Endocardite infectieuse Antibiothérapie

AEPEI Infection, Antimicrobien Modelisation Evolution Endocardite infectieuse Antibiothérapie Pr. Xavier Duval Hôpital Bichat Claude Bernard, Université Denis Diderot, Paris 7

Epidémiologie endocardite

Epidémiologie Stabilité incidence: 30/10 6 /an soit 1400 cas /an mortalité: 15-20 % Rencontre lésion valvulaire / bactériémie Mais modifications des caractéristiques de l EI : Modification de l hôte (valvulopathies/comorbidités) Modification des bactériémies Maladie de l adulte jeune avec cardiopathie préexistante (RAA) Maladie du sujet âgé à cœur «sain» Hoen et al JAMA 2002

Epidémiologie Chirurgie valvulaire 50 % Maladie grave 20 % de décès Morbidité élevée Durée moyenne d hospitalisation: 2 mois Conséquences à moyen et long termes: Etude hollandaise : 30% des pts n ont pas repris leur activité professionnelle à 12 mois

Endocardite France 2008-2009 (homme) Incidence : age 220 Incidence per Million Population 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 194 141 128 130 94 98 64 43 44 28 28 24 19 12 1 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 >=95 Age,years Age moyen 62 ± 16 years (18-96) Community Health-care related Intravenous drug users Not available Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239

IE incidence per million population in 1991, 1999 and 2008 according to age and gender 200 175 Incidence per Million Population 150 125 100 75 50 25 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 >=95 Age, y 1991 1999 2008

Evolution épidémiologie EI France 45 40 p=0.980 1991 1999 2008 35 Incidence per Million Population 30 25 20 15 10 p=0.007 Incidence stable en France sur 20 ans p=0.333 p=0.566 p=0.227 p=0.030 5 p=0.108 p=0.664 p=0.011 0 Total population Patients with previously known native heart valve disease Patients without Total population previously known underlying heart disease Patients with previously known native heart valve disease Patients without Total population previously known underlying heart disease Patients with previously known native heart valve disease Patients without previously known underlying heart disease All microorganims Oral streptococci IE Staphylococcus aureus IE Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

Comorbidities 35 Dialysis 30 25 20 15 ID 10 5 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 FDR EI: Severe kidney disease (adjusted OR [95% CI]=16.9 [1.5 to 193], P=0.02) and diabetes mellitus (adjusted OR [95% CI]=2.7 [1.4 to5.2], P=0.004). Strom Circulation 2000 Cabell C Arch Intern Med 2002

Murdoch Arch Intern Med 2009 Comorbidities

Underlying heart disease

Underlying heart disease N (%) Native valve disease 82 (18%) PM 51 (12%) Prosthetic valve 97 (22%) Congenital heart disease 19 (4%) Previous IE 30 (7%) Unspecified "cardiac murmur" 14 (3%) No previously known underlying heart disease 224 (51%) Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239; Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

IE incidence / predisposing cardiac conditions Prosthetic valves Unrepaired cyanotic congenital diseases Previous IE Obstructive cardiomyopathy Pacemaker Valvular regurgitation Mitral valve prolapse Bicuspid aortic valve General population 0 50 100 150 200 250 300 IE incidence / 10 5 pts /year

IE incidence / predisposing cardiac conditions Prosthetic valves Unrepaired cyanotic congenital diseases Previous IE Obstructive cardiomyopathy Pacemaker Valvular regurgitation Mitral valve prolapse Degenerative valvulopathy? Bicuspid aortic valve General population 0 50 100 150 200 250 300 IE incidence / 10 5 pts /year

A Systematic Review of Population- Based Studies of Infective Endocarditis Trends Decrease in IE cases with underlying RHD, in developed countries Tleyjeh, Chest 2007; 132:1025 1035

Incidence of infective endocarditis by age and by underlying HD Incidence of infective endocarditis in the study population, by age and by underlying HD 110,00 100% 100,00 90,00 Prosthetic valve 21% Incidence per M illion Population 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 Previously known HD 26,2% No previously known HD 52,8% 20,00 10,00 0,00 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 >=95 % Age, years No previously known HD Previously known HD Prosthetic valve Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239; Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

A Systematic Review of Population- Based Studies of Infective Endocarditis Increase in IE cases with prosthetic valve Increase in IE cases with mitral valve prolapse Tleyjeh, Chest 2007; 132:1025 1035

Location of IE Location Native valves Prosthetic V. Total n (%) Aortic valve 55 (16%) 31(32%) 86 (20%) Mitral valve 102 (30%) 18 (19%) 120 (28%) Aortic + mitral valves 97 (29%) 25 (26%) 122(28%) Tricuspid valve 31(9%) 2(2%) 33 (8%) Pulmonic valve 0 (0.0%) 1(1.0%) 1 (0.2%) Bilateral IE 36 (11%) 14 (14%) 50 (12%) Pacemaker 10 (3%) 3 (3%) 13 (3%) Undetermined 8 (2%) 3 (3%) 11 (2.5%) Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239; Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

