Attitude pratique devant un échec virologique aux analogues Vincent Leroy Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble
Objectifs du traitement Virosupression ADN indétectable Virus / Immunité Foie Perte Ag Hbe? Perte Ag HBs? Eradication? Histologie hépatique? Cirrhose? Cancer?
Incidence du CHC 2 Suivi moyen = 4 mois Incidence cumulée (%) 16 12 8 4 < F4 F4 ADN VHB - ADN VHB + 1,8 8,8,5 2,3 N 2233 154 982 852 Papatheodoridis et al J Hepatol 21
La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistants Début du traitement avec analogues nucléos(t)idiques Virus sauvage Variants apparaissant naturellement variants avec résistance contre VHB Réplication VHB Suppression incomplète - Puissance insuffisante - Baisse d observance - Resistance préexistante Locarnini S, et al. Antivir Ther 24; 9:679 693 Temps
Définition de l échec virologique Persistance d un ADN du VHB détectable (technique sensible type PCR < 2 UI/ml), quel que soit son niveau, chez un malade traité par analogue EASL Guidelines, J Hepatol 29
Quels sont les types d échec virologiques? analogue 1. Non réponse primaire < 1 log ADN VHB (log 1 IU/mL) -1. -2. -3. -4. Réponse partielle Echappement Réponse complete 1 log 1 log Nadir 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:57-539. 6
Non réponse primaire : < 1 log à 3 mois Quel analogue? 1 génération (LAM, ADV) : 15-3% 2 génération (ETV, TDF) : < 5% Traitements antérieurs? Profil de réponse? Documentation de mutations de résistance? Vérifier l observance : Questionnaire ou bonnes questions
Observance thérapeutique : persistance 1 9 % persistance 8 7 6 Nouveaux (n=518) Traités (n=1 582) 5 4 M M3 M6 M9 M12 Chotiyaputta et al, J Hepatol 21
Non réponse primaire : que faire? Mauvaise observance Education thérapeutique Contrôle de l ADN du VHB à M6 Bonne observance Faire un test de résistance à l analogue Changer pour un autre analogue 1 génération : 2, Tenofovir Entecavir
Echappement virologique analogue 1. Non réponse primaire < 1 log ADN VHB (log 1 IU/mL) -1. -2. -3. -4. Réponse partielle Echappement Réponse complete 1 log 1 log Nadir 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:57-539.
Entecavir : données de résistance à 6 ans Probabilité cumulée (%) 1 8 6 4 2 3 patients ont développé une résistance les 3 premières années Années 1 2 3 4 5 N=663 N=278 N=149 N=12 N=18 Résistance 6 N=99 1. Tenney D, et al. 44 th EASL, Apr 22 6, 29, Copenhagen, Denmark. Oral 2. 2. Baraclude (entecavir) SmPC Aug. 29.
Tenofovir : données de résistance à 5 ans Intensification à S72 TDF % % % % % Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Les malades ayant un ADN VHB > 4 cop/ml à S72 : +FTC 1.Adapted from Heathcote J, et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 21 Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al APASL 29 at http://www.natap.org/21/apasl/apasl_11.htm (Accessed May 21).
Observance et échappement virologique N= 111, auto-questionnaire : 73% d observance parfaite 2 18,8 18 p =,6 Patients avec RV (%) 16 14 12 1 8 6 5,6 4 2 2,2 Observance 1 % 3 questionnaires Observance < 1 % 1 questionnaire sur 3 Observance < 1 % au moins 2 questionnaires sur 3 n = 46 n = 18 n = 16
Echappement virologique : que faire? Mauvaise observance Education thérapeutique, contrôle à 3 mois Bonne observance Faire un test de résistance Ajouter un analogue n ayant pas de résistance croisée LAM : LAM + TDF ADV : ADV + ETV ou TDF + ETV ETV : TDF + ETV
Réponse partielle ou sub-optimale analogue 1. Non réponse primaire < 1 log ADN VHB (log 1 IU/mL) -1. -2. -3. -4. Réponse partielle Echappement Réponse complete 1 log 1 log Nadir 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:57-539.
Tenofovir : données à 3 ans Pourcentage de malades ADN VHB < 4 cop/ml 1 p<.1 91 9 95 p<.1 97 1 99 ADV TDF 83 TDF TDF 8 7 68 6 5 4 3 2 14 1 84 16 Week 481 82 141 117 241 11 223 Week 1442 Week 481 Week 1443 HBeAg(+) HBeAg ( ) Heatcothe et al. Gastroenterology 21.
Entecavir : données à 5 ans Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-22 ETV-91) Pourcentage de malades ADN VHB <3 copies/ml (%) 1 8 6 4 2 Année 1 67% 1 55% 2 83% 3 89% 4 91% 5 94% n = 236/354 8/146 116/14 116/131 98/18 88/94 Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans Chang TT et al. Hepatology 21;51:422 3.
