Nouveautés pour les hépatites B et C Stanislas Pol Unité d Hépatologie & Inserm U-370 Hôpital Necker-Cochin, Paris, France
Co-infection VIH-VHC Recommandations thérapeutiques Genotype 2 or 3 Genotype 1 or 4 Low HCV RNA < 800 000 UI/ml < 5.9 log UI/ml High HCV RNA > 800 000 UI/ml > 5.9 log UI/ml Ribavirin 800 mg + PEG Interferon* 48 Weeks if > 2 log decline at W12 and PCR at W24 LB or non invasive markers Ribavirin 1000-1200 1200 mg + PEG Interferon* European Consensus Conference, J Hepatol 2005
853 1000 877 1aD10749 1aM62321 1aM67463 1g Egypt Transmission sexuelle du VHC 751 1cD14853 1000 1bD13558 1bM58335 853 1bU45476 1000 5aAF064490 5aY13184 1000 2aD00944 995 2bD10988 2cD50409 11aD63822 775 698 795 845 8bD84264 9aD84265 3bD49374 6aY12083 7bD84263 6bD84262 10aD63821 1000 3aD17763 3aD28917 999 4aY11604 FrSSD25 1000 FRSSD50 FRSSD171 1000 FRSSD65 MRS95 P9 RCP 900 FRSSD58 FRSSD37 PAT 9 PAT 5 PAT 10 4d PAT 12 PAT 4 PAT 8 PAT 2 PAT 7 PAT 11 0.1 PAT 1 Serpaggi et al. AIDS 2005
Traitement de l hépatite aiguë C Recommandations? Hépatite aiguë C Non oui Traitement par PEG-IFN (et ribavirine?) 24 semaines ( *12 semaines?) Ictère VIH + + Oui PCR VHC 12 semaines après début des symptômes - Aucun traitement Répéter PCR VHC; traiter si PCR devient positive. * Calleri et al. J Hepatol 2004
70 60 50 40 30 20 10 TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses 61 48%* Relapse Rate 13%* *P=0.005 32 Traitement du VHC Durées prolongées 52 45 n=165 n=161 % 80 40 SVR Genotype 1 p < 0.001 44 0 EoT EoFU EoT EoFU 48 weeks 72 weeks 0 48 w. (n = 149) 72 w. (n = 142) Sanchez-Tapias et al. EASL 2004
Traitement du VHC Durées réduites PEG-IFN IFNα-2a + ribavirin Genotypes 2 or 3 HCV RNA < 600 UI n = 71 A n = 153 n = 69 B > 600 UI n = 13 C 0 4 12 16 Semaines 24 Suivi 48 80 82 81 p = 0.003 % 100 100 % 100 92 92 93 84 40 39 75 50 55 68 0 Group A (n = 71) Group B (n = 69) Group C (n = 13) 25 0 A B A B A B A B HCV-2 < 800 000 UI/ml HCV-2 > 800 000 UI/ml HCV-3 < 800 000 UI/ml HCV-3 > 800 000 UI/ml Von Wagner et al., AASLD 2004, abstract LB 02
Traitement du VHC Doses d induction Non-responders to IFN + ribavirin (RBV) in G1-infected patients Similar safety profile (Aes: 25 %) 60 53.9 45.5 ARN- à S12 40 20 26.7 46.2 15.4 14.3 36.4 ARN- à S72 40 20 20.0 15.4 30.8 30.8 28.6 0 n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11 180 µg/w. 270 µg/ w. 360 µg/ w. Early virological response Low VL 0 n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11 180 µg/ w. 270 µg/ w. 360 µg/ w. High VL (> 800 000 UI/ml) SVR Diago et al., AASLD 2004, abstract 522
Perspectives Specific Inhibitors Of HCV Interferons Ribavirin & ribavirin-like molécules Immune therapies
Inhibiteurs spécifiques du VHC IRES NS3 Protease RNA-Dependent RNA Polymerase
Une prévalence de l hépatite B chronique qui augmente Estimation 2003-2004 du taux de prévalence de l AgHBs : 0,68% ~300 000 porteurs chez les hommes : 1,19% chez les femmes : 0,16% Enquête INVS : rapport préliminaire Janvier 2005; BEH 2005
Bénéfices à long terme avec la lamivudine Randomized study of lam. vs placebo in 651 patients with HBV-related severe fibrosis (Ishak 4) ITT disease progression 21 % Placebo p = 0.001 9 % LAM 1 y 2 y 3 y % Hepatocellular carcinoma 10 % p = 0.047 5 % Placebo LAM 1y 2 y 3 y ITT disease progression Placebo 21 % Placebo n = 215 YMDD n = 209 (49 %) Wild type n = 221 YMDD Wild HBV 1 y 2 y 3 y 13 % 5 % YF Liaw et al, N Engl J Med 2004
