Dans le domaine de la prévention

Éditorial mt cardio 2006 ; 2 (2) : 149-53 Après FIELD, les fibrates peuvent-ils être utilisés en prévention cardiovasculaire? Michel Farnier Point Médical, Rond-point de la Nation, 21000 Dijon <michelfarnier@nerim.net> Dans le domaine de la prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants, de nombreuses études réalisées avec diverses statines montrent de façon concordante un bénéfice directement lié à la réduction du LDLcholestérol (LDL-C). De ce fait, dans les dernières recommandations de prise en charge des dyslipidémies [1], il est clairement mentionné que les statines doivent être utilisées en première intention, sauf cas particuliers sur lesquels nous reviendrons. La place plus restreinte des fibrates dans ces recommandations provient du fait que les études de prévention utilisant un fibrate sont peu nombreuses avec, de plus, des résultats divergents en fonction des molécules testées. C est la raison pour laquelle l étude FIELD était attendue avec impatience. Avant l étude FIELD Abréviations CT : cholestérol total IDM : infarctus du myocarde LDL-C : low density lipid cholesterol TG : triglycérides Avant l étude FIELD, trois études de prévention étaient disponibles avec des fibrates, deux positives réalisées avec le gemfibrozil (études HHS et VA-HIT) et une négative avec le bézafibrate (étude BIP). Sans détailler ces études, il est intéressant de rappeler les pistes suggérées pour une meilleure utilisation des fibrates. Étude HHS Dans cette étude de prévention primaire réalisée chez plus de 4 000 hommes [2], les infarctus du myocarde (IDM) non mortels avaient été réduits significativement de 37 %, les IDM et morts subites de 34 %, avec une diminution non significative de 28 % de la mortalité coronaire. Le taux de LDL-C n avait que peu baissé (- 8 %), mais il était noté une augmentation du HDL-cholestérol (HDL-C) de 10 %, ainsi qu une baisse des triglycérides (TG) de 35 %. Plusieurs études post-hoc de sous-groupes ont été ultérieurement publiées dont une rapportée (figure 1) montrant que la réduction du risque d événements cardiovasculaires était spécifiquement observée dans le sous-groupe de patients combinant la présence d un surpoids, d un taux bas de HDL-C (< 0,42 g/l) et d un taux élevé de TG (> 2 g/l) [3]. Étude VA-HIT Cette étude de prévention secondaire coronaire a été menée chez plus de 2 500 hommes ayant un profil lipidique particulier avec un HDL- C 0,40 g/l et simultanément un LDL-C 1,40 g/l [4]. La réduction significative de 22 % des IDM non mortels et des décès coronaires ne pouvait être attribuée au LDL-C qui n avait pas varié alors que le taux de HDL-C s était accru de 6 % et le taux des TG réduit de 31 %. La population de VA- HIT était proche d une population de syndrome métabolique, et n incluait que 25 % de patients diabétiques. Là encore, plusieurs analyses post-hoc de sous-groupes ont montré que le bénéfice du gemfibrozil intervenait essentiellement chez les patients avec diabète ou hyperinsulinémie [5]. Étude BIP Cette étude de prévention secondaire coronaire a été réalisée chez des patients ayant, de façon simultanée, un LDL-C 1,80 g/l, un HDL- C 0,45 g/l et des TG 3 g/l [6]. Le LDL-C a peu varié (- 6 %), avec en revanche une élévation nette du HDL-C (+ 18 %) et une baisse des TG de 21 %. Le critère principal regroupant les IDM mortels ou non et les morts subites n a pas été réduit significativement (- 9,4 %). En revanche, la significativité est atteinte dans le sous-groupe de patients ayant un taux initial de TG 2 g/l pour lesquels le risque a été réduit de 39,5 %. 149

