Les candidoses en réanimation: que faut il retenir des dernières recommandations? B. Guery Lille

Que faut il retenir des dernières recommandations? Les molécules disponibles Les études clés Les guidelines disponibles Consensus Français et ses limites Vers de nouveaux guidelines

Mécanismes d action

Amphotéricine B AMB déoxycholate AMB liposomale AMB complexes lipidiques

Echinocandines Voie IV seulement Volume de distribution 10 l 1/2 vie 40-50h Fongicide Très liée aux protéines plasmatiques Pas d interaction médicamenteuse Peu d effet secondaires rapportés Deresinski et al, Clin Infect Dis 2003

Fluconazole Bien absorbé oralement, Bonne pénétration SNC Demi-vie 25-30 heures Excrété sous forme inchangée Effets secondaires Maux de tête Nausées, vomissements Rash cutané, alopécie Insuffisance hépatique (la moindre des azolés)

Voriconazole Disponible voie orale et IV Large volume de distribution Demi-vie de 6h (200mg) 58% lié aux protéines plasmatique Concentration LCR 50% sérum 5% excrété sous forme inchangée dans les urines Risque interaction médicamenteuses élevé Effets secondaires: Photopsie, douleurs abdominales, rash cutané, maux de tête, nausées, vomissements, diarrhée, Toxicité hépatique Johnson et al, Clin Infect Dis 2003

Caspofungine 90 * Caspo 224 patients Non infériorité 80 70 60 50 80,7 64,9 88,1 85,9 79,5 64,9 72,2 57 65,7 AmB 40 30 50 20 10 0 Fin de TT IV J 10 TT IV Fin du TT antifongique 2 semaines après TT 6-8 semaines après TT * p=0.03 p=0.05 Mora-Duarte J et al. N Engl J Med 2002

Voriconazole Etude de non infériorité Analyse secondaire (MITT*) Taux de succès au dernier point d évaluation évalué par le CRD A la fin du traitement 2 semaines après la fin du traitement 6 semaines après la fin du traitement *Population en Intention de Traiter Modifiée Voriconazole (n = 248) 70 % (173) 52 % (130) 44 % (110) AmB fluconazole (n = 122) 74 % (90) 53 % (64) 46 % (56) p 0,42 ; NS 0,99 ; NS 0,78 ; NS Kullberg BJ et al, Lancet 2005

Time to First Negative Blood Culture 1.0 Probability of Positive Culture 0.8 0.6 0.4 0.2 Voriconazole Amphotericin B/Fluconazole Caspofungin 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Note: Data on file. Pfizer. Adapted from Kullberg BJ, et al. N Engl J Med. In press Sources: Candidemia 1 (Rex, 1994); Candidemia 2 (Rex, 2003); Caspofungin (Mora-Duarte, 2002); Itraconazole (Tuil, 2003; ISICEM); Global Candidemia Study

Investigator-Assessed Responses 72% 72% 73% Voriconazole Amphotericin B Fluconazole Cancidas 50% 51% 51% 45% 42% 43% 42% 42% NA Improved at EOT Success at 2 Weeks Success at 6 Weeks Success at 12 Weeks

Etude de non infériorité Reboli et al, NEJM 2007

Les recommandations actuelles et leurs applications pratiques Les molécules disponibles Les études clés Les guidelines disponibles Consensus Français et ses limites Vers de nouveaux guidelines

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques? Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction du genre et de l espèce 1 ère Etape APRES isolement d une d levure et AVANT identification de l espl espèce 2 ème Etape APRES isolement d une d levure et APRES identification de l espl espèce de Candida sp.

1ère Etape APRES isolement d une levure et AVANT identification de l espèce de Candida sp. Neutropénique Recevant 2 traitements néphrotoxiques? < 1,5 fois la normale Non-Neutrop Neutropénique Traitement antérieur par un azolé? Créatinin atininémie Non-Neutrop Neutropénique Traitement antérieur par un azolé? 1,5 fois la normale Neutropénique OUI NON OUI NON NON OUI AmB IV (1 mg/kg/j) AmB IV (1 mg/kg/j) OU fluconazole IV (12 mg/kg/j) fluconazole IV (12 mg/kg/j) AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3mg/kg/j)

2ème Etape APRES isolement d une levure et APRES identification de l espèce de Candida sp. Candida fluconazole - S Candida fluconazole - R ou - SDD Créatinin atininémie < 1,5 fois la normale Créatinin atininémie 1,5 fois la normale Neutropénique ou non Non- Neutropénique Neutropénique recevant 2 traitements néphrotoxiques? Neutropénique ou non NON OUI fluconazole IV (6 mg/kg/j) Relais per os dès s que possible AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale S : sensible, SDD : sensibilité dose dépendanted R : résistantr AmB IV (1 mg/kg/ j) caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3 mg/kg/j) OU si C.Krusei voriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) Relais par voriconazole oral si infection contrôlée

1 er Traitement antifongique avant identification (n=280) Etude Amarcand, En cours de publication

Modification du traitement avant identification (n=43) Etude Amarcand, En cours de publication

Répartition avant identification Etude Amarcand, En cours de publication

Taux de conformité avant identification Etude Amarcand, En cours de publication

Traitements administrés après identification (n=279) Etude Amarcand, En cours de publication

Traitements antifongiques introduits après identification (n=107) Etude Amarcand, En cours de publication

Raisons de la modification de traitement après identification (n=107) Etude Amarcand, En cours de publication

Recommandations de l IDSA 1st draft Automne 2008 printemps 2009?

Candidémie non neutropénique Espèce de Candida inconnue (AI) Fluconazole (800 mg puis 400 mg/j) Caspofungine, micafungine, anidulafungine Echinocandine si (AIII) Sévérité modérée ou importante Exposition récente à un azole Fluconazole si (AIII) Peu sévère Pas d exposition récente à un azole ICAAC 2007

Candidémie non neutropénique Si C glabrata suspecté ou prouvé, plutot utiliser une échinocandine (BIII) Relais fluco ou vorico sur antifungigramme (BIII) Si amélioration clinique sous fluco ou vorico avec cultures négatives, la poursuite de l azolé est raisonnable (BIII) ICAAC 2007

Candidémie non neutropénique Si C parapsilosis suspecté ou prouvé, plutot utiliser fluconazole (BIII) Si stable sous échinocandine, la poursuite de celle ci est raisonnable (BIII) Si pas d échinocandine, l ampho B est une alternative au fluconazole (A1). La désescalade sur fluco est recommandée si patient stable et isolat potentiellement sensible (AI) ICAAC 2007

Candidémie non neutropénique Le voriconazole n est pas retenu comme une drogue de 1 ère intention dans la candidémie (BIII) Relais oral C krusei Ablation des KT (AII) Durée Tt: 2 semaines après la négativation des Hc (AI) ICAAC 2007

Conclusion Simplification des guidelines Utiliser un rationnel comparable aux grands concepts de l antibiothérapie Désescalade Bithérapie..

Bithérapies initiales avant identification (n=16) Etude Amarcand, En cours de publication