Traitement de l hépatite B Guidelines de l EASL. J Hepatol Juillet 2012 Jean Delwaide CHU Sart Tilman Liège

Traitement de l hépatite B Guidelines de l EASL J Hepatol Juillet 2012 Jean Delwaide CHU Sart Tilman Liège

L infection virale B ne peut être complètement éradiquée (DNA circulaire fermé de façon covalente (cccdna) dans le noyau des hépatocytes infectés Ce qui explique le risque de réactivation

But du traitement Améliorer la qualité de vie et la survie En empêchant la progression de la maladie vers la cirrhose, la décompensation hépatique, l hépatocarcinome et le décès

Ce but peut être atteint si la réplication virale peut être supprimée La suppression de la virémie réduit le risque de cirrhose et le risque d HCC, particulièrement chez le patient noncirrhotique

Indication de traitement Basée sur 3 critères - DNA viral - Transaminases - Sévérité de la maladie

Indication de traitement Basée sur 3 critères - DNA viral: > 2,000 U/ml - Transaminases: > Normale - Sévérité de la maladie: Biopsie hépatique: Inflammation modérée à sévère et/ou au moins fibrose modérée

Indication de traitement et critères de Basée sur 3 critères - DNA viral: > 2,000 U/ml - Transaminases: > Normale - Sévérité de la maladie: Biopsie hépatique: Inflammation modérée à sévère et/ou au moins fibrose modérée remboursement Critères remboursements Viréad et Baraclude DNA > 2,000 U/ml Deux taux d ALAT élevés PBH montrant inflammation et/ou fibrose Pas de cirrhose Child B ou C pour Baraclude

Therapy for Hepatitis B 1993 Challenge 20 years 2013 Easy

Histoire naturelle de l infection chronique VHB DNA VHB élevé Ag HBe(+) anti-hbe(+) < > < > <10 5 cp/ml DNA viral bas >10 5 cp/ml ALAT

Histoire naturelle de l infection chronique VHB DNA VHB élevé Ag HBe(+) anti-hbe(+) < > < > <10 5 cp/ml DNA viral bas >10 5 cp/ml ALAT Tolérance immune Peu de lésions Hépatite chronique active Peu de lésions à cirrhose Porteur Inactif Foie normal à cirrhose

Histoire naturelle de l infection chronique VHB DNA VHB élevé Ag HBe(+) anti-hbe(+) < > < > <10 5 cp/ml DNA viral bas >10 5 cp/ml ALAT Tolérance immune Hépatite chronique active AgHBe+ Porteur Inactif Hépatite chronique active AcHBe+ Lésions moyennes à cirrhose

Histoire naturelle de l infection chronique VHB DNA VHB élevé Ag HBe(+) anti-hbe(+) < > < > <10 5 cp/ml DNA viral bas >10 5 cp/ml ALAT Peu de lésions à cirrhose Lésions moyennes à cirrhose Tolérance immune Hépatite chronique active AgHBe+ Porteur Inactif Hépatite chronique active AcHBe-

Profils des porteurs chroniques du B Porteur inactif Phase d immunotolérance Hépatite chronique active Hépatite chronique active avec mutant précore Ag HBs + + + + Ag HBe - + + - Ac Anti HBe + - - + TGP normal normal élevé élevé HBV-DNA Copies/ml Bas 10 5 élevé 10 5-7 élevé 10 5 élevé 10 4-5 HBV DNA 20.000 20.000 20.000 2.000-20.000

HBV in Belgium: BASL observatory of 1456 HBsAg carriers Deltenre et al: Acta Gastroenterol Belg 2012; 75: 35-41 Tolerance immune: 1% Hépatite B AgHBe+: 17% Hépatite B AgHBe-: 29% Porteurs inactifs: 25% Non classés: 29%

Qui ne faut-il pas traiter?