Après FIELD, les fibrates peuvent-ils être utilisés en prévention cardiovasculaire? Incidence des événements cardiovasculaires (pour 1 000 patients-années) 20 10 IMC > 26 kg/m² Réduction de 78 % des événements coronaires dans le groupe à haut risque p = 002 Gemfibrozil Placebo 0 10 18 11 11 4 17 TG normaux HDL-C normal TG augmentés ou HDL-C bas TG augmentés et HDL-C bas Figure 1. Étude HHS : influence combinée d un surpoids, d un taux élevé de TG et bas de HDL-C sur l incidence des événements cardiovasculaires. (Les nombres figurant dans chaque colonne correspondent au nombre d événements cardiovasculaires pour chaque sous-groupe). Une autre analyse récente a montré un bénéfice significatif pour le sous-groupe de patients ayant un syndrome métabolique [7]. Ces trois études de prévention laissaient donc penser qu un fibrate devait être particulièrement intéressant pour des patients avec excès pondéral, élévation des TG et baisse du HDL-C, c est-à-dire justement ceux ayant un syndrome métabolique et/ou un diabète de type 2. Étude FIELD L étude FIELD est la seule étude de prévention disponible avec le fénofibrate et c est la plus large étude de prévention primaire et secondaire réalisée spécifiquement dans le diabète de type 2 [8]. Près de 10 000 diabétiques de type 2, dont 22 % en prévention secondaire, ont été inclus s ils avaient un cholestérol total (CT) entre 1,16 et 2,51 g/l (3,0-6,5 mmol/l) et soit un rapport CT/HDL- C 4, soit des TG > 0,88 g/l (1,0 mmol/l). Il n existait pas de critère d inclusion spécifique sur le taux de HDL-C et le taux d inclusion pour les TG était particulièrement bas. En termes de prévention cardiovasculaire, les résultats sont décevants : comme il apparaît sur la figure 2, le critère principal regroupant les IDM non mortels et les décès coronaires n est réduit que de 11 % sans atteindre la significativité. De plus, les deux éléments de ce critère principal évoluent de façon divergente avec une réduction de 24 % significative des IDM non mortels, mais une augmentation de 19 % des décès coronaires. Pour les principaux critères secondaires regroupés sur la figure 3, peu atteignent la significativité, avec une tendance défavorable sur la mortalité cardiovasculaire et totale. Les analyses en sousgroupes préplanifiées montrent également des évolutions surprenantes : le fénofibrate n a aucun bénéfice en prévention secondaire. Tout le bénéfice paraît cantonné à la prévention primaire et chez les sujets de moins de 65 ans. Même en prévention primaire, la réduction du risque des événements cardiovasculaires totaux n est que de 19 %. Par ailleurs, le bénéfice n apparaît pas meilleur chez les patients avec syndrome métabolique. Une tendance est notée pour un bénéfice plus marqué chez les patients avec HDL bas, mais l interaction n est pas significative. Des discussions ont lieu sur le rôle du traitement par statine qui a été plus important dans le groupe placebo (17 % en moyenne) que dans le groupe fénofibrate (8 %). Ceci a atténué les effets bénéfiques du fénofibrate, mais de façon modeste et même après ajustement avec l utilisation d une statine, les réductions du risque relatif pour les événements coronaires et cardiovasculaires n atteignent respectivement que 19 et 15 %. Enfin, les évolutions des paramètres lipidiques ont été moins importantes qu attendues avec une baisse du LDL-C de 12 % à 4 mois et 5,8 % à la fin de l étude et une augmentation du HDL-C de 5 % à 4 mois, mais uniquement de 1,2 %àlafindel étude. 150

15 Risque cumulé (%) 10 5 Placebo Fénofibrate 0 HR 0,89 (IC 95 % 0,75-1,05), p = 0,16 0 1 2 3 4 5 6 Années après randomisation Figure 2. Étude FIELD : évolution des événements coronaires (IDM non mortels et décès coronariens). Placebo Fénofibrate HR (IC 95 %) (%) (%) Événements cardiovasculaires totaux 13,9 12,5 Mortalité cardiovasculaire 2,6 2,9 Mortalité totale 6,6 7,3 p 0,035 0,41 0,18 AVC totaux* 3,6 3,2 0,36 AVC non-hémorragiques* 3,2 2,9 0,43 Revascularisations coronaires 7,4 5,9 0,003 Ensemble des revascularisations 9,6 7,8 0,001 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 En faveur du fénofibrate En faveur du placebo * AVC : accidents vasculaires cérébraux. Figure 3. Étude FIELD : évolution des principaux critères secondaires (cardiovasculaires et mortalité). 151

