Traitement Maladie Thromboembolique Veineuse Février 2006 Prof. P. HAINAUT Médecine Interne - Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL 1
Lésion Endothéliale Traumatisme-Chirurgie Stase Veineuse Insuffisance veineuse Insuffissance cardiaque Plâtre Stroke Age Obésité Crohn, RCUH Syndorne néphrotique Behcet Thrombophilie Cancer (7x) Contraceptifs oraux (4x) Déficit inhibiteurs (4-8x) APC résistance (2,5x) Facteur II 20210A (2,8x) Hyperhomocystéinémie (2,5x) Antiphospholipides Facteur VIII-C (2-3x) 2
L ancien et le nouveau HBPM TVP EP Différentes HBPM HBPM et cancer AVK Les nouveaux antithrombotiques 3
HBPM et HNF TVP : les résultats HNF HBPM Risque relatif Récidive (4 études) thromboembolique 31/443 7,0% 12/439 2,7% 61% p < 0,005 Hémorragie sévère (9 études) 21/656 3,2% 6/652 0,9% 68% p < 0,005 Mortalité (4 études) 36/443 8,1% 19/439 4,3% 48% p < 0,03 4
HBPM et Embolie Pulmonaire 25 19 13 6 0 5,9% 7,1% 3,0% 2,9% 5,3% 4,9% 3,1% 2,3% 0 récidives hémorragies récidives hémorragies 30 23 15 8 Tinzaparine HNF Simonneau N.Engl.J. Med. 1997; 337: 663-9 reviparine HNF Columbus N.Eng.J. Med. 1997; 37: 657-62 5
Héparine Non Fractionnée (HNF) et Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) 6
Caractéristiques HBPM PM moyen anti Xa/IIa Nadroparine (Fraxiparine, Fraxodi ) 4300 3,2 Enoxaparine (Clexane ) Dalteparine (Fragmin ) Tinzaparine (Innohep ) 4500 2,7 5600-6400 2,1 6500 1,9 7
HBPM et cancer Lee AYY. JCO 2005 Tumeurs solides et maladie thromboembolique Survie à 1 an Traitement anticoagulant 6 mois Dalteparine : 200 UI/kg/j Dalteparine : 200 UI/kg/j 150 UI/kg/j AVK 8
HBPM et cancer Décès 1 an Dalteparine AVK Non métastatique 20% 36% Métastatique 72% 69% 9
HBPM et cancer Klerk et al. JCO 2005; 23:2130-5 Tumeurs solides avancées sans MTEV Nadroparine (Fraxiparine ) pdt 6 sem. 0,6 ml 2x/j pdt 2 sem., 0,6 ml 1x/j pdt 4 sem Effet sur survie à 12 et 24 mois 10
HBPM et cancer 40 30 Nadroparine Placebo 20 10 0 39% 27% 21% 11% Survie 1 an Survie 2 ans Effet + marqué si espérance survie 6 mois 11
L ancien et le nouveau HBPM AVK Généralités - Pratique Bridging anticoagulation Durée de traitement Self-monitoring Les nouveaux antithrombotiques 12
AVK - Mécanismes Inhibition gamma-carboxylation, dépendante de la vitamine K : des facteurs II, VII, IX, X des inhibiteurs : protéine C et S Inhibition dépend durée vie des facteurs : facteur VII : 5 à 7 heures facteur II : 3 à 4 jours Nécessité période chevauchement héparine- AVK : 5 à 7 jours 13
Relais HBPM - AVK AVK INR 2 INR 2 24 h HBPM 5 jours 14
AVK - Pratique Pas de dose de charge élevée Warfarine (Marevan ) : 5-10 mg Acenocoumarol (Sintrom ) : 2-3 mg Doses inférieures chez sujet âgé, dénutri Demi-vie variable selon molécules : Acenocoumarol (Sintrom ) : Warfarine (Marevan ) : 9 heures 42 heures Phenprocoumone (Marcoumar ) : 160 heures 15
AVK - Normes INR Normal 0,7-1,3 Traitement par AVK Cible Thrombose veineuse profonde 2-3 Embolie pulmonaire 2-3 Fibrillation auriculaire 2-3 Bioprothèses valvulaires 2-3 Valves mécaniques 2,5-3,5 16
