Les Antithrombotiques L ancien et le nouveau... Mars 2005 Prof. P. HAINAUT Médecine Interne - Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc
Surveillance simplifiée Administration aisée Plus grande sécurité Meilleure efficacité
Molécules d hier et d aujourd hui Héparine Non Fractionnée (HNF) et Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) Noyau pentasaccharidique
Héparine Non Fractionnée (HNF) et Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM)
Cibles des Antithrombotiques Initiation Propagation LMWH Thrombin activity UFH Coagulation Pathway X Xa Fibrinogen TF/VIIa VIIa II IIa Va IXa Fibrin IX VIIIa Oral anticoagulants rtfpi, NAPc2, FVIIai anti-xa PCa/PC, stm indirect Fondaparinux anti-xa Idraparinux direct DX9065a, BAY 59-7939 Hirudine Argatroban Ximelagatran Dabigatran
Le nouveau et l ancien AVK et durée de traitement AVK et gériatrie AVK et self-monitoring HBPM et cancer
AVK et durée de traitement Secondaire à facteur risque transitoire, 1er épisode 3-6 mois Idiopathique, 1er épisode 6 mois Cancer, récidive(s), thrombophilie sévère, anti-phospholipides prolongé
Arrêt AVK Récidives 5-15%/an Traitement prolongé si risque élevé AVK 6 M Nouvelles molécules Traitement prolongé
Récidive à arrêt du traitement Facteurs prédictifs Thrombus résiduel Prandoni et al. Ann Intern Med 2002; 137: 955-60 Patients avec TVP proximale : n = 313 Reperméabilisation complète : 3 mois : 19,5% 6 mois : 38,8% 1 an : 58,1% 3 ans : 73,8% Récidive follow-up 6 ans 58/313 41/58 : thrombus résiduel
Récidive à arrêt du traitement Facteurs prédictifs D-dimères D-dimères ng/ml Risque Relatif Récidives % récidives à 2 ans > 750 1 500-749 0,6 11,5 % 250-499 0,6 < 250 0,3 3,7 % Eichinger et al. JAMA 2003; 290: 1071-4
AVK et gériatrie Kagansky et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2044-50 323 patients, > 80 ans, avec AVK 2,4 hémorragies majeures/83 patientsannées Facteurs prédictifs : information insuffisante poly-médications INR > 3,5
AVK et self-management B.Menendez-jandula Ann Intern Med 2005; 142: 1-10 737 patients. Suivi : 1 an. 368 pts : self-management (1 contrôle/sem) 369 pts : clinique anticoagulation
AVK et self-management Self-Management Clinique INR in-range 58,6% 55,6% Hgies mineures 14,9% 36,4% Hgies sévères 1,1% 1,9% Thromboembolique 1,1% 5,4% Complications majeures 8/368 (2,2%) 27/369 (7,3%)
HBPM et cancer Lee AYY. JCO 2005 Tumeurs solides et maladie thromboembolique Survie à1 an Traitement anticoagulant 6 mois Dalteparine : 200 UI/kg/j Dalteparine : 200 UI/kg/j 150 UI/kg/j AVK
HBPM et cancer Décès 1 an Dalteparine AVK Non métastatique 20% 36% Métastatique 72% 69%
Les Nouvelles Molécules Inhibiteurs spécifiques du facteur Xa les pentasaccharides Inhibiteurs directs de la thrombine melagatran et ximelagatran
Inhibiteurs spécifiques du facteur Xa Les Pentasaccharides Fondaparinux Arixtra Liaison non covalente, réversible avec AT Inhibition de Xa par AT : x 500
Fondaparinux et antithrombine Intrinsic pathway Extrinsic pathway 1 2 3 ATIII ATIII Xa Xa Fondaparinux II IIa Fibrinogen Fibrin clot Olson ST, et al. J Biol Chem 1992;267:12528-12538
HNF, HBPM et Fondaparinux HNF HBPM Fondaparinux Anti Xa : anti IIa 1 : 1 2:1 à 4:1 anti-xa Biodisponibilité 30% 100% 100% Demi-vie 0,5-1 h 4 h 17 h Clearance rein + foie rein rein HIT ++ + - Liaison autres protéines ++ + -
HBPM et Fondaparinux HBPM Fondaparinux Poids moléculaire 2000-10000 1728 Source Homogénéité muqueuse porcine mélange polysaccharides synthèse 1 molécule Cible Xa > IIa > IXa Xa