Après FIELD, les fibrates peuvent-ils être utilisés en prévention cardiovasculaire? Malheureusement, les enseignements des études précédentes avec les fibrates n ont semble-t-il pas été suffisamment pris en compte et il eut sans doute été plus logique de sélectionner les diabétiques ayant une élévation des TG et une baisse du HDL-C. Après l étude FIELD En termes de rapport bénéfice/risque, les résultats de l étude FIELD montrent que les statines doivent rester le traitement de première intention, même chez les diabétiques de type 2. Les recommandations de l AFSSAPS restent donc, après FIELD, parfaitement adaptées à l état actuel de nos connaissances. En première intention, une statine doit être utilisée sauf dans trois circonstances : l intolérance aux statines, les patients avec un LDL-C < 1 g/l associé à des TG élevés et un HDL-C bas, et enfin les patients avec hypertriglycéridémie sévère isolée (TG > 4 g/l). Les fibrates peuvent être discutés pour ces trois catégories de patients avec, de plus, la possibilité d envisager une association statine-fénofibrate pour les patients déjà traités par statine, à haut risque vasculaire et pour lesquels le bilan lipidique reste non normalisé au niveau des TG et du HDL-C. Envisageons donc les quatre situations où les fibrates peuvent être utilisés en prévention cardiovasculaire : Patients avec intolérance prouvée aux statines. Dans ces cas, le choix du traitement hypolipémiant dépend surtout du profil lipidique. Si les TG sont normaux, l hypolipémiant à utiliser est plutôt l ézétimibe ou une résine. Si les TG et le LDL-C sont modérément augmentés, d autant plus que le HDL-C est bas, un fibrate est logique. Toutefois en prévention secondaire, les résultats de FIELD n incitent guère à utiliser le fénofibrate. Celui-ci peut être proposé en prévention primaire en particulier dans le diabète de type 2. Si, sous fibrate, le LDL-C n est pas normalisé, il paraît souhaitable de changer de stratégie thérapeutique ou d envisager une association pour normaliser ce paramètre-clé de la prévention cardiovasculaire. Patients avec LDL-C < 1 g/l associé à des TG élevés et un HDL-C bas. Pour les patients coronariens ayant un LDL-C <1 g/l mais des TG élevés et un HDL-C bas, le gemfibrozil est préféré en tenant compte des résultats de VA-HIT. En prévention primaire, il faut s en tenir aux seules mesures hygiénodiététiques. Patients ayant une hypertriglycéridémie sévère isolée (TG > 4 g/l). Aucune étude de prévention cardiovasculaire n a été réalisée pour cette catégorie de patients. Les mesures diététiques sont capitales et si les TG restent supérieurs à 4 g/l sous régime, un traitement par fibrate est indiqué. Par contre, très souvent sous fibrate, lorsque les TG ont diminué et que le LDL-C est calculable, ce paramètre n est pas normalisé et une association est à discuter pour les patients à haut risque. Il faut toutefois noter que le gemfibrozil ne sera pas à choisir lors d une éventuelle association statine-fibrate ce qui limite alors l intérêt de ce fibrate. Patients à haut risque cardiovasculaire traités par statine et pour lesquels persistent des anomalies lipidiques sur TG et HDL-C. Des hyperlipidémies mixtes ou combinées sévères sont souvent non normalisées par une statine en monothérapie, en particulier à posologie standard. Par ailleurs, les diabétiques de type 2 en prévention secondaire traités par statine ont un risque résiduel majeur dans les essais de prévention parus. La question essentielle est alors : faut-il plutôt utiliser des stratégies de statine à forte dose, ou proposer une association statine-fénofibrate ou d autres associations thérapeutiques? Même si l association statine-fénofibrate a paru bien tolérée dans FIELD, le bénéfice cardiovasculaire n est pour l instant pas prouvé. Une étude de prévention (ACCORD) est en cours de réalisation chez des diabétiques. Conclusion Dans l état actuel de nos connaissances, la place des fibrates en prévention cardiovasculaire est beaucoup plus restreinte que celle des statines. L objectif prioritaire doit être la normalisation du LDL-C et les fibrates ne sont à utiliser que dans des circonstances particulières en monothérapie et à discuter en association avec une statine chez des patients à haut risque qui conservent sous statine des TG élevés et un HDL-C bas, et en se limitant au fénofibrate. Cette association statine-fénofibrate relève logiquement d une indication de spécialiste. Références 1. AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Recommandations mars 2005. www.agmed.sante.gouv.fr. 2. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study : primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia-safety treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. NEnglJMed1987 ; 317 : 1237-45. 3. Tenkanen L, Mänttäri M, Manninen V. Some coronary risk factors related to the insulin resistance syndrome and treatment with gemfibrozil. Circulation 1995 ; 92 : 1779-85. 4. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al., for the Veterans Affairs High-Density Lipoproteins Cholesterol Intervention Trial Study- Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. NEnglJMed1999 ; 341 : 410-8. 152

5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al., for the VA-HIT Study Group. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 2597-604. 6. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000 ; 102 : 21-7. 7. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, Tanne D, Bokyo V, Behar S. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial inarction in patients with metabolic syndrome. Arch Intern Med 2005 ; 165 : 1154-60. 8. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD Study) : randomised controlled trial. Lancet 2005 ; 366 : 1829-31. 153