Rédigé par le Docteur Marion Simonet (Hôpital Jean Minjoz, Besançon) CYCLOPHOSPHAMIDE HAUTE DOSE EN POST- TRANSPLANTATION DANS LA PRÉVENTION DE LA GVH D après les communications orales de J. Gayoso, A. Bacigalupo et C. Scheid, EBMT 2016 3-6 avril 2016
Mécanisme d action du Cyclophosphamide haute dose en post-transplantation (PT-Cy) 50 mg/kg/j administrés à J3-J4 de l haplo-greffe Déplétion des lymphocytes T alloréactifs réduisant à la fois le taux de GvH et de rejet Préservation des lymphocytes T mémoires puisque ne se divisant pas, assurant une reconstitution immunitaire rapide 2 D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Cyclophosphamide haute dose en post-greffe haplo-identique de cellules souches hématopoïétiques avec conditionnement d intensité réduite D après la communication orale de J. Gayoso D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 3
4 D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 Résultats Résultats de l étude de EJ Fuchs, BMT, 2015 Incidence GvH aiguë: 28% grade II-IV Peu de GvH sévère, 4% grade III-IV Incidence GvH chonique: 13% dont 4% de GvH chronique extensive Taux de mortalité hors rechute (NRM) 18% et incidence de la rechute 52% Survie globale 34% et survie sans évènement 30%
Résultats Taux de survie selon les pathologies: LAM (n=81): 60% à 1 an, 40% à 3 ans, 40% à 5 ans LAL (n=25): 51% à 1 an, 42% à 3 ans, 32% à 5 ans LNH B (n=97): 74% à 1 an, 58% à 3 ans, 49% à 5 ans Hodgkin (n=31): 84% à 1 an, 72% à 3 ans, 52% à 5 ans Les taux de survie dans la leucémie aiguë sont fortement corrélés au groupe à risque, en effet ceux-ci diminuent fortement chez les sujets à haut risque ou à risque intermédiaire (SR McCurdy, Blood, 2015) 5 D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Rôle de l âge 100 80 Mortalité non liée à la rechute 100 80 Survie sans progression 60 60 40 20 60-69 > 70 50-59 40 20 > 70 (n=27) 60-69 (n=154) 50-59 (n=119) 0 0 1 2 0 0 1 2 3 4 Années après transplantation Années EJ. Fuchs, BMT2015 L âge n influence pas les taux de survie ni le taux de GvH aiguë (GvHa) D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 6
7 D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 Mortalité non liée à la rechute (NRM) La NRM est fortement corrélée au nombre de greffe, de même la survie globale (J. Sugita, BBMT 2015): NRM: 1 ère haplo-greffe: 11% à 100j et à 300j post-transplantation 2 ème ou 3 ème greffe: 30% à 100j et 39% à 300j post-transplantation Survie globale: 1 ère haplo-greffe: 89% à 100j et 56% à 300j post-transplantation 2 ème ou 3 ème greffe: 54% à 100j et à 29% à 300j post-transplantation
Influence de la réponse complète Résultats après haplo-greffe Total patients, n=60 Patients en réponse complète, n=30 Patients réfractaires, n=30 1 an 95% CI 1 an 95% CI 1 an 95% CI NRM 27% (15-38) 20% (4-34) 34% (14-49) Taux de rechute 34% (20-45) 32% (12-48) 35% (15-50) PFS 39% (28-54) 47% (32-70) 32% (18-55) OS 50% (38-65) 62% (46-82) 37% (22-61) GvH et survie sans rechute (GRFS) 37% (26-53) 47% (32-70) 28% (15-51) R. Devillier, BMT, 2016 Meilleurs taux de survie globale, de PFS et de GRFS (GvH et survie hors rechute) chez les patients en réponse complète d une LAM ou d une myélodysplasie en pré-transplantation que les patients réfractaires. De même, on observe des taux de NRM et d incidence de rechute moins importants chez ces patients en rémission complète D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 8
Incidence cumulée (%) Comparaison avec l allogreffe non apparentée (URD) 100 NRM Rechutes Survie globale 100 100 80 Donneur haplo-identique (n=88) Donneur non apparenté (n=737) 80 p = 0,06 80 60 40 20 p = 0,001 23% (19-26) 9% (4-16) 60 40 20 58% (46-68) 42% (38-45) 60 40 20 p = 0,71 46% (35-56) 44% (40-47) 0 0 1 2 3 Années S. Ciurea, Blood 2015 0 0 1 2 3 Années 0 0 1 2 3 Années La NRM est significativement plus élevée pour l allogreffe non apparentée de CSH versus l haplogreffe Le taux de rechute dans l haplogreffe est également plus élevé mais avec au final une survie globale comparable D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 9