Bridging Anticoagulation Risque thrombotique Faible pré-op Arrêt AVK 4 jours avant post-op HBPM 45-65 UI/kg/j Reprendre AVK Intermédiaire MTEV > 3 mois FA Elevé valve mécanique MTEV < 3 mois Arrêt AVK 4 jours avant HBPM 100 UI/kg/j : INR < 2 Arrêt AVK 4 jours avant HBPM 200 UI/kg/j : INR < 2 HBPM 100 UI/kg/j à J-1 HBPM 100 UI/kg/j Reprendre AVK HBPM 100 --> 200 UI/kg/j Reprendre AVK 17
AVK et self-management B.Menendez-jandula Ann Intern Med 2005; 142: 1-10 737 patients. Suivi : 1 an. 368 pts : self-management (1 contrôle/sem) 369 pts : clinique anticoagulation 18
AVK et self-management Self-Management Clinique INR in-range 58,6% 55,6% Hgies mineures 14,9% 36,4% Hgies sévères 1,1% 1,9% Thromboembolique 1,1% 5,4% Complications majeures 8/368 (2,2%) 27/369 (7,3%) 19
AVK et durée de traitement Secondaire à facteur risque transitoire, 1er épisode 3-6 mois Idiopathique, 1er épisode 6 mois Cancer, récidive(s), thrombophilie sévère, anti-phospholipides prolongé 20
Thrombophilie : fréquence MTEV APC résistance (V Leiden) 22% Prothrombine (20210A) 9% Hyperhomocystéinémie 14,6% Déficit protéine C 3% Déficit protéine S 1,5% Déficit antithrombine 1.5% Antiphospholipides 0,5% 52% 21
Thrombophilie : prolongation durée traitement Fréquence Prolonger APC résistance (V Leiden) 22% hétérozygote 18% Non homozygote 4% Oui Prothrombine (20210A) 9% Non APCR + Prothrombine 20210A 1,5% Oui Hyperhomocystéinémie 14,6% Corriger Déficit protéine C 3% Oui* Déficit protéine S 1,5% Oui* Déficit antithrombine 1.5% Oui* Antiphospholipides 1% Oui Facteur VIII-C élevé Oui * si déficit sévère 22
Thromboembolie Idiopathique Arrêt AVK Récidives 5-15%/an Traitement prolongé si risque élevé AVK 6 M Nouvelles molécules Traitement prolongé 23
Récidive à arrêt du traitement Facteurs prédictifs Thrombus résiduel Prandoni et al. Ann Intern Med 2002; 137: 955-60 Patients avec TVP proximale : n = 313 Récidive follow-up 6 ans 58/313 41/58 : thrombus résiduel A VALIDER 24
Récidive à arrêt du traitement Facteurs prédictifs D-dimères ng/ml D-dimères Risque Relatif Récidives > 750 1 500-749 0,6 250-499 0,6 % récidives à 2 ans 11,5 % < 250 0,3 3,7 % A VALIDER Eichinger et al. JAMA 2003; 290: 1071-4 25
L ancien et le nouveau HBPM AVK Les nouveaux antithrombotiques Inhibiteurs spécifiques du Xa Pentasaccharides Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa) Melagatran - Ximelagatran 26
Cibles des Antithrombotiques Coagulation Pathway Initiation VIIa TF/VIIa Propagation X anti-xa IX IXa IX VIIIa Xa Thrombin activity HBPM UFH Va II Oral anticoagulants IIa Fibrinogen indirect anti-xa Fondaparinuxdirect Fondaparinux Idraparinux DX9065a, BAY 59-7939 Idraparinux Fibrin Hirudine Argatroban Ximelagatran Ximelagatran Dabigatran 27
Molécules d hier et Héparine Non Fractionnée (HNF) et Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) Noyau pentasaccharidique 28
HNF, HBPM et Fondaparinux HNF HBPM Fondaparinux Anti Xa : anti IIa 1 : 1 2:1 à 4:1 anti-xa Biodisponibilité 30% 100% 100% Demi-vie 0,5-1 h 4 h 17 h Clearance rein + foie rein rein HIT ++ + - Liaison autres protéines ++ + - 29