Simple surveillance Patients immunotolérants Patients avec hépatite peu active Transaminases < 2X nle; PBH < A2F2

#101 EASL 2013 Essai de traitement des immunotolérants Ténofovir (4 ans) Truvada (4 ans) DNA indétectable : 55% 76% Séroconversion e: 5% 0%

Médicaments disponibles IFN PegIFN Analogues nucléosidiques: lamivudine, entécavir, (emtricitabine) Analogues nucléotidiques: adéfovir, ténofovir Association Ténofovir + emtricitabine (Truvada) enregistrée pour les patients HIV

Deux types de molécules PEGIFN Durée déterminée Pas de résistance Taux plus élevé de séroconversion e et s Effet antiviral modéré Tolérance NAs Effet antiviral puissant Bonne tolérance Per os Traitement indéfini Risque de résistance Sécurité à long terme inconnue

Deux types de stratégie Traitement limité dans le temps (possible certaines indications) Traitement d une durée indéfinie (la plupart des indications)

Traitements limités dans le temps

Traitement limité dans le temps PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon espoir d obtenir séroconversion e Virémie basse (<200.000.000 UI/ml) Transaminases élevées (>2-5 X Nle) Génotype A ou B Inflammation importante (>A2) à la PBH

% More effective therapies: Peginterferon Proportion of HBeAg loss by HBV genotype 60 50 47 44 A: Northern Europe and USA B et C: Asia D: Mediterranean countries 40 30 28 25 20 10 0 A N=90 B N=23 C N=39 D N=103 HBV Genotype Janssen et al (Benelux Study Group): Lancet 2005; 365: 123-129

Indication de traitement et critères de PegIFN 48 semaines chez AgHBe + avec bon espoir d obtenir séroconversion e Virémie basse (<200.000.000 UI/ml) Transaminases élevées (>2-5 X Nle) Génotype A ou B Inflammation importante (>A2) à la PBH remboursement Critères de remboursement Pegasys 180 µg 48 semaines DNA entre 2,000 et 2 millions U/ml ALAT > 2XNle PBH: nécro-inflammation modérée à sévère Pas de cirhose Pas de greffe hépatique; pas de HIV

Traitement limité dans le temps Facteurs prédictifs en cours de traitement par PEGIFN A 12 semaines Si DNA < 20.000 U/ml: 50% de chance de séroconversion e (Si AgHBs < 1500 U/ml: bon facteur pronostique (si >20.000: très faible probabilité de séroconversion e))

Traitement limité dans le temps Après séroconversion e, suivre les patients: - Possibilité de perte de AgHBs si virémie indétectable au long cours - Possibilité de séroréversion avec réapparition de AgHBe - Possibilité de progression vers hépatite B chronique AgHBe-

Traitement limité dans le temps Avec Peg: 30% séroconversion e Avec entécavir ou ténofovir: 21% (avec maintien de cette séroconversion dans 40-80% des cas)

Traitement limité dans le temps Possible avec NAs Chez AgHBe+ Traitement par entécavir ou ténofovir Traitement d une durée indéfinie A prolonger 1 an après séroconversion Si facteurs prédictifs favorables DNA < 200.000.000 U/ml Transaminases élevées Activité inflammatoire élevée à la PBH

Traitement limité dans le temps Possible avec NAs Chez AgHBe+ Traitement par entécavir ou ténofovir Traitement d une durée indéfinie A prolonger 1 an après séroconversion Si facteurs prédictifs favorables DNA < 200.000.000 U/ml Transaminases élevées Activité inflammatoire élevée à la PBH Génotype n a pas d influence

Traitement limité dans temps Possible également chez AgHBe- Avec Peg: 20% de DNA indétectable après arrêt du traitement (<5% avec NAs) Pas de facteurs prédictifs de réponse en prétraitement En cours de traitement, si virémie <20.000 U/ml à 12 sem: 50% de DNA indétectable après arrêt du traitement

Traitements d une durée indéfinie

Traitement de longue durée Indiqué chez: AgHBe + qui sous traitement ne parviennent pas à la séroconversion Ag Hbe But Il est optimal de tenter de maintenir un DNA viral indétectable quel que soit le médicament choisi

Traitement combiné Actuellement non recommandé

Echecs thérapeutiques: 3 situations Non réponse primaire (chute de virémie de moins de 1log10 à 3 mois) Réponse virologique partielle (chute de plus de 1 log10 à 6 mois, mais avec DNA toujours détectable) Résistance

Echecs thérapeutiques Non réponse primaire Rare avec lamivudine, entécavir, ténofovir Examiner la compliance Si patient compliant: rechercher une résistance et changer vers un antiviral actif sur la résistance

Echecs thérapeutiques Réponse partielle Vérifier compliance Si lamivudine ou adéfovir: changer vers médication plus puissantes:(entécavir) ou ténofovir Si entécavir ou ténofovir et réponse virologique partielle à 48 semaines: - Poursuivre le même traitement si DNA continue à chuter (faible risque de résistance) (B1) - add-on de l autre médicament (C2)

