Cas clinique cancer colique avec métastases hépatiques en 2016

Cas clinique cancer colique avec métastases hépatiques en 2016 Philippe Rougier Université ParisV-René Descartes & Université Hopital Nantes «rougier.philippe2012@gmail.com»

Mr V. 58 ans Marié, 4 enfants Non fumeur, prise d alcool occasionnelle

Antécédents personnels : Appendicectomie à 25 ans + Prothèse de hanche gauche Antécédent familiaux : Père décédé à 55 ans d un cancer du côlon. À l interrogatoire : - douleurs abdominales non calmées par le Spasfon d apparition récente. - constipation chronique parfois ponctuée par des épisodes de diarrhées - fatigue chronique qui le gêne dans son travail.

bilan Ex clinique normal Coloscopie = tumeur circonférentielle du sigmoïde sténosante Bilan d extension locorégionale et à distance TR et aires GG normales TDM TAP: tumeur du sigmoïde sans ascite ni nodules péritonéaux, ni lésion hépatique ou pulmonaire Biologie: normale, sauf Hb : 10,5 gr/100ml et ACE = 12 ng/ml => indication à une intervention Question 1: y a-t-il une indication - à faire d autres examens? - un traitement préopératoire?

y a-t-il une indication à faire un traitement préopératoire : REPONSE Pas d indication à un autre examen Pas d indication à un traitement préopératoire. Un essai en cours pour les tumeurs coliques infiltrantes: PRODIGE 22 ECKINOXE : «Experimental Colon KI-RAS status based Neoadjuvant OXaliplatin treatment with or without Erbitux» Phase II randomisée : - Chimiothérapie néoadjuvante par FOLFOX-4 +/- Cetuximab vs - Chirurgie d emblée dans le cancer colique localement avancé AERO GRECCAR FRENCH - PRODIGE (FFCD FNCLCC)

Traitement : selon DÉCISION prise en RCP +++ (réunion de concertation pluridisciplinaire) Chirurgie : résection sigmoïdienne + ligature première des vaisseaux et anastomose colorectale protégée par stomie d amont en un temps + curage ganglionnaire. Anapath: résection R0 Adénocarcinome lieberkühnien bien différencié Infiltration de la séreuse sans effraction 3 ganglions envahis sur 28 Embols veineux + Question 2: Quel est le stade tumoral UICC?

Classification TNM 2009 (7ème édition) ; tncd Tis intra-épithéliale ou intra-muqueuse Stade 0 T1 Chorion ou sous-muqueuse a : < 1cm b : 1-2cm T2 Musculeuse ou > 2cm Stade I (N0M0) T3 Sous-séreuse Stade IIa(N0M0) T4 Séreuse, graisse péricoliqueou organes de voisinage a : pénétration du péritoine viscéral b : envahissement d un organe voisin Stade IIb(N0/M0) Stade IIc(N0/M0) N1 1 à 3 gg métastatiques régionaux a : 1 b : 2-3 c : dépôts tumoraux satellites ds sous séreuse non péritonisée N2 M1 4 gg métastatiques régionaux ou plus Métastase, dont ggsusclaviculaire a : 4-6 b : > 7 a : un organe b : > un site Stade IIIa(T1-2 /M0).pT1 N2a Stade IIIb(T3-4 /M0).et T1-2 N2b Stade IIIc(tous T/M0) et Stade IV

Quel est le stade tumoral UICC? : REPONSE classification TNM 2009 (7ème édition) Stade IIIa pt1-t2 N1/N1c M0 et pt1 N2a M0 Stade IIIb pt3-t4a N1N1c M0, pt2-t3 N2a M0, pt1-t2 N2b M0 Stade IIIc pt4a N2a M0 ; p T3-T4a N2b M0 ; pt4b N1-N2 M0 Stade IVa tout T, tout N, M1a Stade IVb tout T, tout N, M1b => Stade tumoral UICC? = pt4an1bm0 => Stade IIIb