IE Micro organisms

IE Micro organisms Bayliss (1981-82) Goulet (1982-83) Tornos (1975-83) Van der Meer (1984-92) Nombres d EI 544 288 78 116 Streptocoques 63% 62% 58% 55% Oraux 48 37 46 40.5 Groupe D autres 11 5 20 5 1.5 10.5 6 8.5 Staphylocoques 19% 18% 10% 12% aureus coag neg 11 8 12 6 8 2 8.5 3.5

Microorganisme: Méta-analyse 3784 épisodes d Endocardite 35% 30% Moreillon et al Lancet 2004

Microorganism profile according to regions Murdoch Arch Intern Med 2009

Evolution épidémiologie EI France 45 40 p=0.980 1991 1999 2008 35 Incidence per Million Population 30 25 20 15 10 p=0.007 p=0.333 p=0.566 p=0.030 p=0.227 5 p=0.108 p=0.664 p=0.011 0 Total population Patients with previously known native heart valve disease Patients without Total population previously known underlying heart disease Patients with previously known native heart valve disease Patients without Total population previously known underlying heart disease Patients with previously known native heart valve disease Patients without previously known underlying heart disease All microorganims Oral streptococci IE Staphylococcus aureus IE Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

Incidence of infective endocarditis by age and by microorganisms Incidence of infective endocarditis in the study population, by age and by microoraganism 110,00 100,00 No microorganisms 5,2% 100% Incidence per M illion Population 90,00 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 Other or 2 microorganisms 15,3% Enterococci 10,5% Group D strepto 12,5% Strepto (oral+pyogenic) 23,8% Staph epidermidis 6,3% 20,00 10,00 Staph aureus 26,4% 0,00 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 >=95 % Age, years Staph aureus Staph epidermidis Strepto (oral+pyogenic) Group D strepto Enterococci Other or 2 microorganisms No microorganisms Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239; Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

Distribution of microorganisms Native valve IE Prosthetic valve IE NV IE PV IE Community acquired Health-care related Health-care related IV drug addict Early < 2 months 2 12 months Late PVE IE Nosocomial Non Nosocomial

110,00 Incidence of infective endocarditis, by age and by mode of acquisition Incidence of infective endocarditis in the study population, by age and by mode of acquisition 100% 100,00 90,00 Iv drug addict 5,8% Incidence per Million Population 80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 Health care 25,1% Community 69,1% 20,00 10,00 0,00 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 >=95 % Age, years Community Health care Iv drug addict Selton Suty C, CID 2012; 54:1230-1239; Duval X, JACC 2012 ;59:1968-76

Population-based distribution of definite infective endocarditis microroganisms in the general population and in specific at-risk groups Hoen B, Duval X, N Eng J Med 2013;368:1425-33

Traitement

Endocardite infectieuse Influence of therapy Penicilline Vancomycine Early surgery 24 largest series(8589 cases) In-hospital mortality Thuny F. Lancet 2012;10;379:965-75;

Pris en charge Thérapeutique CURATIVE Destruction valvulaire: insuf cardiaque Chirurgie? Sepsis ABie Chir? Végétation / embole; autres complications Chir?.

Pris en charge Thérapeutique: Multidisciplinaire Tnt Curatif Traitement antibiotique Traitement insuffisance cardiaque Médicamenteux Chirurgical (+++) Prévention / Traitement complications emboliques, anévrysmes Traitement de la porte d entrée Tnt prophylactique

Pris en charge Thérapeutique CURATIVE Destruction valvulaire: insuf cardiaque Chirurgie? Sepsis ABie Chir? Végétation / embole; autres complications Chir?.

Pris en charge Thérapeutique Tnt Curatif Traitement antibiotique Traitement insuffisance cardiaque Médicamenteux Chirurgical (+++) Prévention / Traitement complications emboliques, anévrysmes Traitement de la porte d entrée Tnt prophylactique de l endocardite

Accidents Emboliques de l Endocardite Rôle du Délai / Antibiothérapie Le risque embolique est maximum lors des 2 premières semaines de traitement Steckelberg et al. Ann Intern Med 1991;114:637) Dickerman, Am Heart J, 2007

Pris en charge Thérapeutique Tnt Curatif Traitement antibiotique Traitement insuffisance cardiaque Médicamenteux Chirurgical (+++) Prévention / Traitement complications emboliques, anévrysmes Traitement de la porte d entrée Tnt prophylactique

