RECOMMANDATIONS SURDOSAGES OU ACCIDENTS HEMORRAGIQUES SOUS ANTICOAGULANTS ORAUX E. PAUTAS Unité de Gériatrie Aiguë GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix (APHP) UFR Médecine P. et M. Curie Paris 6 Inserm U765 Paris Descartes
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Objectifs pédagogiques 1- Surdosage asymptomatique Quels seuils d alerte et pourquoi? Quelle dose de VitK et pourquoi? 2- Hémorragie grave Alarme!! mais pour quels résultats? 3- Un mot sur les AOD
Surdosage asymptomatique en AVK (INR cible 2,5) HAS 2008 INR < 4,0 INR 4,0 à 5,9 INR 6,0 à 9,9 INR 10 réduire doses ultérieures sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures interrompre + vitk 1-2 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures interrompre + vitk 5 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures
13 559 pts FA non valvulaire base données Californie sur 18 mois âge moyen 79 ans (50-98) Rationnel des bornes
Événements/1 000 patients.année Rationnel des bornes 80 cible (2,0-3,0) AVC ischémique Hémorragie intracrânienne 60 40 20 0 <1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 D après Hylek EM, N Eng J Med 2003
Vit K ou arrêt simple? * Méta-analyse 10 RCT (534 pts) + 11 études De Zee, Arch Intern Med 2006 INR 4-10 critère : % de patients avec INR 1,8-4 à 24h vitk orale = 82% placebo = 20% (id vitk IV) (id vitk SC) * RCT (59 pts valve mécanique) Ageno J Am Coll Cardiol 2005 INR 6-12 critère : % de patients avec INR 2,3-4,5 à 24h vitk orale = 45% placebo = 13%
Pourquoi faibles doses de Vit K? Facteurs de coagulation inactifs Facteurs de coagulation actifs Résidu acide glutamique Résidu acide gamma-carboxyglutamique CO 2 Vitamine K hydroxyquinone KH 2 O 2 Gammacarboxylase vitk dépendante KO Vitamine K époxyde Vitamine K réductase Vitamine K quinone VKORC1 Réductase DT-diaphorase AVK K AVK
Pourquoi faibles doses de Vit K? Facteurs de coagulation inactifs Facteurs de coagulation actifs Résidu acide glutamique Résidu acide gamma-carboxyglutamique CO 2 O 2 Gamma-carboxylase vitk dépendante Vitamine K hydroxyquinone KH 2 KO Vitamine K époxyde Vitamine K réductase Vitamine K quinone VKORC1 Réductase DTdiaphorase AVK K Vit K per os AVK
Bornes consensuelles? HAS 2008 ACCP 2008 INR < 4,0 INR 4,0 à 5,9 INR 4,0 à 4,9 réduire doses ultérieures sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures INR 6,0 à 9,9 INR 5,0 à 8,9 interrompre + vitk 1-2 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures INR 10 INR 9 interrompre + vitk 5 mg per os interrompre + vitk 2,5-5 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures
INR Recos OK pour les patients âgés? - 239 patients - F/H 177/62 - Age moyen 86,1 ± 6,5 ans Warfarine 170 (71%) Fluindione 69 (29%) 385 INRs 5,0 Pautas, Am J Med 2011 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 J0 J1 INR moy J0 = 6,8±2,4 (5-20) INR moy J1 = 2,7±1,3 (1,1-10)
INR INR VitK pour les patients âgés? Pautas, Am J Med 2011 HAS 2008 ACCP 2008 11 10 9 5 INR 6 Pas de vit K n = 40 11 10 9 5 INR 6 vit K 1 mg per os n = 121 8 7 P=0,193 8 7 P<0,0001 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 J0 J1 0 J0 J1 INR moy J0 = 5,2 ± 0,3 J1 = 4,9 ± 1,3 INR moy J0 = 5,5 ± 0,3 J1 = 2,7 ± 1,3
Gestion d une hémorragie grave sous AVK HAS 2008
Gestion d une hémorragie grave sous AVK HAS 2008 NB : oublier PFC et facteur VII
Pourquoi ne pas attendre l INR? Haematologica 2012 25 UI/kg 1 ml/kg
Efficacité CCP sur les INR? Evaluation sur INR moyens N = Âge moyen Evans 2001 20 1,1 10 73 Lubetsky 2004 Hémorr. majeure 5 1,5 10 72 Yasaka 2005 ou 6,2 1,3 42 70 Van Aart 2006 Chir. urgente 3,4 1,2 93 73 Pabinger 2008 3,2 1,3 43 70 Majeed 2012 3,5 1,4 160 - Cartmill 2000 4,9 1,3 6 69 Vigue 2007 HIC 4 1,2 17 71 Dowlatshahi 2012 2,6 1,4 141 78 Cabral 2013 2,3 1,4 30 -
