Choc septique et cortico-surr -surrénale Du concept au traitement François Fourrier EA 2689 Université de Lille 2 Réanimation polyvalente CHRU Lille
Le concept biochimique Les voies métaboliques des stéroïdes Cholestérol ACTH Prégnénolone 17 α-oh-prégnénolone DHEA 17 αh. Desmolase Progestérone 17 α-oh Progestérone Androsténe-dione 21 et 11β H. MTP Corticostérone Aldostérone Cortisol Cortisone Testostérone Aromatase Oestrogènes
Le concept physiologique Expression des valeurs et production physiologique des stéroïdes Equivalence des taux plasmatiques : 1 nmol/l = 27,5 µg/dl 100 nmol/l = 3,7 µg/dl 1000 nmol/l = 37 µg/dl Production physiologique : de repos : 25 mg/j de stress : 250-300 mg/j
Corticostéro roïdes et choc septique: Les faits (1) De l insuffisance surrénalienne absolue à la réponse maximale R. Schein et al. Crit Care Med 1990; 18:259 JL Moran et al Intensive Care Med 1994; 20:489
Corticostéro roïdes et choc septique: Les faits (2) La sécrétion cortisolique est pulsatile, variable en intensité et en durée Plasma cortisol is often decreased in ICU patients Rydwall A et al. Intensive Care Med 2000; 26:545-551
Corticostéro roïdes et choc septique: Les faits (3) Le rapport ACTH/Cortisol est caractéristique d une insuffisance surrénalienne primaire relative Sepsis DCD Sepsis S. I.S. primaire ACTH/Cortisol Contrôles. 0 2 4 6 8 Schroeder S et al. Crit Care Med 2001; 229:310-316
Corticostéroïdes et choc septique Corollaires La réponse surrénalienne au choc septique est variable et semble proportionnelle à la gravité Elle peut être absente une valeur < 100 nmol/l (3,6 µg/dl) signe une insuffisance surrénalienne absolue Elle peut être inadaptée et il faut rechercher une insuffisance surrénalienne relative par un test dynamique
Corticostéroïdes et choc septique Mise en évidence de l insuffisance surrénalienne relative Tests utilisables Références : Stimulation par test d hypoglycémie à l insuline Inhibition par la métopirone Stimulation par l ACTH : haute dose : ACTH 250 µg basse dose : ACTH 1 µg très basse dose : ACTH 0,5 µg Conséquences sur les taux d ACTH Concentration physiologique ACTH : 40-200 pg/ml Concentration post-acth BD : 100 pg/ml Concentration post-acth HD : > 50 000 pg/ml
Réponse cortisolique à l ACTH Rydvall A et al. Intensive Care Med 2000; 26:545-551 NH NB ISA Variations du Cortisol 30 et 60 minutes après injection d ACTH
Corticostéro roïdes et choc septique Mise en évidence de l insuffisance surrénalienne relative Critères biologiques et fréquence Taux cortisol basal < 25 µg/dl (Marik 2003) : 63% IS Taux post-crh (Schroeder 2001) :? Taux post ACTH( 0,5 µg) > 18 µg/dl (Bone M 2001) : 14 % NR Taux post ACTH (1 µg) > 18 µg/dl (Dimopoulou 2002) : 72% NR Deux tests utilisés (Marik 2003) : 22 % (ACTH BD); 8% (ACTH HD) Différence post ACTH( 250 µg) < 9µg/dl (Rothwell 1991, Grinspoon 1994, Annane 2000) Critères cliniques : Marqueurs?
Variabilité de la réponse r à l ACTH Bouachour G. et al. Ann Intern Med 1995; 21:57
Réponse hypophysaire : test au CRH et choc septique Schroeder S et al Crit Care Med 2001; 229:310-316 Vivants Témoins Décédés ACTH Cortisol
The hypothalamic-pituitary-adrenal axis of patients with severe sepsis Schroeder S et al Crit Care Med 2001; 229:310-316 Survivants Décédés Cortisol plasmatique avant et après stimulation par CRH
Corticostéroïdes et choc septique De l insuffisance hypophysaire à l insuffisance surrénalienne Marik PE, Zaloga GP Critical Care Med 2003 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Group 1 Group 2 Group 3 Baseline LD 30 LD 60 HD 30 HD 60 Groupe 1 : Non répondeurs BD et HD : ISP (42%) Groupe 2 : Répondeurs BD : IHH (28%) Groupe 3 : Répondeurs HD : ACTH résistance (30%)
Corticostéroïdes et choc septique Thérapeutique : effets et doses Glucocorticoïde Dose équivalent (mg) Effet antiinflammatoire Effet minéralocorticoïde Demi-vie (h) Cortisone 25 0,8 2 8-12 Hydrocortisone 20 1 2 8-12 Prednisone 5 4 1 18-36 Prednisolone 5 4 1 18-36 Methylprednisolone 4 5 0 18-36 Dexamethasone 0,75 20-30 0 36-54
Corticothérapie et choc septique Mise en évidence de l insuffisance surrénalienne relative Critères biologiques et fréquence Taux cortisol basal < 25 µg/dl (Marik 2003) : 63% IS Taux post ACTH 1 µg > 18 µg/dl (Dimopoulou 2002) : 72% NR Taux post ACTH 0,5 µg > 18 µg/dl (Bone M) : 14 % NR Deux tests utilisés (Marik 2003) : 22 % (ACTH BD); 8% (ACTH HD) Différence post ACTH 250 µg < 9µg/dl : 45% NR Critères cliniques : Augmentation de la réponse hémodynamique aux vasopresseurs Sevrage en vasopresseurs Effet anti-inflammatoire : marqueurs?