Question 3: Proposez-vous un traitement adjuvant? Si oui, lequel? 1 Surveillance seule 2 5FU seul ou Capecitabine 3 - FOLFOX (Oxaliplatine & 5-FU ) 4 Radio-chimiothérapie 5- Ajout du bévacizumab? 6- Ajout du Cétuximab si RAS non muté Plusieurs réponses possibles

Proposez-vous un traitement adjuvant? Si oui, lequel? 1 non surveillance seule 2 oui par 5FU seul ou Capécitabine 3 - oui par FOLFOX (Oxaliplatine & 5-FU ) 4 oui par radio-chimiothérapie 5- avec ajout du bévacizumab? 6- avec ajout du Cétuximab si RAS non muté Décision à prendre en RCP avec l anapath

Dans quel délai? 1 avant la 5 ème semaine post opératoire 2 avant la 8 ème semaine post opératoire 3 avant la 12 ème semaine post opératoire Pendant quelle durée? 1 3 mois 2 6 mois 3 12 mois

Dans quel délai 1 avant la 5 ème semaine post opératoire 2 avant la 8 ème semaine post opératoire 3 avant la 12 ème semaine post opératoire Pendant quelle durée? 1 3 mois 2 6 mois et arrêt de l oxaliplatine en cas de neurotoxicité gr 2 3 12 mois

Illustration de l utilité de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du colon Stades III

SSR % CT adjuvante des CCR stade III Quels bénéfices? 100 80 60 40 20 Chirurgie seule Chirurgie + Chimiothérapie 12 à 20% 20% 20% 60% Pas de bénéfice à la chimiothérapie Guéris par la chirurgie + chimiothérapie Déjà guéris par la chirurgie Exposition aux toxicités 0 0 1 2 3 4 5 Années 2 / 3 du bénéfice lié au 5FU Et 1 / 3 à l oxaliplatine

CT adjuvante des CCR stade III: Step by step Efficacité du 5FU: + 12 à 16% la survie à 5 ans 5FU levamisole 12 mois (Moertel, NEJM 1990) FUFOL pendant 9 puis 6 mois : le FUFOL fort (étude IMPACT, Lancet 1995) ou le FUFOL faible (étude QUASAR, Lancet 2000) diminuent de 12 à 16 % le risque absolu de décès à 5 ans. Le protocole LV5FU2, est aussi efficace et mieux toléré que le FUFOL (André, JCO 2003) Efficacité de l oxaliplatine : + 5 à 7% «en plus» / 5FU: FOLFOX pendant 6 mois améliore significativement la survie a 6 ans des stade III comparé au LV5FU2 (étude MOSAIC, JCO 2009) (72,9 % vs 68,7 % RR 0,80 (IC 95 % 0,65-0,97 ; p=0,023)) NSAPB C07 a confirmé l intére t de l oxaliplatine : schéma FLOX hebdo pendant 6 mois: amélioration de 6,2 % de la SSR a 3 ans (JCO 2007)

2004: essai MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2: Survie Sans Récidive en ITT 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 HR: 0.77 [0.65 0.91] p =0.002 3 years Probability FOLFOX4 (n= 1123) 78,2% LV5FU2 (n=1123) 72,9% 5.3% DFS (months) 0 10 20 30 40 50 23% de réduction du risque de récidive avec FOLFOX FOLFOX: standard européen André et al. N Engl J Med 2004

Probability 2009: essai MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2: Survie Globale à 6ans II / III 1.0 0.9 0.8 p=0.996 p=0.029 +0.1% 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Overall survival (months) +4.2% Stades II T4 ou ggl< 12, FOLFOX4 améliore la SSR a 5 ans comparé au LV5FU2 (RR : 0,72 ; IC95% 0,50 1,02, NS) et la SG a 6 ans (RR : 0,81 ; IC 95% 0,52-1,26, NS) André et al. JCO 2009