Efficacité CCP sur les INR? Evaluation sur nombre de patients antagonisés N = Âge moyen Preston 2002 79% <1,3 42 70 Lankiewic 2006 Hémorr. majeure 76% <1,5 58 75 Desmettre 2012 ou 65% <1,5 256 76 Majeed 2012 Chir. urgente 57% <1,5 160 - Sarode 2013 62% <1,3 98 70 Huttner 2006 84% <1,5 55 - Vigue 2007 100% <1,5 17 61 Imberti 2011 HIC 75% <1,5 46 74 Dowlatshahi 2012 79% <1,5 141 78 Desmettre 2012 78% <1,5 284 78
Donc efficacité CCP sur les INR Oui mais - Cohortes sélectionnées à partir de CCP reçus - Patients non consécutifs - Pas de groupe contrôle (et a fortiori pas de randomisation) - Doses variables - Association PFC dans études nord-américaines Bershad Neurocrit Care 2010 Ferreira J Emer Med 2012
Efficacité clinique des CCP? Très majoritairement évaluée sur HIC Fredriksson 1992 Huttner 2006 Vigue 2007 Dowlatshahi 2012 Desmettre 2012 Sarode 2013 N = 10 31 17 141 284 98 Âge moyen 72-71 78 78 70
Efficacité clinique des CCP? Fredriksson 1992 (n=10) diminution des symptômes neurologiques (cas cliniques) Huttner moindre expansion de l HIC vs vitk seule 2006 (n=31) évolution au long cours idem Vigue 2007 (n=17) évolution correcte ou bonne pour 73% (ni définition ni détail) Desmettre 2012 (n=284) survie à 15 j pour 65%, corrélée à INR objectif atteint Sarode 2013 (n=98) évolution bonne pour 42% (ni définition ni détail)
Efficacité clinique des CCP? Registre canadien (n=141, âge moyen 78) Dowlatshahi Stroke 2012 - Expansion de l hématome (n=33) dans 45,5% des cas Décès hospitalier (n=141) dans 42,3% des cas - Mieux que mortalité globale des HIC sous AC 65% - Mortalité proche des HIC sans AC van Asch Lancet Neurol 2010 Cucchiata Stroke 2008 Flaherty Stroke 2009
Efficacité clinique des CCP? Etude multicentrique observationnelle - 44 SAU français 822 pts - âge médian 80 ans Etude 2010/2011 : après recos HAS Hémorragie digestive 32% Hémorragies intracrâniennes 32% Hématomes musculaires 13% Autres 23% Tazarourte, Critical Care 2014
Efficacité clinique des CCP? Mortalité à J7 «pas recos» vs «recos» Globale 13% OR 2,15 [CI 95% 1,2-3,8] HIC (n=263) 33% OR 3,23 [CI 95% 1,5-6,8] Recos HAS bien suivies dans ~ 40% des cas Tazarourte, Critical Care 2014
Risque thrombotique des CCP? HAS 2008 Dentali 2011 Méta-analyse 27 études ETE = 1,4% Etudes avec meilleure méthodologie ETE = 2,3% Desmettre 2012 Cohorte SAU ETE = 0,4% Majeed 2012 Cohorte ETE = 3,8% Dowlatshahi 2012 Cohorte ETE = 2,1% Sarode 2012 Etude randomisée ETE = 5% Tazarourte 2014 Cohorte SAU ETE = 2,2% Types : AVC, IDM, TVP, EP
Hémorragie sous AOD? Interrompre le traitement (action anticoagulante brève) Charbon activé si 1 à 2h après ingestion (testé in vitro) Traitement symptomatique Compression mécanique - Hémostase chirurgicale Remplissage correction hémodynamique transfusion Dialyse pour dabigatran : cas cliniques Administration d un agent procoagulant : aucun validé CCP : ex vivo sur génération thrombine ou antixa nul sur saignement animal CCP activé (FEIBA ) : ex vivo diminution génération thrombine Facteur VIIa recombinant : ex vivo diminution antixa animal Ac anti-anti-iia Molécules affines pour anti-xa essais en cours Ageno Chest 2012 Siegal Eur Heart J 2013 Majeed Best Pract Res Clin Haematol 2013 Babilonia Thrombosis J 2014
Conclusion - Messages Surdosage AVK asymptomatique => recos HAS 2008 - peut-être débuter vitk pour INR > 5 chez patient âgé - petites doses de vitk Hémorragie grave AVK => recos HAS - grade faible de recommandations mais avant EHPAK - ayez des CCP et utilisez NAO sans antidote pour le moment
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