HBPM et Fondaparinux HBPM Fondaparinux Liaison PF4 plaquettaire + - Fonction plaquettaire interaction pas effet Demi-vie 4 h 1-2 admin/jour 15-20 h 1 admin/jour
Fondaparinux pharmacocinétique Fondaparinux concentration (µg/ml) 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 Cmax Cmax = 0.34 0.34 µg/ml µg/ml tmax tmax = 1.7 1.7 h Cmax/2 = 25 25 min min 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (h)
Fondaparinux pharmacocinétique Pas d interaction médicamenteuse AINS, warfarine, aspirine Pas de métabolisation Pas de liaison protidique Pas d interaction cytochrome P450
Fondaparinux utilisation pratique actuellement, utilisation hospitalière après prothèse hanche, genou, fracture hanche, remboursé pendant 9 jours administration strictement post-opératoire 1ère injection : 6-8 heures après fin opération, ensuite 1x/jour pas de modification dose chez sujet âgé Pas utilisation si insuffisance rénale sévère (clearance créatinine < 30 ml/min)
Fondaparinux utilisation pratique dose unique : 2,5 mg/jour pas d adaptation au poids pas de monitoring pas de modification des tests usuels de coagulation
Fondaparinux Etudes Cliniques PentaMaks CIAC Ephesus 7344 patients Pentathlon 2000 Penthifra
Fondaparinux Prophylaxie en orthopédie Double-Blind Treatment 7 ± 2 Days start 6 ± 2 hrs post-op Fondaparinux* 2.5 mg o.d. R start pre-op or post-op Enoxaparin 40 mg o.d or 30 mg b.i.d. *ARIXTRA Venogram Day 5-11 Follow up Day 42 ± 7
400 300 Fondaparinux Prophylaxie en orthopédie Métaanalyse 4 études orthopédie 200 100 13,7% 1,6% 6,8% 2,6% TVP/EP hémorragies 0 Enoxaparine Fondaparinux Turpie et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1833-40
Fondaparinux Etudes Cliniques INITIAL TREATMENT PERIOD (7 ± 1 DAYS) HFS Arixtra 2.5 mg od R n = 326 Double- Blind Total Treatment Duration 21 ± 2 Days Arixtra 2.5 mg od n = 330 Placebo Venogram Day 19 24 Post randomization
Fondaparinux Prophylaxie prolongée fracture hanche 80 60 40 TVP/EP TVP symptom 20 0 35% 4% 1,4% 0,4% Placebo Fondaparinux
Fondaparinux Traitement maladie thromboembolique veineuse A T I S S..... E. M. Matisse Study Designs 2200 patients with PE + DVT R 5 days IV UFH (aptt( 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3) Open-Label 5 days 7.5 mg fondaparinux * sc + OAC (INR 2-3) 2200 patients with DVT * 5 mg if body-weight < 50 kg 10 mg if body-weight > 100 kg R Double-blind 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + OAC (INR 2-3) 90 ± 7 Days Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE / unexplained death Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant non-major bleed
Fondaparinux Traitement maladie thromboembolique veineuse Matisse PE Fondaparinux (N=1103) UFH (N=1110) Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %) -3.0% -1.2% 0 0.5% Fondaparinux - UFH (95 % CI ) Δ = 3.5% Matisse DVT Fondaparinux (N=1098) LMWH (N=1107) Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %) Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %) -1.8% 0 1.5% -0.15 % Fondaparinux - LMWH (95 % CI ) Δ = 3.5%
Fondaparinux Traitement maladie thromboembolique veineuse Matisse PE Fondaparinux 1.3% 3.2% 4.5 % UFH 1.1% 5.2% 6.3 % 0% 2% 4% 6% 8% Major bleed Clinically relevant non-major bleed Matisse DVT Fondaparinux 1.1% 2.6% 3.7 % LMWH 1.2% 3.0% 4.2 % 0% 2% 4% 6% 8% Major Bleeding Non-major Bleeding
Fondaparinux : autres indications Prophylaxie en situation médicale : Artemis (vs placebo). Prophylaxie en chirurgie générale : supériorité > HBPM dans sous-groupe avec cancer. Syndrome coronarien aigu.
