Méthodologie des essais cliniques de phase III Dr Patrick Rossignol p.rossignol@chu-nancy.fr Centre d Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire d HTA du CHU de Nancy & INSERM 961
Phases d évaluation du médicament Phase I : définition de l éventail des doses utilisables Phase II : définition des modalités thérapeutiques optimales Phase III : essais cliniques dans les différentes indications Phase IV : post AMM
Les essais cliniques Doivent répondre à 2 questions majeures: Le traitement apporte t-il un bénéfice établi avec fiabilité? Résultat fiable: résultat réel et non biaisé Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir l utiliser en pratique?
Essais cliniques : grands principes Essai clinique = outil de mesure de l efficacité Mesure = vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) + facteurs confondants connus ou inconnus La méthodologie vise à éliminer l effet des facteurs confondants
ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE (ECR)
ECR : DEFINITION Étude ds laquelle les chercheurs répartissent par tirage au sort (= randomisation) des sujets répondant à des critères d inclusion précis dans des groupes qui feront ou non l objet d une ou plusieurs interventions. Les résultats seront ensuite analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes
ECR : CARACTERISTIQUES C est une étude scientifique expérimentale (la manœuvre testée est imposée au patient et au médecin, et non choisie par eux), prospective (les sujets sont exposés à la manœuvre testée, puis suivis jusqu à apparition du critère de jugement) L ECR permet seul d établir un lien de causalité entre une intervention et un état donné parce qu il permet de conclure que le résultat observé est dû à l intervention, et seulement à l intervention
CONTRÔLE : un point de sémantique! Le terme «contrôle» fait référence à 2 notions différentes : Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant l AMM ou placébo, ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation. Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent qu ils le restent Moyen : quasi systématiquement, qd c est possible double aveugle, afin d éviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de l essai
Biais et erreurs Biais Erreur systématique produisant une estimation de l effet du traitement (pourcentage, risque relatif ) qui diffère systématiquement de la vraie valeur Erreur aléatoire Liée à fluctuations d échantillonnage et affecte la précision de l estimation Prise en compte dans l expression des résultats (intervalle de confiance) et le jugement de signification (p) Moins grave que le biais car on peut diminuer les erreurs aléatoires en augmentant la taille de l échantillon
Erreurs et biais précis et non biaisé peu précis et non biaisé Précis et biaisé peu précis et biaisé
Solution = Étude comparative Comparaison à un groupe contrôle le groupe contrôle donne une référence l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence
Essai en groupes parallèles (1) groupe 1 groupe 2 groupe 1 groupe 2 groupe 3
Essai en groupes parallèles (2) placebo groupe 1 groupe 2 groupe 3 évaluation des patients
Essai croisé (1) BaseLine A B B A
Allocation aléatoire : définition = «randomisation» Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de répartir les patients dans les groupes de traitement : constituer des groupes «identiques» Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence (plans croisés) Toujours possible dès qu il y a groupes contemporains ICH E9 : «Statistical considerations for clinical trials»
Randomisation Chaque patient a la même chance de recevoir le nouveau traitement ou le traitement standard Ne peut être deviné à l avance Caractéristiques basales des patients similaires dans le groupe TTT et le groupe contrôle Permet d assurer (si double insu) une prise en charge similaire dans les deux groupes Evite les biais
Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) 20 15 10 15 17 Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%) 5 0 2 Essais randomisés 2 Etudes non randomisées Résultat positif Résultat négatif
L essai contrôlé avec attribution Evolution spontanée aléatoire Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU
Évolution naturelle guérison (ou aggravation spontanée) facteur de confusion : l'évolution naturelle est confondue avec l'effet du traitement
Évolution naturelle température 39 C Attribué au médicament Évolution spontanée 37 C Évolution observée t
L essai contrôlé avec attribution Evolution spontanée aléatoire Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU
Régression à la moyenne -1 Mesure variable ex pression artérielle Conséquence A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur
Régression à la moyenne - 2 Sélection des patients en fonction d'un seuil Sélection Mesures ultérieures Seuil Conséquence La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets
L essai contrôlé avec attribution Evolution spontanée aléatoire Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs d environnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU
Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique élément positif et utile Effet placebo en expérimentation élément parasite dont on cherche à se débarrasser
Effet placebo - visualisation Effet propre a médicament Effet placebo Niveau de base Information donnée au sujet Nature Placebo Actif Actif Placebo Placebo Actif