CT adjuvante des CCR stade III: la chimio orale Est aussi efficace Capécitabine est aussi efficace que le FUFOL pour la SSR à 3 ans (Twelves, NEJM 2005) et pour la SG à 5 ans (Twelves, ASCO GI 2008) avec moins d effets secondaires. 100 80 60 40 20 DFS 68,3% 66,9% HR = 0.87 (95% CI: 0.75 1.00) p=0.0528 0 0 1 2 Year 3 Supériorite du XELOX sur une association de 5-FU bolus /AF (e tude NO16968) pour la SSR a 3 ans (71 % vs. 67 %,HR 0,80 p=0,0045) La CT orale est une alternative valide / FUFOL

3 phases III positives en faveur de l Oxaliplatine Mosaic FOLFOX vs LV5FU2 C-07 FU-Ox vs FUFOL hebdo Δ 3y DFS Δ 5y DFS Δ 5-6y 0S / à LV5FU2 ou au FU-FOL + 5.3% + 5.9% + 2.5% HR 0.84 + 4.3% + 5.2% + 4.2% (median FU:82 m) HR 0.85 (median FU:67 m) Xelox Vs Xéloda (capécitabine) + 4.5% + 6.3% + 3.4% HR 0.85 (median FU?)

CT adjuvante des CCR stade III Les déceptions: Le FOLFIRI n a jamais démontre d efficacite (Saltz, JCO 2007; Ychou, Ann Oncol 2009; Van Cutsem, JCO 2009 PETACC 3) Le Bevacizumab associé au FOLFOX ne présente pas d intérêt. (Wolmark NSABP C08, JCO 2011; De Gramont AVANT, lancet oncol 2012) Le Cetuximab non plus (Alberts et al, JAMA 2012 N0147; Taieb et al, Lancet Oncol 2014 PETACC 8) me me si KRAS WT Nombreuses études de phase III négatives pour les thérapies ciblées et l irinotécan, 1 milliard de dollar d investissement en recherche plus de 10 000 patients randomisés

DFS rate OS rate 2014: essai PETACC 8 : Kras WT n=1602 Pas d intérêt de l ajout du cetuximab (anti-egfr) SSM SG 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.4 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 0.6 0.4 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 0.2 0.2 0 1 2 3 4 5 6 Years Number of patients at risk FOLFOX4 + cetu. 791 FOLFOX4 811 FOLFOX4 + cetuximab n=791 FOLFOX4 n=811 No. of Events 190 179 DFS-Year 3 [95% CI], % 0.0 699 732 505 527 75.1 [71.7, 78.1] 356 381 132 131 HR for DFS [95% CI] 1.047 [0.853, 1.286] p-value (log-rank) 0.6562 2 4 78.0 [74.8, 80.8] 0 0 FOLFOX4 + cetu791 757 606 426 154 3 0 FOLFOX4 811 790 628 456 153 4 0 FOLFOX4 + cetuximab n=791 FOLFOX4 n=811 No. of Events 94 85 Survival-Year 3 [95% CI], % 0.0 Number of patients at risk 0 1 2 3 4 5 6 88.3 [85.6, 90.6] Years HR for OS [95% CI] 1.092 [0.813, 1.466] p-value (log-rank) 0.5583 90.5 [87.9, 92.5] Taieb et al, Lancet Oncol 2014 PETACC 8

Le protocole FOLFOX pendant 6 mois a été appliqué chez ce patient Quelle surveillance mettez-vous en place pour ce patient? Les attitudes vatient selon les experts Un grand essais comparant suivi intensif à suivi moins intensif a été mené sur plus de 1500 patients par la FFCD (PRODIGE 13) résultats pour 2018?