Traitement antibiotique curatif de l'ei Considérations physiopathologiques Le foyer infectieux (végétation) amas fibrinoplaquettaire acellu-laire (absence de phagocytes) taille de la végétation inoculum bactérien élevé bactéries en phase de croissance stationnaire activité métabolique bactérienne ralentie production d'exopolysaccharide par certains micro-organismes Implications thérapeutiques nécessité d'une antibiothérapie BACTERICIDE mauvaise diffusion des Ab augmentation de la CMI, risque accru de mutants résistants diminution de l'activité des Ab agissant sur la paroi bactérienne nécessité d'une antibiothérapie PROLONGEE et CONTINUE moindre diffusion des Ab au sein de la végétation

Traitement : informations microbiologiques nécessaires Streptocoques oraux et S. bovis (S. gallolyticus): CMI de la pénicilline et de l amoxicilline Entérocoques: CMI de la pénicilline et de l amoxicilline, recherche haut niveau de résistance à la gentamicine, sensibilité aux glycopeptides Staphylocoques: sensibilité à l oxacilline et autres AB (gentamicine pour SARM) HACCEK: recherche de bêta-lactamase et CMI de l amoxicilline Associations d AB: si " souches à problèmes "

Surveillance du traitement de l'ei Efficacité Critères cliniques: Courbe de température +++ disparition des signes emboliques Critères biologiques: négativation des hémocultures ++++ normalisation du bilan inflammatoire dosages sériques des antibiotiques tests de bactéricidie Critères échographiques: +/- (Recherche de complications) Guérison = absence de rechute à l'arrêt du tt.

Recommandations thérapeutiques : références Wilson WR, et al. Circulation 2007;116:1736 1754. Westling K, Aufwerber E, Ekdahl C, et al. Swedish guidelines for diagnosis and treatment of infective endocarditis Scand Infect Dis J 2007 Guidelines on the prevention, diagnosis,and treatment of infective endocarditis.the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and by the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Habib G et al. European Heart Journal (2009) 30, 2369 2413 BSAC JAC 2012

Endocardites à Streptocoque

Endocardites à Streptocoque 46% Hoen B, Duval X, N Eng J Med 2013;368:1425-33

EI à streptocoques SENSIBLES <1H 6H Sepsis Absence de Sepsis

EI à streptocoques SENSIBLES à la pénicilline (CMI < 0,125 mg/l) Schémas thérapeutiques possibles : Pénicilline G 200-300 000 U/kg/j (perf continue)12-18 M ou amoxicilline 100-200 mg/kg/j en 4 6 administrations ou ceftriaxone 2 g/j en 1 administration ± Gentamicine 3 mg/kg/j ou Nétilmicine (5-6 mg/kg/j), 1 dose/ j

EI à streptocoques SENSIBLES à la pénicilline (CMI < 0,125 mg/l) Schémas thérapeutiques possibles : Pénicilline G 200-300 000 U/kg/j (perf continue)12-18 M ou amoxicilline 100-200 mg/kg/j en 4 6 administrations ou ceftriaxone 2 g/j en une administration ± Gentamicine 3 mg/kg/j ou Nétilmicine (5-6 mg/kg/j), 1 dose/ j Durée de traitement : forme NON compliquée : 2 ou 4 SEM Bêta-lactam + Genta pendant 2 semaines, OU Bêta-lactam seule pendant 4 semaines forme compliquée (dont EI sur prothèse) 4 SEM Bêta-lactam + Genta pendant 2 semaines, PUIS Bêta-lactam seule pendant 2 semaines

EI à streptocoque / Pas d allergie BL Streptocoque sensible* ET Non compliqué ET Valve native Strepto sensible compliquée VN Strepto sensible non compliqué PVM** Strepto résistants non compliquée VN Avec AG Sans AG Avec AG Sans AG 2 sem AG βl βl AG βl AG βl 4 sem βl βl AG βl 6 sem AG βl * Streptocoque viridans et bovis ** Prothèse = EI compliquée 4 sem si bithérapie, 6 sem de traitement si monothérapie,

Conditions requises pour un traitement de 15 Jours pour les endocardites à streptocoques viridans et Streptococcus bovis. 1) Absence de facteurs de risque cardiovasculaires (IC, IA, Troubles de conduction) 2) Absence de phénomènes thromboemboliques 3) Infection sur valve native 4) Réponse clinique dans les 7 jours Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (1998)

Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone and netilmicin for 14 days: a prospective multicenter study. P. Francioli et al. Clin Infect Dis 1995;21:1406-10. Ceftriaxone 2 g + Netilmicine 4mg/kg 1 fois/jour. Essai ouvert non comparatif chez 52 malades 31 streptocoques oraux 18 Streptococcus bovis 2 Gemella morbillorum 1 streptocoque du groupe C 48 malades évaluables 42 guérisons 5 décès de cause non infectieuse 1 échec bactériologique (G. morbillorum)

