Diabète et VIH Dr David Zucman
Epidémiologie Avant les trithérapies : diabète rare (excepté pentacarinat de lomidine) Sous trithérapie: fréquent, augmentation des cas avec durée du traitement Prévalence du diabète (études transversales): 5 à 15 % après 3 ans de trithérapie. Combien après 15 à 20 ans? Incidence annuelle (cohortes) Problème: population de référence VIH- 2
Diabète et infection à VIH: épidémiologie USA Cohorte MACS (Brown TT Arch Intern Med. 2005 ;1179-84) Prévalence : 14 % contre 5 % HIV- Incidence annuelle chez patients HIV+ : 4.7 pour 100 patients/années contre 1.4 pour 100 patients/année HIV- Étude WIHS : 1785 femmes (Justman J JAIDS 2003;32:298-302). incidence du diabète sous IP: 2.8 pour 100 patients/année Sous INRT: 2 pour 100 patients/année Naïfs d ARV: 1.2% pour 100 patients/année Témoins VIH négatif :1.4 pour 100 patients/année 3
Prévalence du syndrome métabolique dans la cohorte MACS 1278 hommes: 710 HIV négatif et 568 HIV positif dont 411 sous HAART Syndrome métabolique Hypertriglycéridémie Hyperglycémie à jeun Augmentation tour taille hypo HDL-cholestérolémie HTA Odds Ratio estimé VIH+ vs VIH- (IC95%) 1,50 (1,14-1,98) 2,81 (2,25-3,52) 1,81 (1,38-2,38) 0,38 (0,28-0,53) 3,15 (2,53-3,92) 1,04 (0,84-1,29) P 0,004 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,715 Palella F. IAS 2005 4
Epidémiologie cohortes européennes Cohorte suisse (Ledergerber B Clin infect Dis. 2007; 45:111-119) 14 500 patients HIV Incidence: 0.44 pour 100 patients/année Cohorte DAD (De Wit S Diabetes Care. 2008 Feb 11) 23437 patients inclus 435 nouveaux cas de diabète apparus pendant le suivi Incidence du diabète: 0.58 pour 100 patient/année Cohorte Aproco (J. Capeau CROI 2011) Incidence du diabète:1.41/100 patients/année Facteurs de risque: âge, lipodystrophie, exposition à indinavir, stavudine et didanosine 5
Facteurs de risque du diabète sous trithérapie Cohortes européennes et USA Âge, Poids Prise de D4T, Indinavir durée du traitement par antirétroviraux Parfois retrouvé DDI+D4T, DDI+tenofovir 6
Causes du diabète au cours de l infection à VIH L origine du diabète est habituellement multifactorielle en partie iatrogène La responsabilité de la trithérapie concerne Les molécules en cours Les molécules antérieurement reçues ayant provoqué des lipodystrophies séquellaires modifiant durablement le métabolisme énergétique Lipo-atrophie périphérique Accumulation centrale des graisses Le rôle des facteurs associés à ne pas sous-estimer Génétiques (antécédents familiaux de diabète) âge Hépatite C, cirrhose, pancréatite Corticothérapie, transplantation, Interféron, hormone de croissance 7
50 L existence d une lipodystrophie est associée à des anomalies du métabolisme glucidique p=0.01 Patients VIH + avec lipodystrophie traités par trithérapie (n=71) Pourcentage 40 30 20 35.2% Contrôles appariés âge et BMI Framingham (n=213) p=0.001 10 5.2% 7.0% 0 Intolérance au glucose glycémie à 2h >140 mg/dl 0.5% Diabète glycémie à 2h >200 mg/dl Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 130 139 8
Comment étudier la responsabilité des antirétroviraux sur le risque de diabète Les études de cohorte de patients sous trithérapie Problème: ils sont exposés à plusieurs molécules conjointement. Les études chez le volontaire sain Problème: durée d exposition restreinte Les modèles animaux vivants Problème: physiologie souvent éloignée de l homme Les cultures cellulaires Problème: doses d antirétroviraux in vitro souvent supérieure à la pharmacologie clinique 9
Rôle diabétogène des INRT Implication suspectée dès 1993 pour DDI (Munschi MN Diabetes Care. 1994:316-7). Implication de la D4T retrouvée dans les études récentes de la cohorte DAD (De Wit S Diabetes Care. 2008 Feb 11) Plusieurs mécanismes possibles Atteinte pancréatique Altération des cellules ß Atteinte mitochondirale diffuse (foie, muscles, tissu adipeux) Par le biais de la lipo-atrophie induite 10
Comparaison métabolique des traitements randomisés D4T+DDI vs. ABC+3TC 20 10 0 Variation de l insulinémie (μu/ml) ddi + d4t ABC + 3TC Evolution (μu/mois) SE 0.12 0.09 0.05 0.09 P-value 0.57 CPCRA FIRST TRIAL Evolution sur 1 mois d4t/ddi ABC/3TC Insulin Insulin 5.9 (2.3) 0.3 (1.4) 10 Mois 0 4 8 12 16 20 24 28 32 No de patients ddi + d4t 45 41 44 41 43 39 36 36 30 19 ABC + 3TC 50 40 48 44 45 44 45 38 34 19 HOMA-IR HOMA-IR 1.4 (0.6) 0.3 (0.4) p 0.05 pour dans les bras p 0.05 pour entre les bras Shlay JC JAIDS 2005;38:147 155 11
