DFG-SP-3 / Biotechnologies et Biopharmacie Biopharmacie Médicaments biosimilaires
Position des pays européens sur la substitution des biosimilaires
Pénétration des biosimilaires dans une sélection de pays européens (2013)
Développement des biosimilaires Prévision des ventes au niveau mondial (2013-2017)
Evolution du marché des biosimilaires en France
Le droit de substitution des produits biosimilaires accordé aux pharmaciens de ville devrait bientôt être entériné, un décret d application étant attendu pour 2015
Médicaments génériques Dans le domaine du médicament chimique (principe actif issu de la synthèse chimique), le concept de «générique» s applique une fois la période de protection (brevets et AMM) écoulée. On entend par «médicament générique», un médicament qui possède la même composition qualitative et quantitative en substance(s) active(s) et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bio-équivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées. (pour les médicaments actifs par voie générale, la bioéquivalence est définie par une équivalence des concentrations sanguines)
Médicaments génériques La bioéquivalence avec le médicament de référence, démontrée par une ou des étude(s) in vitro et in vivo appropriée(s) de biodisponibilité, est ainsi la seule condition pharmacologique et clinique que doit remplir le médicament générique pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM ), en d autres termes aucune démonstration clinique de l efficacité ou de la sécurité n est en général requise pour un médicament générique
Définition des médicaments biologiques «Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle». Directive européenne 2003/63/CE combiner une double approche, pour déterminer la qualité du produit biologique et par voie de conséquence le biomédicament, par son mode de fabrication et ses essais de caractérisation. paradigme de cette définition : le procédé de fabrication «fait» le «biomédicament»
Médicaments biosimilaires Directive 2001/83/CE modifiée 2004 pose les bases des médicaments biosimilaires Donnée par l Art L5121-1 : «tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données pré-cliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire»
Médicaments biosimilaires Princeps et Biosimilaires ne sont pas identiques Produits chimiques vs. Produits biologiques Substitution non automatique Equivalence également basée sur études précliniques et cliniques contrairement aux génériques traditionnels (bioéquivalence) Le concept de biosimilarité s applique à tout produit biologique: CPMB/BWP/437/04
Médicaments biosimilaires + procédé de fabrication est le produit Fluctuations (ph, température) Modifications (expression) Glycosylation, agrégats One process, one product Nouveau produit
Même si un biosimilaire utilise le même gène humain. Vecteur ADN clonage Il sera différent : lié aux procédés mis en œuvre Bactéries ou cellule produisant la protéine fermentation formulation = PRODUIT DIFFERENT
Rituximab, anticorps anti-cd20 Même séquence primaire Cellule hôte : contenu protéique ++ % agrégats non comparable Glycosylation non comparable Distribution de charge non comparable Différent procédé = produit différent PK/PD? Toxicité? Efficacité thérapeutique? Comparaison par chromatographie d échange de cations
GCases et Maladie de Gaucher (déficit en glucocérébrosidase) - posologie des trois biomédicaments comparable - pas de conclusion ferme sur tolérance (immunogénicité)
Glucocérébrosidase endogène Immiglucérase (brevet expiré) Vélaglucérase Taliglucérase Bull. Acad. N atle Méd., 2011, 195, no 3, 679-698
Démontrer de la similarité en terme de : EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Données Pré-Cliniques Données Cliniques - Pharmacocinétique - Pharmacodynamie - Efficacité Etudes comparatives, définition marges - Sécurité Différences (nature, incidence, gravité), immunogénicité
Données requises pour l évaluation d un produit générique et d un produit biosimilaire: CMC : Chemistry, Manufacturing, Control
Procédure centralisée à l EMEA: Les données sont ensuite évaluées simultanément par les 27 pays membres de l Union.
La notion de substitution : Biosimilaire non substituable par le pharmacien d officine car non inscrit sur liste génériques La législation française n interdit pas la substitution d'un médicament biologique princeps par un médicament biologique similaire. France (Loi nº2007-248 du 26 février 2007 art. 8 )
Quelques questions pour une substitution optimale : La prescription de produits biosimilaires doit-elle être réservée aux médecins hospitaliers? Comment éviter le «nomadisme» entre les produits, lié, entre autres, aux changements des approvisionnements hospitaliers? Comment assurer la nécessaire traçabilité des produits? La seule (DCI) est-elle suffisamment informative? Que doit comporter le résumé des caractéristiques du produit? Des réponses? Plan de gestion de risques? Dépend des Autorités Traçabilité? Princeps/Biosimilaire
Exemple: le cas des époïétines / du princeps et ses problèmes à l apparition des biosimilaires
- L époétine alfa est une copie de l érythropoïétine, hormone stimulant la production de globules rouges dans la moelle osseuse - indiquée dans le traitement de l anémie chez des patients atteints d insuffisance rénale ou de certains types de cancers. - Le médicament de référence est Eprex.