Pentasaccharides à très longue durée d action fondaparinux idraparinux
Pentasaccharides à très longue durée d action Idraparinux modification radicaux augmentation affinité pour antithrombine Demi-vie : 80 heures 1 administration sous-cutanée hebdomadaire
Persist : Phase II SanOrg versus Warfarin Etude clinique phase II (Persist) TVP symptomatique (EP symptomat. exclus) traitement initial 5-7 jours : Enoxaparine Randomisation : idraparinux : 2,5, 5, 7,5 ou 10 mg traitement classique par Warfarine
Persist : Phase II SanOrg versus Warfarin 659 patients (8% cancer) Randomisation Aveugle pour dose SanOrg, Ouvert AVK/SanOrg Mesures Echographie compression bilatérale à 3 pts standardisés à J0 et à 12 semaines Evénements symptomatiques : TVP, EP, hémorragies
Persist : Phase II SanOrg 30% versus Warfarin 23% Normalisation Détérioration Hémorragies 15% 8% 0% p = 0,029 2,5 mg 5 mg 7,5 mg 10 mg AVK J Thromb Haemost 2004; 1 : 47-53
Pentasaccharides à très longue durée d action Idraparinux études phase III en cours 2,5 mg Idraparinux 1 x/semaine dans traitement de TVP (Van Gogh-DVT) EP (Van Gogh-PE) Fibrillation auriculaire (Amadeus)
Inhibiteurs Directs de la Thrombine Melagatran et Ximelagatran
Inhibiteurs Directs de la Thrombine Melagatran et Ximelagatran
Inhibiteurs Directs de la Thrombine Melagatran et Ximelagatran
Thrombine libre et liée
Melagatran et Ximelagatran
Melagatran et Ximelagatran
Pharmacocinétique
Melagatran et Ximelagatran Ximelagatran : Absorbé à 20% Elimination rénale et fécale Métabolisé endéans 2 heures en melagatran au niveau intestinal Demi-vie : 3 à 5 heures Melagatran : Elimination rénale
Ximelagatran Résultats Cliniques Thromboprophylaxie (orthopédie) Traitement maladie thromboembolique Fibrillation auriculaire Prévention secondaire ischémie myocardique
Ximelagatran : essais cliniques Prévention thromboembolique après prothèse genou Heit et al. Arch Intern Med. 2001 ; 161 : 2215-21 600 patients ; prothèse genou élective Durée prévention : 6-12 jours Efficacité : TVP (phlébographie systématique), EP comparaison : Ximelagatran oral 8, 12, 18, 24 mg 2 x/jour Enoxaparine sous-cut 30 mg 2x/jour
Ximelagatran Prévention thromboembolique après prothèse hanche ou genou 30% 23% 15% 8% TVP/EP 0% xim 8 mg xim 12 mg xim 18 mg xim 24 mg enoxaparine
Ximelagatran : essais cliniques Prévention thromboembolique après prothèse hanche ou genou (Methro III) Eriksson et al. Thromb Haemost. 2003 ; 89 : 288-96 2788 patients ; prothèse hanche/genou élective Omission dose pré-op en fonction résultats phase II Durée prévention : 8-11 jours Efficacité : TVP (phlébographie systématique), EP, décès inexpliqué comparaison : Melagatran sous-cut 3 mg, 4-12 h post-opératoire, ensuite ximelagatran oral 24 mg 2 x/jour Enoxaparine sous-cut 40 mg 1x/jour (12 h pré-op)