Rôle diabétogène des INRT Effet de la D4T chez le volontaire sain (Fleischman A. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 ; 292 (6) Essai en double aveugle contre placebo, 30 jours 16 volontaires sains, D4T 30 ou 40 mgx2 Clamp euglycémique hyperinsulinique Biopsie musculaire J0-J30 Fonction mitochondriale par spectroscopie P31 (phosphocréatine) Résultats DNA mitochondrial: -52% Débit de glucose: -0.8 mg/kg/min Diminution de la fonction mitochondriale 12
Rôle diabétogène des IP Très nombreux travaux in vitro Quelques études chez le volontaire sain Mécanismes d action multiples Inhibition de facteurs de transcription (SREBP) au niveau du tissu adipeux et hépatique (Bastard JP, Lancet 2002; 1026) Inhibition du protéasome par les IP (Liang JS. Nat Med. 2001; :1327-31). Inhibition des transporteurs de glucose GLUT 4 (Murata H AIDS 2002 ; 859-63) Inhibition de la maturation de la lamine (Caron M et AIDS. 2003; 2437-44) 13
Quels sont les patients sous trithérapie à risque de diabète Âgés Antécédents familiaux de diabète Surpoids Lipodystrophie Lipo-hypertrophie abdominale Lipo-atrophie périphérique «syndrome métabolique» Hépatite C, cirrhose, pancréatite, Antécédents thérapeutiques: D4T, DDI, Indinavir, corticoïdes 14
Particularités du diabète dans la population VIH+ Il survient plus tôt Le surpoids est moins fréquent Les anomalies lipidiques sont très fréquentes (hypertriglycéridémie et augmentation du LDLc) Le risque cardiovasculaire est très élevé (fréquence du tabagisme, cocaïne, anomalies lipidiques, rôle délétère du virus et des trithérapies Fréquence élevée des pancréatites et des diabètes associés aux cirrhoses (co-infections hépatite B et C) Risques d interactions médicamenteuses, surveillance accrue de la fonction rénale 15
Dépistage du diabète La forte prévalence du diabète chez les patients traités par trithérapie impose un dépistage régulier. La glycémie à jeun doit être évaluée Avant un traitement antirétroviral Au moins une fois par an sous traitement antirétroviral, surtout si la personne traitée développe une lipodystrophie ANAES. Principes de dépistage du diabète de type 2. Février 2003. 16
Comment dépister le risque de devenir diabétique Dans la population générale Les intolérants au glucose (IG) sont plus à risque de devenir diabétiques que les «hyperglycémie modérée à jeun» (HMJ). risque de devenir diabétique à 12 ans 9,1% pour les HMJ, 32% pour les IG 44% pour les patients qui associent les 2. Pas de données disponibles pour les patients HIV 17
Intérêt de l HGPO chez 175 patients sous trithérapie 175 patients, âge moyen 40 ans, 39% femmes, BMI médian 22.3 Résultats de l HGPO 10.9% diabète 12.6% intolérance au glucose 26.3% des patients présentent une résistance à l insuline 13.7% Insulinorésistance et intolérance au glucose 36.6% HGPO normale La surface du tissu adipeux viscéral diffère selon les groupes HGPO normale : 97.4 +/- 58.9 Insulinorésistant : 127.2 +/- 69.5 Intolérants au glucose : 134.5 +/- 79 Insulinorésistance et intolérance au glucose : 173.5 +/- 67.2 diabétiques : 164.8 +/- 74.3 (Poizot-Martin Antiviral Therapy 2005; 10:L22.) 18
Diabète et infection à VIH prévention Dépister tôt les anomalies métaboliques Alimentation pauvre en sucre rapide éviter le surpoids Faire de l exercice Prendre en charge tous les facteurs de risque cardiovasculaire Choisir les ARV les moins toxiques 19
Prise en charge du diabète sucré chez le patient VIH Suivi identique au patients VIH - Apports caloriques : que si surpoids consommation de sucres rapides et d acides gras saturés consommation de fibres Activité physique régulière Bénéfice sur graisse péri-viscérale et résistance à l insuline Adaptation du traitement ARV si possible Le tabac doit être proscrit L hypertension artérielle doit absolument être contrôlée Recommandations du groupe d experts. Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport 2010 p 125 20
Prise en charge du diabète sucré chez le patient VIH Objectif du traitement : HbA1c < 6,5 % Initiation de traitement : molécules insulino-sensibilisatrices Metformine (attention aux précautions d emploi) Glitazone (pioglitazone uniquement, intéressant si lipoatrophie sévère) 2 nde intention : molécules stimulant l insulinosécrétion Glinides Sulfamides Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP4) Escalade thérapeutique à envisager avec le diabétologue Recommandations du groupe d experts. Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport 2010 p 125-6 21
Diabète et infection à VIH conclusions Problème fréquent Mécanisme multi-factoriel en partie iatrogène Gravité propre Répercussion psychique et sur qualité de vie Prise en charge multi-disciplinaire 22