Incidence cumulée (%) Comparaison avec l allogreffe non apparentée (URD) Incidence cumulée (%) 100 80 60 40 p = 0,07 GvH aiguë II-IV Haploidentique UED avec ATG UED sans ATG 100 80 60 40 p < 0,01 GvH chronique Haploidentique UED avec ATG UED sans ATG 20 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 0 1 2 3 AS Kanate, Blood, 2016 Jours Années D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016 10
Conclusion Le cyclophsphamide haute dose en post-haplogreffe reste un standard dans la T déplétion du greffon Le problème de la GvH ne se pose plus. En revanche, les taux de rechute restent plus élevés Reste à définir: La meilleure stratégie : apparentée? non apparentée? haplo? La prévention de la rechute 11 D après la communication orale de J. Gayoso, EBMT 2016
Cyclophosphamide haute dose en post-greffe haplo-identique de CSH avec conditionnement myéloablatif D après la communication orale de A. Bacigalupo D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 12
Incidence cumulée (%) Conditionnement: Busulfan + Fludarabine + Cyclophosphamide Incidence cumulée (%) 100 100 GvH aiguë grade II-IV GvH chronique 80 GvH aiguë grade III-IV 80 GvH chronique sévère 60 60 40 40 20 20 0 0 20 40 60 80 100 Jours post-transplantation 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Jours post-transplantation SR Solomon, BBMT 2012 D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 13
Incidence cumulée (%) Conditionnement: Busulfan + Fludarabine + Cyclophosphamide 100 80 60 NRM Rechute Des résultats encourageants en termes de survie, de rechute mais aussi en termes de taux de GvH aiguë ou chronique 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 SR Solomon, BBMT, 2012 Mois post-transplantation D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 14
Incidence GvH aiguë (%) Conditionnement: Irradiation corporelle totale (TBI) + Fludarabine Incidence GvH chronique (%) 100 80 60 GvH aiguë stade II-IV GvH aiguë stade III-IV 100 80 60 Total GvH chronique GvH chronique modérée à sévère GvH chronique sévère 40% 40 40 23% 20 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 0 0 3 6 9 12 15 18 Jours depuis la greffe Mois depuis la greffe SR Solomon, BBMT 2015 Taux important de GvH chronique D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 15
Conditionnement: Thiotépa + Fludarabine + Melphalan 16 D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 A Di Stasi, BBMT, 2014 26% GvH aiguë stade II-IV, aucun cas de GvH aiguë sévère 24% GvH chronique dont 17% extensive A 1 an, NRM à 18% et PFS à 43% AM Raiola, ASBMT, 2013 LAM n=25, LAL n=12, Lymphome à cellules du manteau n=3, Lymphome n=5, Myélodysplasie n=1 Patients en 1 ère rémission complète, 74 % de survie globale à 3 ans Patients en 2 ème rémission complète 53% de survie globale à 3 ans Patients en progression, 39% de survie globale à 3 ans
17 D après la communication orale de A. Bacigalupo, EBMT 2016 Conclusion Taux similaires en termes de GvH aiguë ou chronique entre les différents conditionnements, de même pour la PFS et la mortalité liée à la transplantation En revanche, on observe des taux plus importants de GvH aiguë dans les greffes de CSP plutôt que de moelle osseuse. L ATG en pré-greffe pourrait être une bonne réponse à cette problématique
Cyclophosphamide haute dose en posttransplantation de CSH apparentée ou non apparentée, dans la prophylaxie de la GvH D après la communication orale de J. Scheid D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 18
19 D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 PT-Cy avec greffe de moelle osseuse L. Luznik, Blood, 2010: Greffe de moelle osseuse apparentée ou non avec conditionnement myéloablatif par Busulfan et Cyclophosphamide Incidence GvHa II-IV 43%, GvHa III-IV 10% NRM à 100j et 2 ans 9% et 17% respectivement Survie globale à 2 ans 63% chez tous les patients Incidence GvH chonique 10%