Adefovir chez les patients AgHBe (-): efficacité virologique et biochimique à 4 ans 100% 90% 80% 70% 68% 71% 79% 85% 73% 83% 88% 91% patients (%) 60% 50% 40% 30% 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 20% 10% 0% ADN VHB <1000 copies/ml Normalisation des ALAT* * Estimation Kaplan Meier Hadziyannis et al. EASL 2005
Entécavir versus lamivudine : effets histologiques et virologiques Études de phase III, résultats en intention de traiter (entécavir 0,5 mg/j versus lamivudine 100 mg/j) Amélioration histologique à 48 sem. Diminution de l ADN du VHB à 48 sem. (%) 100 80 60 72 * ** 70 62 61 0 (log) -1-2 -3 352 354 325 313 40 20 0 314 314 296 287 AgHBe+ -4-5 - 6-7 -5,46-6,98* AgHBe+ AgHBe- -4,66-5,2 * AgHBe- * p = 0,0085 ** p = 0,014 Entécavir Lamivudine * p < 0,0001 R. Gish et al., abstract 70 ; D. Shouval et al., abstract LB07; AASLD 2004
Peg-IFN vs. Lam in HBe+ Randomized controlled study PEG-IFN α-2b vs PEG-IFN α -2b + LAM 266 patients Ag HBe+, ALT > 2N PEG-IFN α-2b 100 µg/w + placebo PEG-IFN α -2b 50 µg/w + placebo FU n = 130 D0 W32 W52 W78 PEG-IFN α -2b 100 µg/w + LAM 100 mg/j PEG-IFN α -2b 50 µg/w + LAM 100 mg/j FU n = 136 PEG-IFN α-2b Week 52 PEG-IFN α-2b + LAM PEG-IFN α- 2b Week 78 PEG-IFN α-2b + LAM ADN-VHB < 400 10 % 33 % 7 % 9 % normal ALT 34 % 51 % 32 % 35 % HBe- negat. 29 % 44 % 36 % 35 % HBs-Ag negat. 5 % 7 % 7 % 7 % Janssen HLA et al, Lancet 2005
Résistance du VHB (%) 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Mutations YMDD à 1an avec les combinaisons thérapeutiques Patients naïfs AgHBe+ 20% 2% n=57 n=55 LAM LAM +ADV 34% 11% n=271 n=272 LAM LAM + PegIFN Mutation YMDD sous monothérapie Mutation YMDD sous bithérapie Pas de mutation à l ADV à 3 ans chez les patients LAM-R sous ADV + LAM Sung JJY et al. J Hepatol 2003; 38: 25 EASL 2003; Lau GK, et al. AASLD 2004; Locarnini et al. EASL 2005
Tests non invasifs de fibrose Comparaison prospective FibroScan / FibroTest / APRI 100 FibroScan 1.0 FibroTest 6.0 APRI 0.7 4.0 10 0.3 2.0 1 F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 0.0 F1 F2 F3 F4 Fibrosis stage Fibrosis stage Fibrosis stage Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.
Tests non invasifs de fibrose Prédiction d une fibrose F3 FibroTest FibroScan FibroTest + FibroScan PBH PBH PBH 81% 83% 95% Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50
Tests non invasifs de fibrose Algorithme pour la pratique FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH Fibrose minime (FS < 7.1 + FT < F2) Fibrose modérée (FS 7.1 + FT F2) Fibrose sévère (FS 9.5 + FT F3) Traitement ou Suivi Suivi Traitement Traitement Surveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50
Indications de la transplantation hépatique Réduction de la récidive virale sur le greffon : B : transplanter quand < 10 5 cp/ml (ADV, 3TC) et associer Ig HBs à vie ; bonne efficacité de la TH dans cette indication car bon contrôle préventif de la récidive C : rechute fréquente et sévère traitement optimal en pré-greffe quand Child A/B et si inefficace, traiter 1 an après la greffe environ (A1F1) : 33 % de RLT avec tolérance médiocre CHC : Extension des critères de Milan à justifier par des protocoles Discuter d alternatives thérapeutiques quand petit CHC isolé, en 1 intention Traitement en attendant la TH pour éviter la progression tumorale Conférence de consensus sur la transplantation hépatique 2005
Transplantation hépatique et VIH Espagne (2002 04) 90% (73 97%) 83% (57 94%) (n=35) Miro, Consensus Conference Coinfection HIV, Paris 2005
Transplantation hépatique et VIH Stéatose microvésiculaire 42% des patients Duclos-Vallée J-C et al. J Hepatol 2005