Echecs thérapeutiques Résistance

Risque de résistance ASL Peg IFN Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir 1an 0% 27% 0% 0% 0% 2ans 0% 42% 2% 0% 0% 3ans 0% 53% 11% < 1% 4ans 0% 70% 18% 5ans 0% 29% 0% Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3

Or switch to ténofovir

Or switch to ténofovir (B1) (C2) (C1) (C2)

Stratégie thérapeutique actuelle PegIFN IFN Entécavir Ténofovir Résistance

Stratégie thérapeutique actuelle PegIFN IFN Lamivudine Traitement de courte durée: -réactivation HBV sous chimiothérapie -HBV aigu sévère -(En pré-transplantation si délai d attente < 6 mois) Entécavir Résistance Ténofovir

Cirrhose

Cirrhose Ténofovir ou entécavir Peut stabiliser le patient et éviter progression vers décompensation (A1)

Cirrhose et interféron Il peut être utilisé si cirrhose bien compensée AgHBe + (évidence A1) Buster, Hansen, Buti, Delwaide et al. Hepatology 2007; 46:388-394 Roferon (interferon alpha 2a): critères remboursement: AgHBe+, DNA +, PBH inflammation et/ou fibrose présente, durée 8 mois

Cirrhose décompensée

Cirrhose décompensée (Peg)IFN contre-indiqué et non remboursé Entécavir: non remboursé. Risque d acidose lactique si MELD > 20 Lamivudine ne devrait pas être utilisée dans la cirrhose (risque d exacerbation si échappement thérapeutique) Ténofovir

Indication de traitement quel que soit le niveau de DNA viral Adaptation des doses si clearance créatinine <50 ml/min

Hépatite Delta

Seul médicament efficace: PegIFN Traitement au moins 1 an: 25-40% de négativation du RNA Delta au long cours (Antiviraux per os non actifs sur Delta. Parfois utilisés néanmoins si HBV DNA > 2,000 U/ml)

Suivi des patients HDV traités avec succès 16 pts HDV RNA, 6 mois après arrêt du traitement 8 /16: réapparition du HDV RNA EASL 2013 #46

Travailleurs de la santé porteurs du virus B Updated CDC recommendations for the management of HBV-infected health care providers and students. MMWR 6 Jul 2012

CDC Portage du virus B ne doit pas disqualifier de la pratique clinique un travailleur de la santé Le travailleur infecté n est pas tenu d indiquer au patient qu il est porteur du virus B CDC décourage les pratiques restrictives: par exemple exclusion de pratiquer des actes à risque; traitement antiviral obligatoire pour maintenir virémie basse,

CDC Travailleurs n effectuant que des techniques peu susceptibles d entraîner contamination (CDC classification, category II): pas de restriction de activité en raison du virus B

Procédures entraînant un risque CDC Classification: category I Chirurgie majeure abdominale, thoracique, orthopédique, ou maxillofaciale Hystérectomie abdominale ou vaginale, césarienne, accouchement

Pour travailleurs effectuant actes de catégorie I Situation à faire examiner par un panel d experts, en maintenant la confidentialité Travailleur peut effectuer ces actes si virémie basse (CDC recommande <1,000 UI/ml) A suivre deux fois par an

EASL 2102 Pour les travailleurs de la santé, incluant chirurgiens, gynécologues et dentistes, traitement par entécavir ou ténofovir si DNA>2,000 U/ml (même si travailleur de la santé n est pas dans les conditions classiques pour être traités (B1)) avant de pouvoir reprendre actes susceptibles d entraîner un risque de transmission du virus.

CDC Exposition d un patient à du sang provenant d un travailleur de la santé infecté: prise en charge post-exposition similaire à la situation inverse

En accord avec derniers guidelines de traitement du HIV: traitement simultané de HIV et HBV Ténofovir + emtricitabine (ou ténofovir + lamivudine) + une troisième molécule active sur le HIV (A1)

Rarement: traitement virus B avant que traitement HIV ne soit nécessaire: PegIFN Adéfovir ou telbivudine: qui ne sont pas actifs sur HIV Lamivudine, entécavir, ténofovir: contreindiqués en monothérapie chez HIV

Vaccination

Recommandations (Conférence de Consensus française en 2003) Groupes à risque Vaccination universelle de tous les nourrissons Programme de rattrapage des enfants et des adolescents Sérovaccination obligatoire des bébés nés de mère AgHBs