Surveillance pour ce patient selon tncd Clinique : tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 4 ans Paraclinique : Coloscopie totale : dans l année si incomplète initialement puis si normale: à 3 ans puis tous les 5 ans ACE : tous les 3 mois pendant 3 ans Puis tous les 6 mois pendant 2 ans Écho abdo alternée avec TDM TAP : tous les 6 mois pendant 3 ans Puis tous les ans pendant 4 ans

M. V se demande s il est nécessaire de dépister un cancer colorectal chez ses enfants. Que lui répondez-vous? 1- NON 2- OUI

M. V se demande s il est nécessaire de dépister un cancer colorectal chez ses enfants. Réponse : OUI 1 ATCD de CCR au 1 er degré chez un sujet < 60 ans 1 coloscopie tous les 5 ans à partir de 45 ans ou 5 ans avant l âge de diagnostic du cas index soit 53 ans. Recherche du statut MSI Recherche de lésions associées à la coloscopie à réaliser dans les 6-8 mois (coloscopie incomplète et mal préparée en pré-op)

Question 6: Quels sont les éléments du pronostic des CCR? 1 - Le stade UICC 2 - Le site 3 - La biologie 4 1 et 3 5 1 et 2 6 2 et 3 7 1, 2 et 3

Quels sont les éléments du pronostic des CCR? Réponse: Le stade UICC: T et N Le site rectum / colon droit / colon gauche La biologie MSI RAS BRAF Les signatures moléculaires

OS: KRAS exon 2 and BRAF mutational status 91% 86% HR for OS [95% CI] p-value (adjusted) 74% BRAF KRAS exon 2 1.72 [1.33; 2.22] <0.0001 1.52 [1.29; 1.79] <0.0001 Taieb et al. ASCO 2015

Stage III: SAR (survie après récidive) en fonction du statut mutationnel de KRAS exon 2 et BRAF 1,0 2,09 2,57 years Taieb et al. ASCO 2015

Risk of recurrence at 3 years Les scores moléculaires: l exemple de QUASAR Colon Cancer Recurrence Score Predicts Recurrence Following Surgery Prospectively-Defined Primary Analysis in Stage II Colon Cancer (n=711) RECURRENCE SCORE Calculated from Tumor Gene Expression 35% 30% Group Risk (by Kaplan-Meier) 12% 18% 22% STROMAL FAP INHBA BGN CELL CYCLE Ki-67 c-myc MYBL2 25% 20% GADD45B REFERENCE ATP5E GPX1 PGK1 UBB VDAC2 D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000 15% 10% 5% 0% p=0.004 0 10 20 30 40 50 60 70 Recurrence Score

New classification for colorectal cancer International Colorectal Cancer Subtyping Consortium ICCSC Bionetwork Sage initiative 31 Guinney J et al Nat Med 2015

Une classification consensuelle à été mise eu point par un consortium qui a mis son matéreile en commun = 4 sous types Relapse free survival Survival after relapse Cette nouvelle classifications influencera notre prise en charge et les indications thérapeutiques dans le futur comme les status RAS, RAF et MSI 32 Guinney J et al Nat Med 2015

Stade Survie à 5 ans I = T1-2, N0 93,2% Chirurgie Traitements Objectif IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1-2, N1 83,4% Chirurgie +/- Chimio? Guérison! IIIb = T3-4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% IV = M+ +/- 10% Chirurgie Chirurgie et/ou TTT local Chimio Chimio Adjuvante Survie Chirurgie carcinologique: seul TTT potentiellement curatif

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Question 7: Quel bilan complémentaire demander? 1- IRM hépatique. 2- PET-scan 3- Nouvelle TDM TAP à 2 mois

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Question 7: Quel bilan complémentaire demander? 1- IRM hépatique. 2- PET-scan 3- Nouvelle TDM TAP à 2 mois

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Question 8: Quel traitement sera envisagé en RCP? 1- chirurgie d emblée. 2- chimiothérapie préopératoire suivi de la chirurgie 3- destruction par radiofréquence

3 DIFFERENT Situations = different strategies # 10% Metastatic Colorectal Cancer Easily Resectable # 20% Potentially Resectable in case of good response never # 70% resectable

