Exploration des surrénales Pr Agnès Linglart agnes.linglart@bct.aphp.fr Hôpital Bicêtre, le Kremlin Bicêtre (équipe St Vincent de Paul, JC Job, JL Chaussain, P Bougnères)
Système de régulation Glycémie stress Natrémie TA Volémie
Situations qui nécessitent de faire des explorations surrénaliennes 1. Signes «androgéniques» Enfant avant la puberté Pilosité pubienne, axillaire Acné Séborrhée, Odeur de transpiration HYPERTROPHIE CLITORIS +++ Pourquoi faire des explorations? -Eliminer un corticosurrénalome -Faire le diagnostic d un bloc en 21 hydroxylase dans une forme modérée (=non classique)
Quand ces 2 diagnostics sont éliminés Adrénarche Maturation de la glande surrénalienne, associée à une augmentation de sécrétion de DHEAS Particularité des humains et des primates Le plus souvent asymptomatique Prémature adrénarche Survient avant 8 ans chez la fille et avant 9 ans chez le garçon, avant la puberté gonadique
Imagerie des surrénales Scanner des surrénales +++ coupes fines de 3 mm, centrées sur les loges surrénales Avec et sans injection de produit de contraste IRM: plus difficile
Image corticosurrenale 24 mois 25 mois Echographie peu fiable -enfants minces -prépubères
Dosage des Androgènes et de leurs précurseurs Testostérone 17 OH Progesterone D4 androstenedione SDHA
Physiologie Importance de la sécrétion d androgènes surrénaliens durant la vie fœtale (fetal zone) DHEAS ++ au sang de cordon Puis involution jusqu à l âge de 6-8 ans où augmentation de l activité 17-20 Lyase Auchus and Rainey, Clinical Endocrinology, 2004
Valeurs des androgènes Premature adrenarche vs bloc 21 OH non classique (Oettingen et al., Clinical Pediatrcs, 2012)
Explorations dynamiques: le test au Synacthène Faire le diagnostic d un bloc 21 OH non classique
Normes selon l âge et le stade pubertaire Δ4-ANDROSTENEDIONE (ng/ml) (1 nmol/l = 0,286 ng/ml ; 1 ng/ml = 3,49 nmol/l) Masculin Féminin Naissance 1,0 5,0 0,4 4,3 1 an 5 ans < 0,4 < 0,2 6 ans 12 ans (P1) < 0,4 0,2 0,7 P2/P3 0,2 0,8 0,4 1,8 P4/P5 0,6 1,5 0,7 2,2 Adulte 0,2 2,9 0,2 3,5 17 α-oh PROGESTERONE (ng/ml) (1 ng/ml = 3 nmol/l) Masculin J 1 à J 2 1,5 à 23 Féminin J 2 J 30 0,5 2,7 0,3 2,8 J 30 à J 120 0,5 2,3 0,1 3,0 J 120 à la puberté < 1,5 Après la puberté 2,8 Phase folliculaire : 0,15 1,1 Ovulation : 1,4 3,1 Phase lutéale : 0,7 3,1
Normes selon l âge et le stade pubertaire DHEAS (ng/ml) (Sulfate de Dehydroépiandrostérone, PM = 390, 1 ng/ml = 2,7 nmol/l) Masculin Féminin J 1 500 à 3400 700 à 2000 6 mois à 4 ans < 200 5 6 ans < 350 < 500 7 ans < 560 < 640 8 ans 30-811 40-815 9 ans 60-1185 65-1120 10 ans 95-1580 95-1360 11 ans 140-2000 130-1650 12 ans 225-2400 215-1980 13 ans 235-2960 200-2340 14 ans 350-3300 300-2725 15 ans 450-3700 375-3150 16 ans 555-4100 470-3600 17 ans 675-4440 575-4080 18 ans 1000 5000 600-4600 19 40 ans 1000-5000 500-4000
Situations qui nécessitent de faire des explorations surrénaliennes 2. Suspicion d insuffisance surrénale Nné, enfants, adolescents Nné, dépistage bloc 21 hydroxylase Hyponatrémie-hypokaliémie Grand enfant: asthénie, mélanodermie (pas de retard de croissance) Pourquoi faire des explorations? Faire le diagnostic étiologique de cette IS: maladie génétique
Affirmer l insuffisance surrénale Secteur glucocorticoïde : Cortisol effondré à 8h ACTH élevé Secteur minéralocorticoïde : Activité Rénine Plasmatique ou rénine active (fragment protéique actif de la rénine) élevée (Aldostérone effondrée) Secteur des androgènes plus anecdotique SDHA basse
Valeurs de cortisol pour dépister une IS Enfants : valeurs extrapolées de adulte, attention aux nouveaux-nés et nourrissons (1) - F 8h < 100 nm (4 ug/dl) IS «certaine» - F8h > 450 nm (16 ug/dl) pas d IS - F post Synacthène > 500 nm (18 ug/dl) pas d IS - Tests au Synacthène 1 ou 250 ug sont équivalents En l absence de Synacthène : - Test au CRH, hypo insu, test à la métopyrone (à faire en endocrinologie) (2) Dose limite de substitution : équivalent 15 mg/m 2 hydrocortisone (1) Dorin, Ann Intern Med 2004 (2) SFEDP, sept 2013