Ceftriaxone OD for 4 weeks compared with Ceftriaxone + Genta OD for 2 weeks for treatment of IE due to Penicillin-susceptible streptococci. 67 patients randomisés en 2 bras : I : Ceftriaxone 2 g une fois/j pendant 4 semaines II : Ceftriaxone 2 g + Gentamicine 3 mg/kg une fois/j pdt 2 semaines Gr I (n=26) Gr II (n=25) Guérison TT méd 21 (80,8%) 15 (60%) Guérison TT méd+chir 4 (15,4%) 9 (36%) Échec 1 (3,8%) 1 (4%) Sexton et al. Clin Infect Dis 1998;27:1470

EI à streptocoques de sensibilité REDUITE à la pénicilline (0,125 CMI <2 )* Schéma thérapeutique : Pénicilline G 300-400 000 U/kg/j ( 30 M U/j en perf. continue) ou amoxicilline 200 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j ou Nétilmicine (5-6 mg/kg/j), 1 fois/j *CMI >0.125 to 0.5 mg/l pour BSAC 2012

EI à streptocoques de sensibilité REDUITE à la pénicilline (0,125 CMI <2 ) Schéma thérapeutique : Pénicilline G 300-400 000 U/kg/j ( 30 M U/j en perf.continue) ou amoxicilline 200 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j ou Nétilmicine (5-6 mg/kg/j), 1 fois/j Durée de traitement : forme non compliquée 4 SEM Péni + Genta pendant 2 semaines, PUIS Péni seule pendant 2 semaines forme compliquée (dont prothèse) 6 SEM Péni + Genta pendant 2 semaines, PUIS Péni seule pendant 4 semaines *CMI >0.125 to 0.5 mg/l pour BSAC 2012

EI à entérocoques (CMI > 0,5 mg/l) Bas niveau de résistance à la gentamicine Amoxicilline 200 mg/kg/j (4 à 6 doses) + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 4-6 semaines Haut niveau de résistance à la gentamicine Amoxicilline 200 mg/kg/j + Streptomycine 15 mg/kg/j, pendant 4-6 semaines 6 SEM 6 SEM

EI à entérocoques (CMI > 0,5 mg/l) Bas niveau de résistance à la gentamicine Amoxicilline 200 mg/kg/j (4 à 6 doses) + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 4-6 semaines Haut niveau de résistance à la gentamicine Amoxicilline 200 mg/kg/j + Streptomycine 15 mg/kg/j, pendant 4-6 semaines Haut niveau de résistance à tous les AG Amoxicilline 200 mg/kg/j, ou Vancomycine 30 mg/kg/j, ou Teicoplanine 6 mg/kg/j, pendant 6 semaines ou plus Résistance à la pénicilline (CMI > 16 mg/l*, E. faecium Vancomycine 30 mg/kg/j, ou Teicoplanine 6 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 6 semaines *CMI 8 mg/l pour BSAC 2012 6 SEM 6 SEM

EI à streptocoque / enterocoque Pas d allergie BL Streptotocoque sensible ET Non compliqué ET Valve native Strepto sensible compliquée VN Strepto sensible non compliqué PVM* Strepto résistants non compliquée VN Enterocoque Avec AG Sans AG Avec AG Sans AG Avec AG Sans AG 2 sem AG βl βl AG βl AG βl AG βl AG βl 4 sem βl βl AG βl AG βl AG βl 6 sem βl AG βl AG βl * Prothèse = EI compliquée 4 sem si bithérapie, 6 sem de traitement si monothérapie,

Endocardites à entérocoques: souches résistantes à pénicilline, aminosides et vancomycine E. faecalis Ceftriaxone 4 g/j + Amoxicilline 12 g/j Imipenem 2 g/j + Amoxicilline 12 g/j E. faecium Linezolid 600 mg x2, ou Par ailleurs : Place de la daptomycine à évaluer Remplacement valvulaire souvent indispensable

Dégradation de la fonction rénale et aminosides K. Bucholz et al. Clin Infect Dis 2009

Enterococcal Endocarditis in Sweden, 1995 1999: Can Shorter Therapy with Aminoglycosides Be Used? L. Olaison & K. Schadewitz, Clin Infect Dis 2002;34:159-66 Etude observationnelle de 93 cas d'ei à entérocoques issus de la cohorte nationale suédoise Outcomes Taux de guérison : 81% Taux de décès : 16% Taux de rechute : 3% Durées médiane de trt Totale : 42 jours Aminosides : 15 jours 75 episodes that were cured