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Quel traitement sera envisagé en RCP?: Réponse 1- chirurgie d emblée. 2- chimiothérapie préopératoire suivi de la chirurgie pour résection des lésions hépatiques droites + traitement de la métastase du III par radiofréquence ou exérèse 3- destruction par radiofréquence

Arguments pour la chirurgie Chirurgie = seule possibilité de «guérison» - 25 à 41 % de survie à 5 ans après chirurgie - Survie médiane = 52 mois - 10 à 20 % des patients initialement non résécables deviennent résécables après chimiothérapie - Survie spontanée < 1 % à 5 ans - Avec chimiothérapie / tt ciblés # 10-15% Remerciements à Sylvie Métairie R. Adam Ann Surg 2004 Nathan J Am Coll Surg 2010

LIVERMETSURVEY : SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION Dec 2014 : 23,444 Pts - 302 Centers - 69 countries 41% 22,210 Resected Pts 24% 9% 1234 non Resected www.livermetsurvey.org Remerciements à René Adam

Conditions pour la résécabilité Foie restant sans lésion Préservation d au moins 1 des 3 VH avec le pédicule portal homolatéral Marge saine Foie restant 25 % du parenchyme fonctionnel 20 % des patients ont des métastases résécables

1-MH Résécable: Classe I ou II Références (suite) généralités: Le nombre des métastases n est pas limitant. Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des MH. Une résection atypique (wedge) R0 # une hépatectomie réglée. L exérèse doit se faire si possible avec une marge de foie sain d au moins 5 mm (recommandation : grade C). Une marge <1 cm ou possiblement R1 n est pas une contre-indication à la résection (recommandation : grade C). (absence de différence des taux de rechute entre les patients ayant eu une résection R1 ou R0) Réduction des pertes de sang (avec si besoin clampage ) (TNCD 08-2016)

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Question 9: Quel traitement médical proposez-vous? 1 - LV5 FU2 2 - FOLFOX 3 - FOLFIRI 3 FOLFOX + bévacizumab 4 FOLFIRI + Cetuximab 5 FOLFIRINOX 6 - FOLFIRINOX + biothérapie

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: Question 9 Quel traitement médical: Réponse 1 - LV5 FU2 2 - FOLFOX (6cycles avant et 6 cycles après) 3 FOLFIRI (si intolérance à l oxaliplatine?) 3 FOLFOX + bévacizumab 4 FOLFIRI + Cetuximab 5 FOLFIRINOX (si considéré non résécable ; METHEP2) 6 - FOLFIRINOX + biothérapie

1-MH Résécable: Classe I ou II Références (suite): situations particulières A- Résécabilité de classe I: - FOLFOX: 6 cycles préop et 6 cycles post-op (grade C) (+ 9,2 % de survie à 3 ans si chimio néo-adjuvante: 42,4 vs 33,2 %*) - Chirurgie d emblée si doute diagnostique ou petite taille (risque de disparition possibilité de marquage par un coil) B- en cas de disparition d une MH après chimio - La chirurgie doit retirer le siège initial de la MH (grade C car RC histo seulement # 20%) - Si cette exérèse est impossible (missing metastases) discuter une CIAH post-op, *Nordlinger B Rougier P 2007 (TNCD 08-2016)

18 mois après élévation des ACE et apparition à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable: après 5 cures de FOLFOX diminution de 50% du volume des lésions hépatiques, pas de nouvelle lésion

Bilan après 5 cures de FOLFOX : diminution de 50% du volume des lésions hépatiques, pas de nouvelle lésion Question 10 : Quelle attitude proposez-vous? 1 - Radiofréquence per-cutanée (RF) 2 - Résection chirurgicale des métastases +/- RF 3 - Résection des métastases et KT puis CIAH adjuvante 4 - Poursuite du FOLFOX 5 - Radiofréquence de la lésion du VII et embolisation portale gauche