Calendrier Vaccinal de Base en Belgique en 2013 8 semaines: Infanrix Hexa (mis à disposition gratuitement par Communautés françaises et flamandes) (hépatite B 1ère dose + diphtérie, tétanos, coqueluche, polio, Hémophilus Influenza B) 12 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 2 ème dose) 16 semaines: Infanrix Hexa (hépatite B 3 ème dose) 15 mois: Infanrix Hexa (hépatite B rappel) Entre 10 et 13 ans: contrôler hépatite B sur carte de vaccination: rattrapage si nécessaire par Engérix B dose adulte (6 ème primaire ou 2 ème secondaire); pas de rappel chez enfants correctement vaccinés

Enfants et adolescents répondent bien au vaccin. Un contrôle du taux d AcHBs n est donc pas recommandé après la vaccination

Vaccination des adultes Trois doses: 0-1-6 mois Contrôle du taux d Ac 1 mois après la dernière dose: si >10U/ml: protection à vie si <10U/ml: une vaccination de rappel est recommandée

Nouveau né: Une dose de vaccin pédiatrique et une dose d immunoglobuline anti-hbs administrées en des sites distincts dans les 12h suivant la naissance à l âge de 8 semaines, le schéma classique du calendrier vaccinal est débuté

Transmission verticale

Suggested Management of HBV Infection During Pregnancy (continued) HBsAg Positive Yes 1 Million ou 10 millions U/ml (EASL 2012) HBV DNA >10 8 copies/ml HBV DNA <10 8 copies/ml** Refer for consideration for treatment with lamivudine, tenofovir DF, or telbivudine at Week 32 Infant receives HBIG + HBV vaccine at birth **May consider treatment if previous child HBV positive Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29.

HBV Transmission: When Does It Happen? In utero transmission Very rare (< 10%); associated with high HBV DNA levels [1] During amniocentesis Very rare; some data suggest that transmission might be associated with high viral loads > 10^7 c/ml [2,3,4] At birth! HBeAg-positive mothers: 85% (chronicity in 90%) HBeAg-negative mothers: 31% [4] (chronicity in 40 to 70%) 1. Wang Z, et al. J Med Virol. 2003;71:360-366. 2. Alexander JM, et al. Infect Dis Obstet Gynecol. 1999;7:283-286. 3. Towers CV, et al. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:1514-1518. 4. Pan et al, AASLD 2012 Poster 904, 5. Beasley RP, et al. m J Epidemiol. 1977;105:94-98.

Mode of Delivery Has No Effect on HBV Transmission No effect of cesarean section on incidence of immunoprophylaxis failure [1] If immunoprophylaxis cannot be provided, elective cesarean section might reduce mother-to-child-transmission of HBV [2] 1. Wang J, et al. Chin Med J. 2002;115:1510-1512. 2. Yang J, et al. Virol J. 2008;5:100.

Perinatal Transmission of Hepatitis B: Risk Factor HBV DNA 138 HBsAg positive, HBV DNA positive women Active/passive vaccination HBeAg positive (n = 61) 4 transmissions (6.6%) HBeAg negative (n = 77) 0 transmissions (0%) HBV DNA cutoff: 8 log 10 copies/ml Wiseman E, et al. AASLD 2008. Abstract 827.

Transmission Rate (%) Risk of Perinatal Transmission Is Associated With HBV DNA Level and HBeAg Positivity 213 pregnant HBsAg+ women with detectable HBV DNA; 138 infants tested at 9 months of age 2.9% (4/138) of infants were HBsAg+ In all 4 cases of transmission, mothers had HBeAg positivity and very high HBV DNA (>8 log 10 c/ml) All Infants of HBV DNA Positive Mothers HBeAg Positive Mothers <10 5 10 5-10 8 Maternal HBV DNA (copies/ml) >10 8 Infants received HBIG 100 IU within 12 hrs of birth and HBV vaccination at 0, 2, 4, and 6 months of age Wiseman E, et al. Med J Aust. 2009;190:489-492.

Suggested Management of HBV Infection During Pregnancy First Trimester Check HBsAg, anti-hbc, anti-hbs Negative for HBsAg, anti-hbs HBsAg Positive Initiate maternal HBV vaccination series in high-risk individuals Infant receives vaccine at birth Confirm HBsAg positivity Check quantitative HBV DNA at baseline and at week 28 Tran TT. Cleve Clin J Med. 2009;76(suppl 3):S25-S29.