Faire un diagnostic étiologique de l insuffisance surrénale Sans distinction d âge ou de signes cliniques ACTH 17 OH progestérone (et autres précurseurs) Ac anti 21 hydroxylase Dosage des AG à très longues chaines Test de Schirmer, EMG, PES
Situations qui nécessitent de faire des explorations surrénaliennes 3. Hypercorticisme pré-ado, adolescents Ralentissement de la vitesse de croissance et prise de poids Pourquoi faire des explorations? -Origine de l hypercorticisme -Implications thérapeutiques
Cortisol (µg/j) Cortisol libre urinaire (µg/j) Affirmer l hypercorticisme Production endogène non contrôlée de cortisol (+/- androgènes) Obèses N=1236 Cushing N=22 900 800 1-Cortisol urinaire (24h) À renouveler 1000 700 900 600 800 500 700 600 400 500 300 400 200 300 200 100 100 0 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 BMI, kg/m 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Age
Affirmer l hypercorticisme Production endogène non contrôlée de cortisol (+/- androgènes) 2-Cortisol à minuit > 4,4 ug/dl Batista, J pediatrics, 2007
Affirmer l hypercorticisme Production endogène non contrôlée de cortisol (+/- androgènes)
Affirmer l hypercorticisme Production endogène non contrôlée de cortisol (+/- androgènes) 3-Cortisol salivaire Même valeur diagnostique que les dosages sanguins Dans le sang, 75 à 90% du cortisol lié à la transcortine (CBG), 5 à 15% lié à l'albumine 5 à 10% libre (fraction physiologiquement libre rétrocontrôle). Dans la salive Fraction libre du cortisol sanguin uniquement (abstractions des variations de la CBG)
Faire un diagnostic étiologique Production endogène non contrôlée de cortisol (+/- androgènes) Dosage d ACTH Maladie de Cushing IRM hypophysaire adénome hypophysaire Dosage ACTH Complexe de carney TDM surrénales Corticosurrénalome (Génétique: gène de susceptibilité AIP)
Adénome corticosurrénalien Corticosurrénalome Hyperplasie macronodulaire Dysplasie micronodulaire
IRM hypophysaire
Explorations des surrénales Dosages des stéroides Choisir la bonne heure 8h: androgènes, suspicion IS 23h: suspicion hypercorticisme L avenir la spectrometrie de masse? L imagerie reine: le scanner des surrénales
Insuffisance surrénale de l enfant
Insuffisance cortico-surrénalienne de l enfant Quasi exclusivement Insuffisance surrénalienne primaire/périphérique: IS aigüe Insuffisance en gluco- et minéralocorticoïdes Insuffisance corticotrope - D origine hypophysaire: déficit en ACTH Dans le cadre d un hypopituitarisme néonatal. Ces atteintes ne se manifestent quasiment pas par une perte de sel mais par des convulsions/comas hypoglycémiques
Présentation clinique du déficit en Aldostérone Déshydratation extracellulaire Collapsus cardio-vasculaire Hyponatrémie, hyperkaliémie Persistance d une Natriurèse > 30 meq/l malgré hyponatrémie signe la perte de sel ECG: signe d hyperkaliémie, ondes T amples, pointues et symétrique, trouble de la conduction auriculaire et auriculoventriculaire
Présentation clinique du déficit en cortisol Hypoglycémie Convulsion Coma Asthénie
La découverte d une Insuffisance surrénalienne (IS) doit TOUJOURS faire rechercher une maladie sous-jacente bilan diagnostique de l IS (ACTH élevé même après le début du traitement) bilan étiologique +++ Il varie en fonction de l'âge APECED, auto immunité Ac anti 21 OH Blocs enzymatiques Acides gras à très longue chaine (AGTLC),
Insuffisance surrénalienne Primaire/Périphérique nouveau-né Deux circonstances diagnostiques: Découverte néonatale, dépistage, décompensation aiguë Y penser devant toute hyponatrémie/hyperkaliémie Pas de vraie mélanodermie (sf OGE) Etiologies chez le nourrisson Bloc en 21 OH (échec du dépistage?, fille virilisée) Hypoplasie surrénalienne Transmission récessive lié à X, mutation du gène DAX1 Déficit enzymatique de l hormonosynthèse surrénalienne 3 béta-ol non dépisté par le buvard Hémorragie surrénalienne néonatale