Bilan après 5 cures de FOLFOX : diminution de 50% du volume des lésions hépatiques, pas de nouvelle lésion Question 10 : Attitude choisie. Réponse 1 - Radiofréquence per-cutanée (RF) 2 - Résection chirurgicale des métastases +/- RF 3 - Résection des métastases et KT puis CIAH adjuvante 4 - Poursuite du FOLFOX 5 - Radiofréquence de la lésion du VII et embolisation portale gauche

Laparotomie = pas de carcinose, pas de gg dans le pédicule hépatique, Echo per-op : 1cm VII ; 2 cm IV ; 1 cm III ; 1 cm II Question 11: compte tenue de ces constatations, quel traitement proposez-vous? 1 - KT pour CIAH 2 - destruction in situ de toutes les lésions 3 - hépatectomie gauche et destruction de la lésion du VII 4 - hépatectomie droite élargie au IV et destruction lésions du II et III par RF 5 - destruction de la lésion du VII puis CT (folfox) puis hépatectomie gauche

Laparotomie = pas de carcinose, pas de gg dans le pédicule hépatique, Echo per-op : 1cm VII, 2 cm IV, 1 cm III, 1 cm II Question 11: compte tenue de ces constatations: traitement proposé : Réponse 1 - KT pour CIAH 2 - destruction in situ de toutes les lésions 3 - hépatectomie gauche et destruction de la lésion du VII 4 - hépatectomie droite élargie au IV et destruction lésions du II et III 5 - destruction de la lésion du VII puis CT (folfox) puis hépatectomie gauche

Décision per-opératoire = hépatectomie gauche et destruction par RFA d une métastase du segment VII Les suites opératoire sont simples Question 12: Quel traitement proposez-vous? 1 - Surveillance 2 - CT : FUDR IAH 3 - CT : FOLFOX iv 4 - CT : FOLFIRI iv 5 - chimio-embolisation

Décision per-opératoire = hépatectomie gauche et destruction par RFA d une métastase du segment VII Les suites opératoire sont simples Question 12: Quel traitement proposez-vous? 1 - Surveillance 2 - CT : FUDR IAH 3 - CT : FOLFOX iv (reprise du traitement efficace) 4 - CT : FOLFIRI iv 5 - chimio-embolisation

RCP = reprise CT (FOLFOX) pendant 4 mois Résultat à la TDM TAP réalisée 6 mois après hépatectomie TDM 1an gauche après et destruction par RFA d une métastase du segment VII arteriel tardif

Et si à la TDM TAP de 4 lésions hypodenses hépatiques (segment II, III, IV, VII) sans autre lésion décelable avaient été synchrones Question 13: Quel ordre de traitement? 1- Métas hépatique en premier. 2- colon en premier 3- chimio puis décision en fonction du résultat

Synchronous colorectal liver metastases Classical attitude New attitudes CRC RxChemo Chemo / RxChemo Chemo 2-3 months CRC LIVER Chemo Chemo CRC LIVER RxChemo LIVER LIVER CRC Delay in starting Chemo Asymptomatic Primary Multiple Liver Metastases Changing attitude Remerciements à René Adam

Et si lors de la RCP les métastases avaient été considérée comme difficilement réséquables (TDM TAP et IRM)sans autre lésion décelable:

3 DIFFERENT Situations = different strategies # 10% Metastatic Colorectal Cancer Easily Resectable # 20% Potentially Resectable in case of good response never # 70% resectable

Question 14: Quelle stratégie pour les métastases hépatiques? 1. Faut-il déterminer le statut RAS? 2. Y a-t-il une Indication pour un traitement agressif? 3. Y a-t-i une Indication à un traitement conservateur ESMO Consensus 08 : 2016

Quelle stratégie pour les métastases hépatiques potentiellement résécable en cas de bonne réponse Il faut déterminer le statut RAS: Tumeur mutée Non mutée Indication pour un traitement agressif Risque de complications sévères / M extensive Bon EG (PS0-1) / candidat pour tt local en cas de réponse Indications un traitement conservateur patients âgés (> 80 y), mauvais EG (PS >2) Faible envahissement tumoral Absence de demande de tt par le patient ESMO Consensus 08 : 2016