EI à streptocoques en cas d ALLERGIE à la pénicilline Bas niveau de résistance à la gentamicine Vancomycine 30 mg/kg/j, ou Teicoplanine 6 mg/kg/j (4 à 6 sem) (+ Gentamicine 3 mg/kg/j*) Haut niveau de résistance à la gentamicine Vancomycine 30 mg/kg/j, ou Teicoplanine 6 mg/kg/j (4 à 6 sem) (+ Streptomycine 15 mg/kg/j *) Haut niveau de résistance à tous les AG Vancomycine 30 mg/kg/j, pendant 6 semaines *aminoside associé uniquement dans BSAC 2012, si CMI genta < 2mg/l durée 2 sem, en 2-3 injections

EI à streptocoque / enterocoque Allergie BL Strepto Non compliquée Valve native Strepto non compliqué PVM* compliquée VN Enterocoque (VN et PVM) Avec AG Sans AG Avec AG Avec AG 2 sem AG Vc Vc AG Vc AG Vc 4 sem Vc Vc AG Vc 6 sem AG Vc * Prothèse = EI compliquée 4 sem si bithérapie, 6 sem de traitement si monothérapie,

Concentrations Gentamicin BID or TID Once daily C min Predose <1 mg/l <1 mg/l Pic (1h après injection 3 4 mg/l 10 12 mg/l

Concentrations Vancomycine BID (2 à 4 inj) (perfusion de 60 min) SE C min Prédose Pic (1h après injection) 15 20 mg/l (strepto) 25 30 mg (staph) 30 45 mg/l 15 20 mg/l 25 30 mg (staph) NA

Synthèse BSAC pour EI à Streptocoques BSAC guidelines, JAC 2012

Endocardites à Staphylocoque

Attention aux signes extracardiaques de l endocardite Mr 34 ans ATCD: toxicomane Histoire de la maladie: Juin 2005: Fièvre (qq jours après injection IV de subutex), frissons, AEG, toux, expectorations Antibiothérapie par Augmentin + Oflocet 7 j

Attention aux signes extracardiaques Hospitalisé : nodules excavés pulmonaires bilatéraux, souffle tricuspide Examen des crachats: S. aureus Hémocultures: S. aureus Diagnostic de pneumonie à S. aureus sensible à la méticilline Qu en pensez vous?

Quelques jours + tard échographie cardiaque: végétation tricuspide 2,5 cm + fuite importante par perforation Transféré pour surveillance Confirmation des données échographiques Insuffisance tricuspide 2/4

Endocardites à Staphylocoque Mais différents types d EI à Staph Terrains / origines différents Hoen B, Duval X, N Eng J Med 2013;368:1425-33 36%

90% EI à Staph aureus vs autres 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 5.1* 1.3 * 1.7 * 2.9 * Aigue Diab. KT Reliée soins Fowler JAMA 2005 * OR multi V significatifs 9.3 * 1.6 * 2.3 * IVDU AVC Bactie pers

Pronostic et terrains (S. aureus) Fowler et al. ICE JAMA 2005

Résistance méthicilline et type d EI 50% 40% 30% 20% 10% 0% 20-30 % (S. aureus) 49% Reliée aux soins Fowler et al. ICE JAMA 2005 10% 13% Toxicomanes Communautaire EI 2008: Resistance to methicillin was observed in 13 6% of Staphylococcus aureus and 41 7% of and coagulase-negative staphylococci.

EI S. aureus Embole - Mortalité Thuny et al. Circulation 2005; Iung et al Stroke 2013; Sy R, Eur Heart J 2010;31:1890 1897

Staphylocoques Coag Neg; ICE 1076 EI certaines sur valves natives chez non toxico 87 (8 %) EI à Staphylocoques coag neg SCN S. aureus Strept viridans p Associées soins 38% 48% 3.5% 0.20 / < 0.01 KT chronique 9.2% 14% 0% 0.24 / < 0.01 Procéd. Invasives 24% 27% 3.9% 0.67 / < 0.01 Chirurgie 63% 37% <0.01 Abcès cardiaque 17% 14% 8.2% 0.49 / 0.02 Insuf Cardiaque 39% 33% 25% 0.21 / < 0.01 Décès intra hospit 23% 7.4% < 0.01 Chu et al Clin Infect Dis 200

Prise en charge Diagnostic précoce: Bactériémie à Staph. aureus (1 hémoc ): EI dans 25% des cas quand Echo TO systématique (30% des ETT concluent faussement) EI dans 50% des cas chez pts porteurs de prothèse valvulaire (ETO) Traitement agressif? V. Fowler et al. JAAC 1997/ Fadi El-Ahdab Am J Med 2005

EI à staphylocoques Valve NATIVE - Staph Meti Sensible Schéma thérapeutique Oxacilline ou Cloxacilline 150-200 mg/kg/j, SI allergie : Vancomycine 30 mg/kg/j ou Teicoplanine 10-14 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j * Durée de traitement Association pendant 3-5 jours Durée totale de traitement : 4-6 semaines genta en 2-3 injections/j genta NON recommandée dans BSAC 2012 ou dans reco USA SAB

