tb accomodation (mydriase), constipation, confusion Eviter association avec mdt à effet Antich (AD tricyclique, lisuride ) Altération cognitive : détérioration intellectuelle Ne pas interrompre brusquement

Les médicaments de la maladie d Alzheimer Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie

Maladie d alzheimer Maladie neurodégénérative, la plus fréquente des démences Problème de santé publique corrélé au vieillissement de la population (80% des démences en France) Trois phases Préclinique: muette, lésions cérébrales (10-25 ans) Prédémentielle: tb mnésique, déficits cognitifs Démentielles: désorientation temporo- spatiale + tb psycho-comportementaux, perte de l autonomie

Maladie d alzheimer Forme familiales (précoce, rare), forme sporadique (tardive) Étiologie : multifactorielle complexe facteurs génétiques Facteurs environnementaux

Maladie d alzheimer Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires DNF, intraneuronales Accumulation de la proteine tau (anormalement phosphorylée) sous forme d agrégats Plaques amyloïdes ou séniles PS, extracellulaire Envahissent progressivement la substance grise cérébrale

Approche thérapeutique Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique, améliorer les fonctions cognitives (anticholinestérasiques) Diminuer l hypersensibilité au glutamate (Atg Rp NMDA) Traitements préventifs et curatifs vise les causes Recherches intensives

Anticholinestérasiques Rôle de l acéthylcholine dans la neurobiologie de la mémoire est bien établi Corrélation entre la réduction de l AcCh dans le cerveau et le déclin cognitif Inhibent l hydrolyse dans l espace synaptique Donépézil, galantamine, rivastigmine: groupe chimiquement hétérogène, présence fonction amine tertiaire

Diversité chimique

Anticholinestérasiques Donépézil 1 ère étape: Aldonisation, crotonisation 2 ème étape: Réduction diméthoxyindanone 1-Benzylpipéridine-4-carbaldéhyde MeONa / MeOH H 2, Pd/ C, THF donépézil ARICEPT 5, 10 mg Cp Tab A

Rivastigmine Anticholinestérasiques Cl N-éthyl-N-méthyl-carbamoyle (dime aminoéthyl)phénol NaH/ THF D-tartrique Dédoublement par l acide tartrique Utilisée ss forme de sel d acide tartrique S- rivastigmine EXELON 3mg Gél Tab A

Interaction avec les cholinestérases Cholinestérase: hydrolase à sérine, triade catalytique ( Ac Glutamique, Histidine, Sérine) deux types: Acétylcholinestérase AChE : cerveau, muscle, spécifique de l AcCh Butyrylcholinestérase BuChE: divers organes (cœur, poumons ) Anticholinestérasiques: inhibiteurs compétitifs

Interaction avec les cholinestérases AChE BuChE Donépézil; galantamine: inhibition réversible, sélectif AChE Rivastigmine: inhibition irréversible AChE et BuChE

AChE Fixation covalente du carbamate/ sérine du site catalytique

Pharmacocinétiques

Effets indésirables Effets gastro-intestinaux Effets musculaires (bronchospasme ) SNC (agitation, confusion )

Antagoniste des récepteurs NMDA MA liée dysfonctionnement des Rp glutamatergiques, hypothèse: activation Rp impliqué dans la protéolyse de Tau en fragment toxique: genèse du stress oxydant Toutefois, le bénéfice réel n a pas été démontré??

Antagoniste des récepteurs NMDA

1990: Affinité des aminoadamantanes pour Rp NMDA Amantadine: effet modulateur d la transmission synaptique (affinité Rp NMDA) Mémantine Ebixa cp 10 mg

Synthèse Mémantine Br 2, SO 2 Ritter Rdt? Méthode directe Pureté mémantine > 99% DEG: diéthylène glycol

Effet indésirable et inéractions Mémantine Tb neurologiques Tb digestifs Inhibiteur enzymatique:! Interaction mdt Augmentation possible des effets dopaminergique, diminution de l action des NL

Recherche Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique Diminuer l hypersensibilité au glutamate Traitements préventifs et curatifs Vise les causes (Recherches intensives )

Recherche Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires (Accumulation de la protéine tau, anormalement phosphorylée) Approche ciblant la protéine Tau Plaques amyloïdes ou séniles Approche antiamyloide

Approche ciblant la protéine Tau Inhibiteur de Cdk 5 (kinase impliquée dans la phosphorylation aberrante de tau) Rôle des CDKs

Les médicaments antimigraineux Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie

La migraine:définition «Manifestation d une tendance héréditaire ou d une prédisposition du système neurovasculaire à réagir de façon exagérée à certains stimuli ou à des changements cycliques dans le système nerveux central»

La migraine Affection récurrente, touche principalement la femme

Trouble visuel: Scotome

La migraine Se distingue par les caractères suivants: Durable (4-72 h) Unilatérale Pulsatile Aggravée par le mvt Nausée, vomissement Phonophobie, photophobie

La migraine Mécanisme neurovasculaire: seuil de stimulation abaissé, onde de dépression corticale Libération de nombreux médiateurs (neuropeptides, catécholamines ) Effets vasculaires: vasoconstriction/ vasodilatation/ inflammation/ douleur