Métastases hépatiques potentiellement résécable en cas de réponse? Question 12: Quelles chimiothérapies: Réponse 1 FOLFOXIRI + Biologique 2 - FOLFOXIRI 3 Oxaliplatine en IAH + LV5FU2 IV 4 - FOLFOX iv 5 - FOLFIRI iv 6 - FOLFOX iv + Biologique 7 - FOLFIRI iv + Biologique 8 - chimio-embolisation

Métastases hépatiques potentiellement résécable en cas de réponse? Question 12: Quelles chimiothérapies: Réponse 1 FOLFOXIRI + Biologique RO = 65-80% 2 - FOLFOXIRI 60% 3 Oxaliplatine en IAH + LV5FU2 IV 85% 4 - FOLFOX iv 50% 5 - FOLFIRI iv 45% 6 - FOLFOX iv + Biologique 60% 7 - FOLFIRI iv + Biologique 60% 8 - chimio-embolisation x L important est de choisir un traitement pouvant donner des taux de régression élevé (réponse) et bien supporté par le patient

Percent survival Percent survival Plus peut être mieux: «triplet vs doublet» FOLFOXIRI VS FOLFIRI ; mcrc ; phase III G.O.N.O. 100 75 50 25 PFS 1st line CT 0 0 10 20 30 Months 100 75 50 25 FOLFOX Overall SURVIVAL FOLFOX FOLFIRINOX FOLFIRINOX 0 0 10 20 30 Months 34% 21% FOLFIRI vs FOLFIRINOX Nb 122 122 SSP 6,9m 9,8m* SG 16,7m 22,6m** *p : 0,006 **p : 0,032 R0 Resection all patients R0 in pts with liver M only 7 (6%) 5 (12%) 18 (14%)*** 14 (36%)**** Falcone et al. JCO 2009

Survival rate (%) 3512: FOLFIRINOX combined to targeted therapy according RAS status for colorectal cancer patients with liver metastases initially non-resectable: A phase II randomized Study Prodige 14 accord 21 (METHEP-2), a unicancer GI trial Ychou M, et al Key results Taux de résections secondaires CT arm Targeted therapy type Dual CT Triple CT Bevacizumab Cetuximab LM R0/R1 resection rate, % 45.2 56.9 44.7 55.6 p-value 0.062 0.087 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 p=0.048* OS 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months triplet doublet Dual CT Triple CT mos, months (95% CI) Dual CT 36 (23.5, 40.6) p-value 0.048 Triple CT *Log rank stratified. NE, not evaluable. LM, liver metastases. Ychou et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 3512 NE 1-year OS, % 86 92 2-year OS, % 60 73 Avec un «triplet» = Plus de résections secondaires

OLIVIA study: FOLFOX-6+Bev vs FOLFOXIRI+bev Avant résection de MH difficilement résécables FOLFOX-6+ bev N = 39 FOLFOXIRI + bev N = 41 p Response Rate 61.5% 80.5% 0.061 R0 Resections 23.1% 48.8% 0.017 mpfs (mos) 12.0 18.0 0.0012 En rajoutant bevacizumab au «triplet» = Plus de résections / «doublet» Gruenberger T et al. ASCO 2013 and Ann Oncol 2015

Probability of survival Quelle combinaison avec un biologique? Cetux ou Bev? FIRE 3 results: Overall survival 1.0 0.75 FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Events n/n (%) median (months) 95%-CI 91/171 (53,2%) 33.1 24,5-39,4 110/171 (64,3%) 25.6 22,7-28,6 0.50 0.25 surtout Δ = 7.5 months HR 0,70 (95% CI : 0,53 0,92) Log-rank p=0,011 N at risk 0.0 *KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type 0 171 171 12 24 36 48 Months 128 127 71 68 39 26 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445 Cela semble surtout vrai pour les CC gauches 20 48 60 6 1 72Le cetuximab Serait plus adapté Que le bevacizumab Avec le FOLFIRI?