Traitement médical à vie par hydrocortisone et 9a-fludrocortisone
Virilisation des petites filles
Examen clinique L aspect des OGE: - taille bourgeon Le risque d ISA: - orifice(s) - poids de l enfant Phénotypes: hypertrophie clitoridienne - aspect des bourrelets - alimentation à un phénotype masculin complet - fusion postérieure - état d hydratation - pas de gonade palpée
Bilan biologique pour faire le diagnostic 17OHP Rénine D4 Testostérone ACTH >50 ng/ml (175 nmol/l) élevée élevée élevée élevée Natrémie Natriurèse Kaliémie Glycémie basse persistante élevée basse
Evaluation de la virilisation
Appel Anomalies du centre des de OGE dépistage chez un nouveau-né un garçon Bourrelets a un génitaux de 17OHP élevé sur buvard Bourgeon génital Orifice urétral, vaginal Pas de gonade palpée Arbre généalogique Pas de déclaration de l enfant à la mairie Rechercher un utérus à l échographie 17 OHP +++
L examen clinique évalue L aspect des OGE: - verge normale - un orifice uréthral en place - scrotum très pigmenté - 2 testicules palpés Le risque d ISA: - poids de l enfant - alimentation - état d hydratation
HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES 1. Défaut complet de fonction de la 21 hydroxylase Déficit en cortisol Déficit en aldostérone Excès d androgènes 2. Présentation clinique différente chez les filles et chez les garçons 3. Dépistage néonatal sur buvard 4. Traitement par hydrocotisone et fludrocortisone Supplémenter les déficits Freiner l hyperandrogénie +++ 5. Conséquences à long terme
Traitements nourrisson Hydrocortisone 10 mg 15 mg/m2 en 3 prises (IS) 30-50 mg/m2 en 3 prises (bloc 21OH) puis 20 mg/m2 9a fludrocortisone 50 ug (FLUCORTAC 50ug : boites de 60 cp, pharmacie de ville, sécable) 25-50 ug x 2/jour Suppléments de sel: 500 mg x3 ou 4 /j Bien saler l alimentation dès que l enfant mange à la cuillère Cp dilués, croqués, confiture
Education familiale Tripler les doses si vomissements, yeux creux, infection fébrile Injection hydrocortisone IM Carte d insuffisant surrénalien Téléphone +++ Mot clé: «insuffisance surrénalienne»
Insuffisance surrénalienne Primaire/Périphérique grand enfant Découverte chez le grand enfant Y penser devant toute hyponatrémie/hyperkaliémie avec mélanodermie Etiologies chez le grand (presque idem adulte) Auto-immune (la plus fréquente=addison) Auto-immune (APECED) Adrénoleucodystrophie lié à X (garçons uniquement, associé à une atteinte neurologique centrale dans l enfance) Sd des 4 A (gène ALADIN), Sd IMAGe (gène CDKN1C) Formes iatrogènes: post opératoire, traitement d un hypercorticisme (mitotane), hémorragie traumatique
Traitements Grand enfant Hydrocortisone 10 mg 8-10 mg/m2 en 3 prises (IS) 9a fludrocortisone 50 ug (FLUCORTAC 50ug : boites de 60 cp, pharmacie de ville, sécable) 50-75 ug x 2/jour saler l alimentation Cp dilués, croqués, confiture
Education familiale Tripler les doses si vomissements, yeux creux, infection fébrile Injection hydrocortisone IM Carte d insuffisant surrénalien Téléphone +++ Mot clé: «insuffisance surrénalienne»
Conclusions L IS de l enfant est quasi-toujours une IS périphérique Il faut en chercher la cause Les objectifs du traitement dépendent de l étiologie (hyperandrogénie du bloc 21) À fortes doses l hydrocortisone a un pouvoir minéralocorticoide
Hyperplasie congénitale des surrénales
Anomalies de la différenciation sexuelle 46,XX Hypertrophie clitoridienne sans gonade palpée 100 80 60 40 20 0 Bloc 21 hydroxylase Hermaphrodisme Causes maternelles Causes rares vrai
21 HYDROXYLASE
Les circonstances diagnostiques Fille virilisée Garçon, perte de sel
Parler aux parents +++ Expliquer qu on attend la 17OHP Commencer à expliquer le diagnostic: c est une petite fille qui a reçu in utero des hormones qui font pousser le clitoris Débuter le traitement Rassurer +++ déculpabiliser +++ Utiliser un vocabulaire banalisant