Fondaparinux Arixtra Prophylaxie en orthopédie 400 300 200 100 13,7% 1,6% 6,8% 2,6% TVP/EP hémorragies 0 Enoxaparine Fondaparinux Turpie et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1833-40 30
Fondaparinux Arixtra : autres indications Traitement maladie thromboembolique veineuse : efficacité/sécurité comparable traitement classique (7,5 mg/jour). Prophylaxie en situation médicale (vs placebo) (Artemis) : réduction significative EP fatale. Prophylaxie en chirurgie générale : supériorité > HBPM dans sous-groupe avec cancer. 31
Syndrome coronarien aigu sans élévation Fondaparinux 2,5 mg/j comparé à enoxaparine 2 mg/kg/j + trait. classique A 9 j, efficacité comparable mais réduction 47% hémorragies graves A 1 et 6 mois, 1000 pts traités par Fondaparinux, prévention de : 10 décès ou infarctus 4 strokes NNT : 25 25 hémorragies majeures 32
Pentasaccharides à très longue durée d action fondaparinux idraparinux 33
Pentasaccharides à très longue durée d action Idraparinux études phase III en cours 2,5 mg Idraparinux 1 x/semaine dans traitement de TVP (Van Gogh-DVT) EP (Van Gogh-PE) Fibrillation auriculaire (Amadeus) 34
Inhibiteurs Directs de la Thrombine Melagatran et Ximelagatran 35
Melagatran et Ximelagatran Melagatran : Elimination rénale Administration parentérale Ximelagatran : Absorbé à 20% Elimination rénale et fécale Métabolisé endéans 2 heures en melagatran au niveau intestinal Demi-vie : 3 à 5 heures 36
Ximelagatran Résultats Cliniques Thromboprophylaxie (orthopédie) Traitement maladie thromboembolique Fibrillation auriculaire Prévention secondaire ischémie myocardique 37
Prophylaxie en orthopédie Ximelagatran versus enoxaparine si pré-op, efficacité > enoxaprine mais > saignements si post-op, efficacité enoxaparine 38
Ximelagatran : Fibrillation auriculaire Fibrillation auriculaire non valvulaire Olsson et al. Lancet. 2003 ; 362 : 1691-8; SPORTIF III 3410 patients ; fibrillation auriculaire ; 1 fact. risque Durée méd. observation : 17,4 mois ; 4941 pts-années Efficacité : stroke, embolie systémique Comparaison : Ximelagatran oral 36 mg 2 x/jour Warfarine : dose adaptée pour INR 2-3 39
Ximelagatran Fibrillation auriculaire - SPORTIF III 30% 23% 15% 8% 1,6% 2,3% 25,8% 29,8% ximelagatran warfarine 0% stroke hémorragies 40
Ximelagatran Fibrillation auriculaire - SPORTIF V 4% 3% 2% ximelagatran warfarine 1% 1,6% 1,2% 2,4% 3,1% 0% stroke hémorragies 41
Ximelagatran et foie Traitement prolongé 4-10% : augmentation transaminases (4-8% sous HBPM) Surtout entre 6 sem et 4 mois Asymptomatique et réversible même avec poursuite du traitement 3 décès insuffisance hépatique; causalité? Mécanismes?? Refus FDA! Accepté dans 7 pays européens en prévention courte. 42
Nouveaux antithrombotiques Molécule Fondaparinux Arixtra Efficacité supérieure ++ Interactions Médicam/ Alimentaires Facilité Meilleure emploi et Sécurité surveillance prévention (risque élevé) s. coronarien aigu - - +- Idraparinux? -? +++ Ximelagatran Exanta - - - ++ 43
Idraparinux : 2007-2008? Exanta prophylaxie, fibrillation :?? Arixtra prophylaxie médical et traitement MTEV??? Arixtra prophylaxie prolongée??? Arixtra prophylaxie : 5/2003 44