Les dosages des antifongiques dans les infections àcandida Stéphane BOUCHET Laboratoire de Pharmacologie clinique et toxicologie CHU Pellegrin Optimisation traitement : interactions Patient/Champignon/Antifongique Site infecté Système immunitaire Toxicité Pharmacocinétique Résistance Genre/espèce Résistance primaire ou secondaire CMI? Pharmacodynamie Lequel? Posologies Pharmacocinétique Interactions 2
Spectres d activité Echinocandine amphob flucytosine fluconazole voriconazole posaconazole Candida spp C. albicans + + + + + + C. glabrata + + + +/ + + C. parapsilosis +/? + + + + + C. tropicalis + + + + + + C. krusei + + + + C. lusitaniae + + + + + + 3 Notions générales de pharmacocinétique des antifongiques mesure globale de la quantité totale de médicament auquel est exposé l'organisme
Notions générales de pharmacocinétique des antifongiques Pic sérique, concentration maximale d'antibiotique obtenue dans le sérum Relation PK/PD Quotient Inhibiteur QI
Propriétés pharmacodynamiques Famille Conc dépendant Temps dépendant Activité sur Candida Effet Echinocandines Polyènes QI (Cmax/CMI) QI (Cmax/CMI) / Fongicide Long / Fongicide Long Triazolés / AUC/CMI Fongistatique Long Flucytosine / t>cmi Fongistatique Court 7 Propriétés des Echinocandines Biodisponibilité faible: Voie IV 1 2 vie plasmatique longue: 1 injection par jour Concentration-dépendant : dose de charge Métabolisme hépatique Faible diffusion dans LCR et œil Très bonne tolérance 8
Dosages des Echinocandines Disponibilité du dosage Anidulafungine : 1 centre/51 (Cochin) Caspofungine : 4 centres/51 Micafungine : 3 centres/51 (dont Limoges) Intérêt limité Bonne tolérance globale Bonne efficacité Concentration suffisante (micafungine : 76,7% des patients avec AUC/CMI>3000 et 100% avec AUC/CMI>285 pour C. parapsilosis) Pas de normes Existence d une modélisation pour micafungine Pourtant Quid des 23,3%? Populations particulières (Réa, enfant, )? Andes D et al. Antimicrob. Agents Chemother 2011 9 Propriétés de l Amphotéricine B Non absorbée par voie orale Forte liaison protéines / lipoprotéines plasmatiques : 95% (non dialysable) Diffusion tissulaire bonne (Volume distribution élevé) mais Urines et LCR = 0 Demi-vie : 24 48 heures jusqu à 5j Toxicité viscérale Insuffisance rénale +++ Troubles électrolytiques : K, Mg Anémie ( érythropoéitine rénale) ± hépatique ± cardiaque (torsade de pointe) 10
Dosages de l amphotéricine B Disponibilité du dosage : 3 centres/51 (dont Limoges) Peu d intérêt car concentrations sériques non corrélées aux concentrations tissulaires Evaluation de la toxicité rénale (si switch impossible et/ou en cas d association avec autre néphrotoxique) 11 Propriétés du Fluconazole Forme PO/ IV Absorption > 90% Administration indépendante des repas Elimination rénale 80%: adapter posologie si insuffisance rénale Dose de charge à J1 (double dose) Effets indésirables: hépatite exanthème 12
Dosages du Fluconazole Disponibilité du dosage : 18 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Vraisemblablement non nécessaires pour l efficacité Vérification de la toxicité Index thérapeutique : [Vallée] : 32-64 µg/ml Tox si >80 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 17 patients pour 25 dosages Moyenne : 26 µg/ml (min =1,9 ; max = 82,5) Problème d observance? 13 Propriétés du Voriconazole Absorption rapide orale, Tmax < 2 heures Biodisponibilité orale = 96 % T1/2 ~6 9 heures (phase terminale) Dose de charge à J1= conc d équilibre en 24 h Pharmacocinétique non linéaire Variabilité + polymorphisme génétique (Conc + faibles pour CYP2C9*17, + élevées pour *2, *3, *4) Effets indésirables: Cytolyse hépatique Troubles visuels encéphalopathies Pas d administration avec repas (attendre 1h) 14