TDF : Réponse virologique à S48 et S72 1 1 % 97 % ADN < 5 log 8 Patients avec ADN VHB indétectable (< 12 UI/ml) 6 4 2 ADN 5-7 log ADN > 8 log p <,1 59 % 3 6 9 12 15 18 mois N = 23 52 121 31 47 116 28 18 67 26 6 3 19 1 14 13 6 5 1 3 Lampertico et al, AASLD 21
ETV : Résultats selon charge virale initiale Patients with undetectable HBV DNA (<12 IU/mL, %) Patients still at risk 1 75 5 25 p<.1 Month s 1% 1% * Kaplan-Meier estimates 3 6 9 12 15 18 21 24 18 26 2 199 119 23 5 64 49 23 8 2 Adapted from Lampertico P et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at http://www.natap.org/29/aasld/aasld_46.htm (Accessed April 21). 8% DNA <5 log DNA 5 8 log DNA >8 log
ETV : Réponse virologique à S48 et S96 Etude multicentrique européenne : n = 212 % d ADN du VHB indétectable 1 8 6 4 2 AgHBe- AgHBe+ 24 48 72 96 Semaines de traitement Zoutendijk et al, Hepatology 211
Intérêt d une bithérapie TDF + FTC? ADN VHB indétectable < 69 UI/ml en ITT 1 8 82 % FTC/TDF 82 % TDF 6 4 Traitement TDF FTC/TDF 2 4 812 24 36 48 6 76 84 96 18 12 132 144 156 16 Semaines Berg et al, Gastroenterology 21
ETV : Réponse virologique à S144 selon S48 Malades détectables à S48 : n=36 1 % d ADN du VHB indétectable 8 6 4 2 < 1 UI/ml à S48 > 1 UI/ml à S48 S48 S72 S96 S12 S144 Semaines de traitement Zoutendijk et al, Hepatology 211
TDF après traitement par LAM ou ADV Etude rétrospective : suivi de 3 mois 1. p<.1 Probability of HBV DNA <4 copies/ml.8.6.4.2. p<.1 AR n=22 LAM-R n=7 ADV-R n=21 6 12 18 24 3 months Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 21;51:73 8.
ETV après traitement par LAM Taux de réponse (ADN < 8 cop/ml) 1 8 6 4 2 LVD-naifs (N=116) LVD sans résistance (N=2) LVD avec antécédent de résistance (N=14) LVD avec résistancee (N=9) Etude Virgil P=.7 2 4 6 8 1 12 Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 21;52:493-5.
Observance aux analogues 74 Étude de cohorte française monocentrique (n = 19 ; suivi médian 58 mois) Évaluation de l observance par auto-questionnaire Non-observance 14 (7 %) Analyse multivariée OR IC 95 p Observance modérée 6 (32 %) Observance Totale 116 (61 %) ADN du VHB initial,74 Au moins 1 changement d analogue(s) 3,3,64,98 1,19 7,69,35,21 Non-observanceobservance,23,6,91,36 AASLD 29 Sogni P., Paris, Abstract 432, 397 actualisés
Observance et réponse suboptimale Hilleret et al, J Hepatol 211
ETV : faut-il augmenter les doses à 1 mg? 31 malades traités 12 mois par ETV,5 mg 1 9 8 75 % ADN VHB < 3 log 1 UI/ml ADN VHB > 3 log 1 UI/ml ADN VHB indétectable (29-1 UI/ml) 7 6 5 4 3 2 p <,1 13 % 1 24 semaines Han et al, AASLD 21
ENTECAVIR+TENOFOVIR Petersen J, et al.j Hepatol, in press.
Ajout du PEG-IFNα-2a chez des malades VHB+ ayant une virosuppression par analogues nucléos(t)idiques 85 1 1 1 1 Titre de l AgHBs (UI/ml) Apparition Anti-HBs 12 malades VHB+ (AgHBe - : 9/12 ADN VHB indétectable chez tous les malades par analogues 1 1,1,1 Apparition Anti-HBs J S4 S8 S12 S16 S2 S24 S28 S32 S36 S4 S44 S48 FU S4-4,17 log - 2,9 log 2/12 malades (dont 1 AgHBe -) ont eu une perte de l AgHBs (dont une séroconversion) avec le PEG-IFNα-2a EASL 211 Kittner JM., Allemagne, abstract 726 actualisé
Réponse sub-optimale ETV ou TDF Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48 Plateau, prédit par ADN du VHB > 3 log à S48 Vérifier l observance (toujours) Conduite thérapeutique : Ajout de la 2 molécule? (expérience limitée) Switch vers la 2 molécule? (absence de données) Ajout de l IFN? (absence de données)