Ximelagatran Melagatran Thrombin Inhibition in Orthopaedic Surgery III trial (Methro III) 400 300 200 100 proximal/pe TVP/EP 0 5,7% 31% 6,2% 27,3% ximelagatran enoxaparine
Ximelagatran : essais cliniques EXPRESS Study Eriksson et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2474-6 Prothèse hanche, genou Durée prévention : 8-11 jours Efficacité : TVP (phlébographie systématique), EP, décès inexpliqué Comparaison : Melagatran sous-cut 2 mg pré-op, 3 mg post-opératoire, ensuite ximelagatran oral 24 mg 2 x/jour Enoxaparine sous-cut 40 mg 1x/jour (12 h pré-op)
Express Study 30% 23% Melagatran Enoxaparine 15% 8% 2,3% 6,3% 20,3% 26% 3,3% 1,2% 0% proximal/ep TVP/EP hgies
Prophylaxie en orthopédie Ximelagatran versus enoxaparine si pré-op, efficacité > enoxaprine mais > saignements si post-op, efficacité enoxaparine
Ximelagatran : Fibrillation auriculaire Fibrillation auriculaire non valvulaire Olsson et al. Lancet. 2003 ; 362 : 1691-8; SPORTIF III 3410 patients ; fibrillation auriculaire ; 1 fact. risque Durée méd. observation : 17,4 mois ; 4941 pts-années Efficacité : stroke, embolie systémique Comparaison : Ximelagatran oral 36 mg 2 x/jour Warfarine : dose adaptée pour INR 2-3
Ximelagatran Fibrillation auriculaire - SPORTIF III 30% 23% 15% 8% 1,6% 2,3% 25,8% 29,8% ximelagatran warfarine 0% stroke hémorragies
Ximelagatran Fibrillation auriculaire - SPORTIF V 4% 3% 2% ximelagatran warfarine 1% 1,6% 1,2% 2,4% 3,1% 0% stroke hémorragies
Ximelagatran : maladie thromboembolique veineuse Thrive II 2489 patients, maladie thromboembolique veineuse Ximelagatran 36 mg 2 x/j vs HBPM + AVK pendant 6 mois Equivalence efficacité : 2,1 vs 2,0 % saignements : 1,3 vs 2,2 % mortalité : 2,3 vs 3,4 %
Ximelagatran : maladie thromboembolique veineuse Prévention secondaire maladie thromboembolique veineuse Schulman et al. N.Engl.J. Med. 2003 ; 349 : 1713-1721 1233 patients ; maladie thromboembolique veineuse 6 mois anticoagulation classique Durée observation : 18 mois Efficacité : récidive TVP, EP Comparaison : Ximelagatran oral 24 mg 2 x/jour Placebo
Ximelagatran Maladie thromboembolique veineuse 75 56 38 19 0 12 71 5 6 TVP/EP hémorragies ximelagatran placebo
Ximelagatran et foie Traitement prolongé 4-10% : augmentation transaminases (4-8% sous HBPM) Surtout entre 6 sem et 4 mois Asymptomatique et réversible même avec poursuite du traitement 1 cas hépatite sévère mais polyfactoriel Mécanismes??
Nouveaux antithrombotiques Interactions Médicam/ Alimentaires Facilité Meilleure emploi et Sécurité surveillance Molécule Efficacité supérieure Fondaparinux Arixtra ++ (prévention) - - - Idraparinux? - +? +++ Ximelagatran Exanta - - +? ++
Idraparinux : 2007-2008? Exanta prophylaxie, fibrillation :?? Arixtra prophylaxie médical et traitement MTEV : 2006 Arixtra prophylaxie prolongée : 9/2005 Arixtra prophylaxie : 5/2003
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