Incidence Moelle osseuse ou cellules souches périphériques (CSP) dans la greffe haploidentique Incidence 1.0 GvH aiguë 1.0 GvH chronique 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 PBSC 0.4 0.2 BM 0.2 PBSC 0.0 0.0 BM 0 100 200 300 Jours post-transplantation Castagna, BBMT 2014 0 200 400 600 Jours post-transplantation Incidence de GvHa plus élevée avec les CSP. Incidence de GvH chronique similaire NRM à 1 an: 12% CPS vs 22% moelle osseuse Pas de différence de survie significative D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 20
21 D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? Holtick, EJH 2015: Phase II, 5 MRD, 5 MUD, CSP Incidence GvHa II-IV 45%, GvH chronique 27% NRM à 2 ans 36%, survie globale à 2 ans 64% Reconstitution immunitaire: reconstitution rapide, taux de cellules B et NK/T supérieur à celui des sujets ayant reçu une immunosuppression supplémentaire => Utilisation possible du PT-Cy en transplantation non/apparentée
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? Alousie, BBMT 2015: PT-Cy seul versus immunosuppresseurs classiques (IS) tacrolimus/méthotrexate, conditionnement d intensité réduite (fludarabine et busulfan) GvH a II-IV: 46% groupe PT-Cy versus 19% groupe IS Incidence GvH chronique non différente Survie globale à 2 ans 30% groupe PT-Cy versus 50% groupe IS => PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH dans les greffes non/apparentée à conditionnement réduit non recommandé D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 22
PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? Résultats (n=44) GvH aiguë II-IV MRD PB (n=9) MRD BM (n=5) GvH aiguë III-IV MRD PB MRD BM GvH aiguë II-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10) Incidence cumulée (%) 56% (31-100) 40% (14-100) 11% (2-70) 0% 36% (21-68) 80% (59-100) HR (95% IC) 1.1 (0.2-5.9) Ref. P 0.90 N/E 0.50 Ref. 2.8 (1.1-7.5) 0.03 MRD: incidence de GvH plus élevée avec CSP plutôt que moelle MUD: ATG indispensable en prophylaxie de la GvH GvH aiguë III-IV MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10) 10% (3-41) 50% (27-93) Ref. 3.1 (0.8-11.0) 0.10 NRM à 1 an MUD BM ATG (n=20) MRD BM no ATG (n=10) 25% (12-53) 40% (19-85) 0.4 Ref. 0.25 Alousie, BBMT 2015 BM : moelle osseuse PB : cellules souches périphériques D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 23
24 D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? Moiseev, BBMT 2016 200 patients, greffe non apparentée CSP PT-Cy + tacrolimus + MMF Cohorte historique 125 patients, greffe non apparentée CSP, ATG + tacrolimus + MMF/méthotrexate => baisse significative du taux GvH dans le groupe PT-Cy + tacrolimus + MMF ainsi qu amélioration de la survie dans ce groupe
Incidence (%) Incidence (%) Incidence (%) Incidence (%) Incidence (%) Incidence (%) PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? 1.0 0.8 GvH aiguë II-IV 1.0 0.8 GvH aiguë III-IV 0.6 0.4 0.2 ATG PT-Cy 0.0 0 xx xx xx xx xx Jours post-greffe 1.0 0.8 0.6 GvH chronique ATG 0.6 0.4 0.2 ATG PT-Cy 0.0 0 xx xx xx xx xx Jours post-greffe 1.0 0.8 0.6 NRM Moiseev, BBMT 2016 0.4 0.2 PT-Cy 0.4 0.2 ATG PT-Cy 0.0 0.0 0 xx xx xx 0 xx xx xx Jours post-greffe Jours post-greffe 1.0 Survie globale 1.0 Survie sans GvH 0.8 0.6 0.4 PT-Cy ATG 0.8 0.6 0.4 PT-Cy 0.2 0.0 0 xx xx xx xx Jours post-greffe 0.2 ATG 0.0 0 xx xx xx xx Jours post-greffe D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 25
26 D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 PT-Cy seul en prophylaxie de la GvH? Solomon, BBMT 2014 Sirolimus + PT-Cy après greffe non/apparentée de CSP avec un conditionnement réduit Incidence GvH aiguë II-IV et GvH chronique: 46% et 31% NRM à 1 an 4%, survie globale à 2 ans 71%
27 D après la communication orale de J. Scheid, EBMT 2016 Conclusion PT-Cy est intéressant en post-transplantation, quelque soit le type de greffe Futurs options: PT-Cy + bortézomib? (A. Hosmi, BBMT 2015) PT-Cy + everolimus (phase II ouverture en avril 2016) PT-Cy + anticorps (brentuximab) à venir A quand une étude prospective comparant PT-Cy + tacrolimus + MMF avec les régimes standards????