Les anti EGFR plus actifs sur les ADK coliques gauches? Survival Characteristics of CRYSTAL Study Patients A, Progression-free survival (PFS) and B, overall survival (OS) for RAS wild-type (wt) ADK coliques gauches ADK coliques droits stratified based on tumor location. P values derive from a log-rank test, stratified by region and PS. FOLFIRI indicates fluorouracil, leucovorin, and irinotecan; HR, hazard ratio; mcrc, metastatic colorectal cancer. Tejpar et al. JAMA oncol Oct 2016

Survival (%) Dans tous les cas importance d obtenir une bonne réponse Cf Survie après résection en fonction de la réponse à la chimio 100 80 95% 92% Réponse: 58 Stabilité: 39 Progression: 34 60 40 20 63% Log rank: p<0.0001 55% 44% 12% 37% 30% 8% 0 1 2 3 4 5 Years Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644 658

En pratique les choix stratégiques sont assez ouverts et dépendent du statut RAS: => Dans les tumeurs RAS non mutés Strategy 1 Doublet + Anti-EGFR Doublet + Bevacizumab Anti -EGFR? Rego Ramu. CRISTAL PRIME FIRE3, PEAK Giantonio Santini CORRECT RAISE Strategy 2 Doublet + Bevacizumab Doublet + Bevacizumab Ou Aflibercept Anti EGFR Rego Ramu. Hurwitz NO16966 CALGB/SWOG 80405 TML Tabernero Karapetis Amado CORRECT RAISE Strategy 3 => DANS LES TUMEURS RAS MUTÉS Doublet + Bevacizumab Doublet + Bevacizumab Ou Aflibercept Rego Ramu. CORRECT RAISE

Traitement des CCR metastatiques: ESMO Guidelines 2016/07 Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016

Traitement des CCR metastatiques: ESMO Guidelines 2016/07 Pour faciliter les résections secondaires Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016 Online Ann Oncol, July 2016

Traitement médical des CCR métastatiques: synthèse -1 ESMO guidelines : En 1 ère ligne choisissez des combinaisons d au moins 2 produits de chimiothérapie actifs et 1 agent biologique Favorisez les stratégies d optimisation thérapeutique avec traitement de maintenance après traitement d induction Considérez les possibilités de résections secondaires en RCP Le choix des premières lignes de chimio est ouvert Respectez les autorisations (recommandations MEA ) Les associations 5FU bolus & fluoropyrimydines orales + anti-egfr sont a éviter Ne combinez jamais anti-vegf & anti EGFR simultanément Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016

Traitement médical des CCR métastatiques: synthèse - 2 Anti-EGFR: Testez toutes les mutations de RAS avant la 1 ère ligne Pas de prescription d anti-egfr avec une mutation RAS rare, il faut retester avant la reintroduction des anti-egfr Soyez vigilant dans leur utilisation dans les cancers du colon droit en 1 ère ligne 1 ère ligne les anti-egfr sont une option en absence de mutation RAS Anti-angiogèniques ils peuvent être utilisés à toutes les lignes (Bevacizumab) ou après échec du FOLFOX +/- Bev (Aflibercept) avec un bénéfice prouvé. Triplet: FOLFOXIRI + Bev est supérieur au FOLFOXIRI. Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016

Traitement médical des CCR métastatiques: synthèse - 2 Immunothérapie c est une nouvelle option pour les patients ayant des tumeurs dmmr en attente de validation et d autorisation (essais). De nouvelles cibles et de nouvelles classifications vont changer nos méthodes de sélection des traitements pour nos patients? Dans tous les cas n hésitez pa à consulter - Le tncd: thésaurus national de cancérologie digestive: tncd.org ou sur site de la ffcd ou de la snfge - Les guideline de l esmo sur le site ESMO ou dans Ann Oncol 2016, E Van Cutsem Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016