EI à staphylocoques Valve NATIVE - Staph Meti Sensible Schéma thérapeutique Oxacilline ou Cloxacilline 150-200 mg/kg/j, SI allergie : Vancomycine 30 mg/kg/j ou Teicoplanine 10-14 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j * Durée de traitement Association pendant 3-5 jours Durée totale de traitement : 4-6 semaines 6 SEM genta en 2-3 injections/j genta NON recommandée dans BSAC 2012 ou dans reco USA SAB

EI à staphylocoques Valve NATIVE - Staph Meti Résistant Schéma thérapeutique souche Genta-S: Vancomycine 30 mg/kg/j, Teicoplanine 10-14 mg/kg/j +/- Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 3-5 jours souche Genta-R: Vancomycine 30 mg/kg/j, Teicoplanine 10-12 mg/kg/j ± autre antistaphylococcique Durée de traitement 4-6 semaines 6 SEM genta en 2-3 injections/j

Endocardite à S. aureus Valve NATIVE PAS de RIFAMPICINE Aminosides: Très peu ou pas

Rifampin for the treatment of NV SA IE Etude C/T retrospective (EI à SA sur VN - SAMS/R 42 cas d EI ayant reçu au moins une dose de RIF (méd 20j) 42 témoins appariés sur la date du diagnostic (2004 2005) cas témoins p Sélection d isolats RIF-R 9 (21%) 0 <0,001 Temps médian à RIF-R (n=9, jours, moy (range) 16 (11 26) - - ALT > 5 x baseline 9 (21%) 1 (2%) 0,01 Interactions médicamenteuses 22 (52%) 0 <0,001 Résultats complémentaires Les résistances sont survenues lorsque la RIF a été introduite chez des patients encore bactériémiques Mortalité plus élevée chez les cas (mais gravité possiblement plus élevée également : plus de localisations SNC, plus d AG) Riedel DJ, AAC 2008;52:2463-7

Initial Low-Dose Gentamicin for S. aureus Bacteremia and Endocarditis is nephrotoxic Renal toxic effects, by original randomized treatment arms Cosgrove SE, Clin Infect Dis 2009; 8:713-21

Initial Low-Dose Gentamicin for S. aureus Bacteremia and Endocarditis is nephrotoxic Incidence of decrease in creatinine clearance (Cr CL) by receipt of any initial low-dose gentamicin Cosgrove SE, Clin Infect Dis 2009; 8:713-21

Time to clinically significant decrease of CrCl Cosgrove SE, Clin Infect Dis 2009; 8:713-21

EI Staph Prothèse Prothèse mécanique, bioprothèse

EI à staphylocoques Valve prothétique - Staph Meti Sensible Schéma thérapeutique Oxacilline 150-200 mg/kg/j, + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 15j ± Rifampicine 600 mg 2 fois/j, Durée de traitement 6 semaines au moins

EI à staphylocoques - Valve prothétique Staph Meti Résistant Schéma thérapeutique souche Genta-S:» Vancomycine 30 mg/kg/j, Teicoplanine 10-14 mg/kg/j + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 15 jours + Rifampicine 600 mg 2 fois/j, ou + autre antistaphylococcique, si souche Rifampicine-R souche Genta-R:» Vancomycine 30 mg/kg/j, Teicoplanine 10-12 mg/kg/j + Rifampicine 600 mg 2 fois/j + autre antistaphylococcique, selon données de bactéricidie Durée de traitement : 6 semaines au moins; genta 2 sem Indication chirurgicale quasi-obligatoire genta en 2-3 injections/j

Short Course Therapy for right-sided MSSA endocarditis in drug users Fortun J et al CID 2001 33 120-5

EI à staphylocoques chez le TOXICOMANE Traitement de première intention: Vancomycine 30 mg/kg/j, pendant 6 semaines + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant les 5-7 premiers jours Si la souche est méti-s: Oxacilline 150 mg/kg/j, pendant 4 semaines + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant les 5-7 premiers jours Alternatives: Ciprofloxacine 750 mg 2 fois/j Rifampicine 600 mg 2 fois/j

EI à staphylocoques - Pacemaker ou DEF Même schéma thérapeutique qu une EI sur prothèse ET Ablation systématique du PM (sonde et boîtier)

SARM

S. Aureus Meti R ET CMI vanco augmentée (CMI > 1µg/ml)

Synthèse BSAC pour EI à Staphylocoques BSAC guidelines, JAC 2012

Endocardites à hémocultures négatives Hoen B, Duval X, N Eng J Med 2013;368:1425-33 15%

Hémocultures Négatives Hémocultures négatives Hc décapitées Réelles Hc NEG Patient stable Fenêtre antibiotiques 7 jours si possible Cultures longues Sérologies