Notification AFSSAPS du 2 décembre 2002 EPREX : contre-indication de la voie sous-cutanée chez les insuffisants rénaux chroniques La réévaluation du profil de sécurité d emploi d EPREX par voie sous-cutanée dans l indication de l insuffisance rénale chronique conduit l Afssaps,..., à contre-indiquer l administration d EPREX par voie sous-cutanée chez les insuffisants rénaux chroniques (en prédialyse, dialyse péritonéale et en hémodialyse).
Suppression de l HSA dans EPREX Alerte et EPREX retirée du marché pour voie sc M. Kuhlmann, The British Journal Of Diabetes And Vascular Disease (2010)
Hypothèse : rôle du polysorbate 80 / étude de 2 formulations
SEC de deux formulations contenant du Polysorbate 80 EPREX NeoRecormon
a : 0.03 % (w/v) Tween 80 b: Eprex c: Eprex + 0.03 % (w/v) Tween 80 + évidence d une co-élution de l EPO dans les pics de haute MM
HPLC d EPREX conditionné en seringue avec stoppers avec ou sans Teflon Seringue EPREX avec stopper + coating Pas de pics suspects Polysorbate 80 Seringue EPREX avec stopper sans coating pics suspects
Première EPO Biosimilaire en Europe EPO Sandoz/Hexal/Medice Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa Hexal (Spécialités identiques commercialisées sous trois dénominations différentes) Comparaison avec Epoetin alfa (Eprex/Erypo) Risque PRCA: Voie SC contre-indiquée Comparaison impossible Indications restreintes
Des recommandations spécifiques EPO biosimilaires : Revised guideline on similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008 Corr.) «Efficacité clinique doit être démontrée Au moins deux études cliniques randomisées» Phases de correction et maintenance de l'anémie, Au moins une étude en néphrologie, Idéalement: une étude en néphrologie et une étude en oncologie Voies d'administration SC et IV. Immunogénicité: Durée/nombre de patients suffisants
Etudes cliniques Cette spécialité a été étudiée pour démontrer sa similitude au médicament de référence, Eprex. - biosimilaire injecté par voie intraveineuse, a été comparé à Eprex au cours d une étude principale portant sur 479 patients insuffisants rénaux anémiques. - tous les patients ont été traités par injection intraveineuse d Eprex pendant au moins huit semaines avant de recevoir le produit biosimilaire ou de continuer à prendre Eprex. - le principal critère d évaluation de l efficacité était la modification des taux d hémoglobine entre le début de l étude et la période d évaluation, comprise entre les semaines 25 et 29.
Etudes cliniques - seconde étude clinique comparant les effets du produit biosimilaire injecté par voie sous-cutanée à ceux d Eprex chez 114 patients atteints de cancer sous chimiothérapie. Conclusion de l étude: - Spécialité biosimilaire aussi efficace qu Eprex pour augmenter et maintenir le nombre de globules rouges. Dans l étude menée chez des patients insuffisants rénaux, les patients ayant changé de traitement pour prendre le produit biosimilaire ont maintenu leurs taux d hémoglobine dans les mêmes proportions que ceux ayant continué à prendre Eprex. - L étude menée chez des patients sous chimiothérapie a montré que le produit biosimilaire s est avéré être aussi efficace qu Eprexlorsqu il était injecté par voie sous-cutanée
AMM valide dans toute l Union européenne pour Abseamed à Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG, pour Binocrit à Sandoz GmbH, et enfin à Hexal AG pour Epoetin alfa Hexal le 28 août 2007 dans les indications suivantes :. traitement de l anémie chez les patients souffrant d insuffisance rénale chronique ou d autres problèmes rénaux ;. traitement de l anémie chez les adultes recevant une chimiothérapie pour le traitement de certains types de cancer et réduire les besoins de transfusions sanguines ;. pour accroître la quantité de sang pouvant être prélevée chez les patients adultes atteints d anémie modérée qui vont subir une opération et donner leur propre sang avant l intervention (transfusion sanguine autologue) ;. pour réduire le besoin de transfusions sanguines chez l adulte souffrant d anémie modérée sur le point de subir une intervention orthopédique (osseuse) majeure, telle qu une opération de la hanche.
Un des problèmes des biosimilaires : les isoformes M. Kuhlmann, The British Journal Of Diabetes And Vascular Disease (2010)
Biosimilaires /Conclusions 1. Médicaments biologiques similaires mais non strictement identiques à l innovateur 2. Différences Substance active Profil d impuretés Mode d obtention et de purification 3. à profil d efficacité identique, profil de sécurité différent 4.Substitution «type générique», non autorisée risque majeur de sécurité pour le patient 5.Substitution au sein d une classe thérapeutique faisable avec prudence