Prévention Précaution hygiéno-diététiques Éviter les situations «déclenchantes»: bruit stress Habitudes tabac Aliments propices (tyramine, caféïne )

Traitements Fonction de la fréquence des crises Crise migraineuse traitements non spécifiques: AINS, paracétamol, AIS, + métoclopramide Traitement spécifique: vasoconstricteurs: Triptans, Dvés ergotamine Traitement de fond Bétabloquants, antidépresseurs, antiépileptiques, antisérotoninergique

Traitement crise migraineuse

Ttt crise migraineuse Dérivés de l'indole 1.1 triptans Ag sérotoninergique 1.2 Alcaloïdes de l'ergot de seigle Acide lysergique

Les triptans

Triptans Tryptamine 5 3 Sumatriptan IMIGRAN 50mg Cp tab A Almotriptan ALMOGRAN cp 12,5 mg tab A Naratriptan NARAMIG cp 2,5 mg tab A Zolmitriptan ZOMIG cp 2,5 mg tab A

Méthylvinylsulfonamide Synthèse Naratriptan

DCI pka Log P LPP % BD % Sumatriptan 9,5 0,74 20 VO: 14 SC: 96 Almotriptan - - 30 70 Naratriptan 9,7 0,47 25 70 Zolmitriptan 9,6 1,29 35 40 Métabolisme oxydatif: MAO, CYP 450

Mécanisme d action Ag sélectifs des 5-HT 1B/ 1D, différents effets: Effet vasoconstricteur des vaisseaux cérébraux Effet inhibiteur du système trigéminovasculaire: bloque la libération des médiateurs de la douleur et de l inflammation (sub P, neurokinine ) Inhibiteur transmission de la douleur au niveau du noyau caudé trigéminal

Effets indésirables Tb digestifs Augmentation pression artérielle Syndrome raynaud AVC Hypersensibilité croisée avec sulfonamide

Contre indication Maladies vasculaires périphériques HTA sévère Antécédent d AVC Cardiopathie ischémique Interactions médicamenteuses IMAO, inhibiteur et inducteur CYP1A2

Alcaloïdes de l ergot Dérivés hémisynthétiques Dérivés de l acide lysergique Système tétracyclique: ergoline, noyau ergolène Couplé par la fonction COOH à une partie peptidique polycyclique D A C B Acide lysergique Ergoline

Structure générale Sites de pharmacomodulation Substitution azote indolique Substitution position 2 Déméthylation N6 Addition double l 9-10 Substituant en 8 au dessus du plan «β» 9 10 8 β 6 2

Voies d accès Hémisynthèse à partir: Acide lysergique Acide paspalique Lysergol Fermentation Claviceps purpurea Synthèse totale acide lysergique acide paspalique lysergol

Dérivés de l ergot de seigle ergotamine (tartrate) GYNERGENE CAFEINE 1mg Tab A dihydroergotamine DHE injectable (SC IM et IV lente) Tab C DIERGO-spray ( solution nasale)

Propriétés physico-chimiques DCI pka Log P Ergotamine 7,6 3,6 Dihydroergotamine 7,1 3,6 Oxydation à la lumière Hydrolyse peptidique: milieu alcalin hv

Propriétés physico-chimiques Épimérisation en 8, problématique synthèse totale dièneamide Les produits β: pharmacologiquement plus sélectifs, meilleur profils pharmacocinétique

Propriétés pharmacologiques Niveau périphérique: système vasculaire SNC: système vasculaire, système nerveux Agoniste 5-HT 1B Agoniste adrénergique, Agoniste D 2, 3 (!! Effet émétique) Toxicité : ergotisme vasculaire (prise en charge en milieu hospitalier) CI: + triptans/ grossesse (ergotisme fœtal) / affections vasculaire grave

Risque d'ergotisme Macrolides = association formellement proscrites Josamycine, erythromycine, roxithromycine (sauf spiramycine) Triptans = association contre-indiquée Indinavir, nelfinavir, ritonavir = contre-indication Antifongiques azolés Inhibiteurs du CYP3A4 métabolise l'ergotamine d'où un risque d'accumulation s'il est inhibé.

Ttt fond de la migraine 1. Indoramine 2. Dihydroergotamine peros (Ag 5- HT partiel) (mésilate) IKARAN LP 5mg Cp Tab C 3. Atg sérotoninergiques 4. Atg Calcique (flunarizine) 4. Béta-bloquants (propranolol ) 5. Antidépresseur tricycliques (Amitriptyline) 6. Antiépileptiques (topiramate, valproate de Na )

Ttt fond de la migraine Indoramine: anti-h1 Vidora NSFP

Antisérotoninergiques (thioxanthènes NL) Oxétorone pizotifène NOCERTONE 60mg cp Tab C Flunarizine (Atg ca 2+ anti-h1) PIZOFEN 0,5mg cp Tab C Cyclizine Flunarizine SIBELIUM cp Ttt max 6 mois

Ttt fond de la migraine DCI Log P BD % LPP % CI Indoramine 2,85 30 80 Parkinson IMAO Oxétorone 4,3 Dépresseur SNC Pizotifène 6 85 100 Glaucome Flunarizine 4,7 85 100 Parkinson Dépression