Hémocultures Négatives Hémocultures négatives Hc décapitées Réelles Hc NEG Patient stable Fenêtre antibiotiques 7 jours si possible Cultures longues Sérologies

Endocardites à hémocultures négatives Hc décapitées Hoen B, Duval X, N Eng J Med 2013;368:1425-33 15%

Hémocultures négatives Hc décapitées Réelles Hc NEG Patient stable Fenêtre antibiotiques 7 jours si possible Cultures longues Sérologies

ATB initiale (valve native gauche) Country Regimens AP-HP, Paris A. Cremieux et al European Society Of Cardiology Sanford guide 2012 British Society of Antimicrobial Chemotherapy Indolent: amoxicillin+ gentamicin Acute: oxacillin + gentamicine Ampicilline/sulbactam or amoxicillin/clavulanate + gentamicine Ampicillin + oxacillin+ gentamicin Indolent: amoxicillin+/- gentamicin Acute: vancomycin + gentamicine

Clinical presentation of IE Indolent - Non groupable streptococci - S. gallolyticus - Enterococci - HACEK - Bartonella sp - C. burnetii - Fungi Acute - S. aureus - Group B, G streptococci - S. pneumoniae - Gram negative - Fungi

Mitral endocarditis and shock No shock (n=154) Cardiogenic (n=118) Septic (n=107) Stroke 3 (2) 1 (1) 38 (35) < 0.001 p Non CNS emboli Vegetation (TOE) 2 (1) 2 (2) 25 (13) < 0.001 16 (10) 33 (18) 70 (65) < 0.001 S. aureus 44 (29) 33 (28) 56 (52) 0,03 Paravalvular abscess 0 5 (4) 27 (25) < 0.001 Gelsomino S. et al. Ann Thorac Surg 2012;

EI à hémocultures négatives Valve native Antibiothérapie de première intention : Amoxicilline 200 mg/kg/j +/- inhibiteur betalactamase + Gentamicine 3 mg/kg/j, pendant 4-6 semaines Adaptation secondaire

Traitement initial des EI à Hémoc négatives (Europe) Native valve Ampicillin-sulbactam (amoxiclav) 12 g/24 h IV en 4 inj 4 6 s + Gentamicin 3 mg/kg par 24 h IV/IM en 3 inj 4-6 sem Si allergie OU Vancomycin 30 mg/kg per 24 h IV in 2 injections 4 6 s + Gentamicin 3 mg/kg par 24 h IV/IM in 3 en 3 injections 4 6 s + Ciprofloxacin 1000 mg/24 h PO ou 800 mg/24 h IV en 2 injections 4-6 s

Traitement initial des EI à Hémoc négatives (Europe) Prothèse valvulaire < 12 mois Vancomycin 30 mg/kg per 24 h IV in 2 injections 6 s + Gentamicin 3 mg/kg par 24 h IV/IM en 3 injections 2 sem + Rifampicine 1200 mg/24 h PO en 2 doses 6 s ± Cefepime 6 g/24 h IV en 3 injections (USA) Prothèse valvulaire > 12 mois Cf valve native

Hémocultures Négatives Hémocultures négatives Hc décapitées Réelles Hc NEG Patient stable Fenêtre antibiotiques 7 jours si possible Cultures longues Sérologies

Les micro-organismes responsables des EI à HN La cause la plus fréquente Coxiella burnetti Les causes fréquentes Abiotrophia Actinobacillus actinomycetemcomitans Bartonella Brucella Les causes rares Cardiobacterium hominis Erisipelothrix rhusiopathiae Hæmophilus aphrophilus Haemophilus parainfluenzae Listeria monocytogenes Les causes très rares Campylobacter Eikenella Francisella Gemella Gronulicatella Kingella Legionella Mycobactéries Mycoplasma Neisseria Pasteurella Tropheryma whipplei D après Raoult, Communication personnelle, ICAAC 2011

Sérologie Fièvre Q Bartonelle +/- Brucelle si zone à risque 2 nde I N T E N T I O N Legionelle, chlamydia, mycoplasme Whipple

Schémas de référence pour EI à germes particuliers Coxiella burnetii Doxycycline (Vibramycine ) cp 100mg, 1 cp 2 fois/j* (concentration > 5 µg/ml) + Hydroxychloroquine (Plaquenil ) cp 200mg, 1 cp 3 fois/j** (concentration 1 +/- 0.2 µg/ml) 2 à 3 ans, jusqu à négativation de la sérologie (IgG de phase I < 200, IgA de phase I indétectable) * La posologie peut être augmentée jusqu à 700 mg/j afin d obtenir ces taux plasmatiques ** Elle est en général adaptée à 1 cp 2 fois/j après 3 à 6 mois, puis 1 cp à 1.5 cp/j après 6 mois.