Effet placebo Effet secondaire du placebo (Beecher HK et al.) somnolence 50% Céphalées 25% Condition physique 18% Difficultés intellectuelles 15% Endormissement 10% Effet secondaire sévères Malaise vagal Signes cutanés
Effet placebo - conséquence Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo même apparence même posologie indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintient de l'aveugle
ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial Essai randomisé en double aveugle (n=42 418 patients) 55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique, un facteur de risque coronaire supplémentaire Double insu Chlorthalidone ( n=15 255) amlodipine (n= 9 048) lisinopril (n=9 054) doxazosine (n=9 067) Pravastatine (n=5 170) Traitement usuel (n=5 185) Comparaison ouverte Morbi-mortalité coronaire ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981
OBJECTIF DE L ESSAI : très précisément défini ALLHAT JAMA 2002 LE
Csq de l objectif : choix du TYPE d ESSAI Essai d efficacité : vise à démontrer la supériorité d une intervention par comparaison à l intervention de référence ou à l absence d intervention
Csq de l objectif : choix du TYPE d ESSAI Essai d efficacité : vise à démontrer la supériorité d une intervention par comparaison à l intervention de référence ou à l absence d intervention Essai d équivalence ou de non-infériorité : vise à démontrer qu une intervention a une efficacité au moins égale à la référence, en apportant éventuellement des gains au plan individuel (effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou collectif (coût)
CRITERES DE JUGEMENT Critère principal d évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel
CRITERES DE JUGEMENT Critère principal d évaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de l essai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel Critères secondaires : précisent le résultat obtenu (effets secondaires par ex)
Critère de jugement Survenue d'un événement décès échec du traitement Mesure Paramètre biologique : taux de cholestérol ; clinique : pression artérielle. Permet d'objectiver numériquement l'effet du traitement
CRITERES DE JUGEMENT : BIEN CHOISIR! Surtout pour le critère principal, ils doivent avoir de bonnes qualités métrologiques : aisément mesurable, peu coûteux, reproductible. Si choix d un score ou d une échelle : doivent être validé ; définition précise des maladies
Critères de jugement EXEMPLE (ALLHAT).
CRITERES D INCLUSION ET DE NON INCLUSION C est l ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s appliqueront les résultats de l essai
CRITERES D INCLUSION ET DE NON INCLUSION «C est l ensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle s appliqueront les résultats de l essai».si on choisit des critères trop stricts, on limite l applicabilité de l essai en population générale (validité externe : niveau d applicabilité d un essai)
CRITERES D INCLUSION ET DE NON INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT)
DETERMINATION DE L EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE..rappels statistiques! (fichier rappelstat)
DETERMINATION DE L EFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE..rappels statistiques!
ANALYSE STATISTIQUE METHODOLOGIE EXEMPLE soit un essai où 100 patients ont été attribués par randomisation au groupe A et 100 au groupe B. Au cours de l essai, 10 abandonnent leur traitement dans le groupe A, tandis que dans le groupe B, 5 abandonnent le traitement et 5 reçoivent en fait A. Comment analyser ces données?
Analyses en Intention de Traiter à privilégier Dans les essais pragmatiques comparant des strategies analyser Tous les patients randomisés dans leurs groupes d allocation indépendamment du traitement qu ils ont en fait reçus (100 A et 100 B) Permet une comparaison non biaisée des stratégies
Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++ Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle n est pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais Exemple : ALLHAT
ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial Résultat sur le critère principal : absence de différence significative Taux cumulé d événements coronaires 0,20-0,16-0,12-0,08-0,04 - Taux cumulé d événements pour le critère principal (décès coronaire ou IDM non fatal) chlorthalidone amlodipine lisinopril 0-0 1 2 3 4 5 6 7 Années jusqu à l événement coronaire ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981
ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial Taux de survenue d événements validants (% par an) Groupe de randomisation chlorthalidone lisinopril amlodipine IDM ou mort coronaire 1,91 1,90 1,88 Mortalité toutes causes 2,88 2,87 2,80 Tout événement coronaire 3,32 3,47 3,32 AVC 0,93 1,05 0,90 p=0,02 Tout événement CV 5,15 p<0,001 5,55 5,33 ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981
ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi) PAS moyenne PAD moyenne mmhg mmhg 150-90 - chlorthalidone 145 - amlodipine lisinopril 85-145 - 80-135 - 75-130 - 0 1 2 3 4 5 6 70-0 1 2 3 4 5 6 Années de suivi Années de suivi ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981
ENCADREMENT REGLEMENTAIRE Considérations éthiques au premier plan +++ Consentement éclairé du patient avant toute procédure Avis du comité éthique nécessaire pour publier
Groupe traité En résumé: Essai clinique contrôlé Allocation aléatoire Double insu effet des facteurs confondants connus ou inconnus + effet du traitement Analyse en intention de traiter Groupe contrôle La différence entre les groupes est due au traitement