Réponse pressive à la Noradrénaline au cours du choc septique en fonction de la réserve surrénalienne. D. Annane et al. Br J Clin Pharmacol 1998;46:589 Base Après HSHC
Effets hémodynamiques de la corticothérapie au cours du choc septique P.E. Bollaert et al. Crit Care Med 1998; 26:645
Plasma cortisol level before and during low dose hydrocortisone therapy Oppert M et al Intensive Care Med 2000: 26:1747-1755 Réponse surrénalienne initiale inadéquate = sensibilité au traitement corticoïde
Effet de la corticothérapie au cours du choc septique Durée du traitement vasopresseur chez les patients non répondeurs à l ACTH Annane D JAMA 2001 PROBABILITY TO BE ON VASOPRESSOR 100% 80% 60% 40% 20% 0% RR=1.889 P=0.002 0 4 8 12 16 20 24 28 TIME (days) PLACEBO STEROIDS
Preuves de l effet hémodynamique et immunologique Keh D et al Amer J Respir Crit Care Med 2003 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1 2 3 4 5 6 HC-1 HC-2 Cortisol (nmol/l) 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 HC-1 HC-2 HSHC Placebo HC-1 Basal Post HSHC Placebo HSHC HC-2
Immunologic and hemodynamic effects of «low-dose» hydrocortisone in septic shock Keh D et al Amer J Respir Crit Care Med 2003 1000 IL-6 pg/ml 800 600 400 HC -1 HC -2 200 0 0 1 2 3 4 5 6 jours
Immunologic and hemodynamic effects of «low-dose» hydrocortisone in septic shock Keh D et al Amer J Respir Crit Care Med 2003 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 * * PLACEBO HYDROCORTISONE TNF IL4 IL8 IL10 IL12 INF-g * * *
Corticostéroïdes et choc septique : Méta-analyse des essais de corticothérapie précoce à haute dose Cronin L et al. Crit Care Med 1995
Corticostéroïdes et choc septique Survie à 28 jours chez les patients non répondeurs à l ACTH Annane D JAMA 2001 PROBABILITY OF SURVIVAL 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% RR = 0.670 p=0.023 0 4 8 12 16 20 24 28 TIME (days) PLACEBO STEROIDS
Corticostéroïdes et choc septique Méta-analyse des essais de corticothérapie précoce à «basse» dose
Corticostéro roïdes et choc septique Conclusions (1) Un traitement pas hydrocortisone et minéralo-corticoïde doit être discuté chez tous les patients présentant un choc septique La cortisolémie de base doit être mesurée pour détecter une IS absolue La réserve surrénalienne doit être mesurée par un test à l ACTH Dose standard : Sur-stimulation; détection d une résistance à l ACTH Mini dose :Stimulation physiologique : détection de la réponse «normale» Les délais d obtention des résultats sont incompatibles avec la prise en charge clinique de l état de choc
Corticothérapie rapie et choc septique Conclusions (2) La posologie de 100mg en bolus et 10mg/h est largement suffisante et conduit à des taux supra-physiologiques de cortisol libre Les doses proposées exercent un effet anti-inflammatoire Les critères cliniques d efficacité sont hémodynamiques Il n y a pas de critères biologiques d efficacité mais les patients non répondeurs à l ACTH sont les plus sensibles à la corticothérapie La durée du traitement doit être de huit jours (5 jours sauf ISA?) L arrêt du traitement peut être suivi d un effet rebond et le sevrage en corticoïdes doit être progressif Il est licite de vérifier le statut hormonal du patient après la phase aiguë