Schémas de référence pour EI à germes particuliers Brucella Doxyxcycline 200 mg/j + Rifampicine 1200 mg/j + Cotrimoxazole 960 mg x 2/j au moins 3 mois ± chirurgie ->jusqu a sérologie < 1/60 Legionella fluoroquinolone (cipro 1.5 g/j) + rifampicine

Schémas de référence pour EI à germes particuliers Bartonella aminosides obligatoires (3-4 semaines) en association avec une β-lactamine (ceftriaxone ou amox) ou doxy 6 sem Tropherima whipplei Cotrimoxazole 960 mg x 2/j, Peni G + strepto 2 semaines IV puis Cotrimo 12 mois Ou Doxycycline 200 mg/j+ Hydroxychloroquine 600mg/j > 18 mois

Madame S, Femme de 39 ans, ATCD: Homogreffe pulmonaire ❿ EI à Agregatibacter actinomicetes-comitans ❿ Homogreffe pulmonaire: végétation sur pulmonaire ❿ Embole pulmonaire avec foyer ❿ Reste fébrile malgré Abie (Claforan-genta)

HACEK Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, et Kingella kingae. Ceftriaxone 2 g/24 h IV/IM en 1 dose 4 semaines Ou Ampicillin- sulbactam 12 g/24 h IV en 4 doses 4 semaines Ou Ciprofloxacin 1000 mg/24 h PO ou 800 mg/24 h IV en 2 doses pendant 4 semaines

Autres antibiotiques? BSAC Daptomycin: 6 mg/kg/j en remplacement de la vancomycine si résistance ou intolérance Association amox-ceftriaxone pour EI à enterocoque

Causes de persistance de la fièvre au cours d'une EI sous traitement Antibiothérapie inadaptée ou insuffisante. Intolérance médicamenteuse. Dilution insuffisante de la péni G dans les perfusions. Phlébite au point d'injection. Accident thrombo-embolique. Foyer infectieux persistant au niveau de la porte d'entrée. Foyer infectieux secondaire (métastase septique). Foyer infectieux persistant au niveau de l'endocarde valvulaire (abcès septal ou paravalvulaire).

Prophylaxie de l endocardite

Prophylaxie de l endocardite

Case-record (1) A 53-year-old man: transferred to the ICU on August 15 th 2013 for altered consciousness and hypotension 104 Kg/175 cm, BMI: 34 L4-L5 and L5-S1 laminectomy in november 2012 (no metal rods or screws) Two months ago: acute chest pain coronarography normal (LOS: 5 days) Nothing else

Case-record (2): ED - Fever: 39 C - HR: 140/min, RR: 40/min, BP: 100/50/65 mmhg - Confusion (GCS: 10), no deficit, nuchal rigidity - 2 distal (toes) purpuric lesions, no cardiac mumur, CHF: 0 - LP: WBC/ml: 450 (94%PMN), Prot: 0.77g/l, Gly: 5 mmol/l, lactate: 7 mmol/l, Gram stain: negative - Cerebral CT without IV: normal, chest-x-ray : no pulmonary edema - Anuric cefotaxime: 2 g + dexamethasone:10 mg after 2 BC were drawn

Case-record (3): laboratory tests Variables Results (ED) WBC (per mm 3 ) 16,200 Neutrophils (%) 90 Hemoglobin (g/dl) 13 Platelets (G/L) 24 Prothrombin (%) 90 Fibrinogen (g/l) 6.6

Case-record (4): laboratory tests Variables Results(ED) Glucose (mmol/l) 5 Urea nitrogen (mmol/l) 24 Creatinin (µmol/l) 374 Sodium (mmol/l) 135 Potassium (mmol/l) 4 Lactate (mmol/l) 4.7 Procalcitonin (ng/ml) 155 ALAT/ASAT (U/L) 174/49 Bilirubin (mg/dl) 1.3

Case-record (5): ICU admission Within 3 hours, he developped septic shock MV: PEP + 5 cmh20, Vt 5 ml/kg, FiO2: 0.5 ph: 7.25, PaCO 2 : 36 mmhg, PaO 2 : 180 mmhg, C0 2 T: 15 mmol/l Fluid Rx and Norepinephrin: 1 µ/kg/min MAP: 65 mmhg Sedation with midazolam and fentanyl.

Transoesophaeal echocardiography 7-mm vegetation on posterior mitral leaflet, a 10-mm left ventricular mural vegetation and a 20-mm mobile mass inserted on the latter Moderate mitral regurgitation with chordae rupture Ejection fraction: 55% No other abnormalities

Question Quelle antibiothérapie initiale? Choix de la ou des molécules Quel impact sur ce choix et sur les modalités d administration de : - Choc septique - Atteinte méningée - Insuffisance rénale (EER discontinue à J1)