Dosages du Voriconazole Disponibilité du dosage : 28 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Index thérapeutique : [Vallée] : 1-5 µg/ml majoration de l efficacité si >2 µg/ml Au-delà de 5 µg/ml, risque de toxicité Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 347 patients pour 1275 dosages Moyenne : 2,6 µg/ml (min =0,1 ; max = 30) 30% des dosages < 1 µg/ml!!! 15 Propriétés du Posaconazole PO uniquement (solution ou comprimés) Prise pendant un repas gras ou avec du coca Demi-vie : 26 31 h Pas de modification de posologies chez l insuffisant rénal ou hépatique Candidose oesophagienne : seulement 100mL 1x/J 16
Dosages du Posaconazole Disponibilité du dosage : 26 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges, Toulouse) Dosages ++++ à J5 A faire pour l efficacité Index thérapeutique : [Vallée] : 0,5 1,5 µg/ml en curatif il faut être >1 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 391 patients pour 3355 dosages Moyenne : 1 µg/ml (min =0,1 ; max = 6,5) 25% des dosages < 0,5 µg/ml!!! En sera-t il de même pour les cp? 17 Propriétés de la Flucytosine (5FC) Biodisponibilité orale de 90% Peu liée aux protéines plasmatiques : 10% Passage dans l eau totale (SNC, œil,...) très bonne diffusion dans le LCR et l urine Demi-vie 3-6 h Dialysable Toxicité concentration-dépendante (Cmax>100 mg/l) hépatique : cytolyse Toxicité hématologique (leucopénie, agranulocytose - pancytopénie) due à la conversion intracellulaire du 5FC en 5FU 18
Dosages de la Flucytosine Disponibilité du dosage : 10 centres/51 (dont Bordeaux, Limoges) Pas de corrélation à l efficacité Dosages sériques au pic = 2h après administration pour la toxicité : Index thérapeutique : [Pic] : 30-80 µg/ml toxicité si > 100 µg/ml Nb de dosage en 5 ans à Bordeaux : 10 patients pour 35 dosages Moyenne : 75 µg/ml (min =17 ; max = 145)!!!! patients avec concentrations élevés Dosages pour toxicités? 19 Diffusion des antifongiques Antifongiques Diffusion LCR Amphotéricine B +/- Itraconazole +/- Fluconazole +++ Voriconazole +++ Flucytosine (5 FC) +++ Echinocandines +/- 20
Synthèse pratique des dosages Molécule STP nécessaire (dosage) Concentrations cibles Echinocandines Amphotéricine B Fluconazole Voriconazole Posaconazole suspension & cp Flucytosine A priori, non Sf populations particulières? A priori, non sf nephrotoxicité Peu utile Sf observance et toxicité Oui Variabilité due à: -Pk non linéaire - Polymorphisme CYP2C19 Relation PK-PD prouvée (efficacitéet toxicité) Oui pour l efficacité peu ou pas de données sur effets indésirables Ouipour les doses «fortes» Hautes conc. assoc avec toxicité 0,5 1,5mg/L? 32-64 μg/ml Tox si >80 μg/ml 1-5 μg/ml concs >2 μg/ml assoc avec meilleure efficacité(curatif) Concs >5.5 μg/ml assoc avec risque d effets indésirable 0,5-2 μg/ml concs >1 μg/ml en curatif Moment de prélèvement Pic ou AUC pr efficacité? Résiduelle pour tox? Pic (1h post perfusion) pour efficacité En résiduel En résiduel (12h après la prise) ÀJ2si bolus àla 1 ère dose Sinon au moins à5j (PK non linéaire) En résiduel (12h après la prise) Au moins 5j après le début de TTT 30 80 et < 100 µg/ml Au pic (2h post prise) 21