Objectifs thérapeutiques nourrisson Pas d ISA Croissance régulière Prise de poids régulière Pas de signes d hyperandrogénie Trop traité: hypercorticisme Pas assez traité: hyperandrogénie (croissance rapide) Pas assez de sel: pas de prise de poids LA CLINIQUE +++
Traitements nourrisson Hydrocortisone 10 mg 30-50 mg/m2 en 3 prises (bloc 21OH) puis 20 mg/m2 9a fludrocortisone 50 ug (FLUCORTAC 50ug : boites de 60 cp, pharmacie de ville, sécable) 25-50 ug x 2/jour Suppléments de sel: 500 mg x3 ou 4 /j Bien saler l alimentation dès que l enfant mange à la cuillère Cp dilués, croqués, confiture
Suivi nourrisson Consultation 3-6 mois Hospitalisations à discuter (si mauvais équilibre) Poids +++ Vitesse de croissance IMC Clitoris/verge 17 OHP, delta 4, testostérone TA Bilan sanguin si courbe de croissance anormale. Respecter la mini puberté Attention heure de prise tt/bilan
La chirurgie Objectif double. esthétique. fonctionnel: obtenir la meilleure fonction clitoridienne et vaginale possible quand la patiente souhaitera avoir des rapports sexuels Calendrier
A tout moment Etre attentif au bien être des parents et de l enfant (nourrice, crèche) Association «Surrénales» Suivi psychologique ++ Expliquer génotypage Parler des grossesses futures
Prise en charge dans l enfance
Les enjeux des traitements médical et chirurgical Croissance Puberté Hyperandrogénie délétère pour les filles +++ Fertilité Sexualité
Taille adulte n=561-1,4 DS vs population -1,2 DS vs cible Perte de 7-8 cm Eugster 2001
Nombreux facteurs de risque de petite taille Equilibre thérapeutique difficile Trop d hydrocortisone: ralentissement croissance, poids Pas assez: excès d androgènes, aromatisation, fusion du cartilage de croissance Puberté précoce Tailles familiales, âge des pubertés dans la famille
La puberté Seins et premières règles à un âge normal sauf si maladie mal contrôlée Poids Observance Pic de croissance court Acné Troubles des règles
Patients suivies et opérées par JC Job, JL Chaussain, F Bargy, R Brauner, E Thibaud, F Kutten, C Fekete St-Vincent de Paul-Necker Impaired sexual and reproductive outcomes in women with classical forms of congenital adrenal hyperplasia. F Gastaud et al. JCEM 2007, 92: 1391-96. Patientes nées entre 1959-1985 étudiées à 29.5 ans en moyenne (18-43 yrs) Clinical records n=83 Telephone, letter n=50 Couldn't be reached n=33 Controls n=69 included n=35 Refused to participate n=15 Prader I-II n=11 Prader III n=10 Prader IV-V n=12 clinical gynecological examination questionnaire Prader I-II n=4 Prader III n=6 Prader IV-V n=5 Prader I-II n=10 Prader III n=11 Prader IV-V n=14
Caractéristiques cliniques Femmes HCS Prader I-II (N=10) Femmes HCS Prader III (N=11) Femmes HCS Prader IV-V (N = 14) Femmes Témoins (N=69) Age (ans) 28.2 (18-32) 29.7 (22-40) 30.2 (24-43) 30 (19-45) Taille (cm) 156 (143-161) 155 (146-165) 153 (135-158) 163 (155-174)* IMC (kg/m2) 24.4 (18-35) 25.8 (19-45) 26.1 (20-51) 22.2 (17-38)* Age à S2 (ans) 11.1 (8.5-12) 10.9 (9-11.5) 11.9 (8-14) 10.8 Age à R+s (ans ) 13.1 (10-15) 13.5 (12-16) 14.4 (13-18) 13.5 (11-16) Aspects OGE Patient: 3 (3-3) 2.8 (2-3) 2.4 (1-3) Examinateur: 3 (3-3) 2.7 (2-3) 2.2 (1-3) - score: 1 (pas du tout satisfaisant), 2 (non satisfaisant), 3 (satisfaisant) * P <0.05 comparé aux femmes atteintes d HCS, selon le test de Wilcoxon
Activité sexuelle Pas de rapport sexuel:13/35 Vivent seule: 18/35
Grossesses Série Nombre de femmes Désir de grossesse Grossesses /Grossesses Taux de grossesse à terme Kron 2000 N=122-45/31 37% Hoepffner 2004 N=6 6 9/8 - Ogilvie 2006 N=13 12 12/11 92% (FIV, 2 surrénalectomies) SVP-Necker 2007 N=35 7 8/6 23% Résultats corrélés à la sévérité de la maladie Biais de recrutement Facteurs hormonaux (hyperandrogénie), mécaniques, psychologiques, sexuels
Maladie chronique Observance (marqueurs?) Difficultés psychologiques Formes sévères - difficultés sexuelles - identité - grossesses rares Corticothérapie, ostéopénie TA