Importance de l'approche multidisciplinaire de recours dans la prise en charge du CHC complexe Philippe Merle Service d Hépatologie et de Gastroentérologie, Groupement Hospitalier Lyon Nord Centre de Recherche sur le Cancer de Lyon (CRCL), INSERM U1052, «Hépatocarcinogenèse et infections virales»
Plan Cancer 2003-2007 : priorité = mise en oeuvre de la pluridisciplinarité en cancérologie RCP pour toute mise en place de prise en charge ou de modification de celle-ci (retenue par l INCa et l HAS) CHC = cancer + hépatopathie sous-jacente Introduction
Radiofréquence multipolaire Electroporation Radiothérapie externe à forte dose Sélection des patients pour la transplantation et approches néo-adjuvantes Radioembolisation Yttrium 90 Nouvelles générations de CEL Radiologie + thérapies ciblées Nouvelles générations de thérapies ciblées et de chimiothérapie Immunothérapie
Probabilité de survie (%) Survie médiane = 9,4 mois [9,3 10,1] 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Epidémiologie du CHC en France 44 % 23 % 10 % Facteurs associés à la survie (analyse multivariée) Âge Décompensation au diagnostic Étiologies Co-morbidités Traitements Type de structure 1 Volume de la structure 1,2 Région de résidence 0.0 0 12 24 36 Suivi (mois) 1 structure de prise en charge initiale 2 nombre de cas de CHC vus par an Goutté N, France, AASLD 2014, Abs. 1572
Probabilité de survie (%) Traitement maximal reçu Survie en fonction du traitement maximal reçu 59 % 22 % 19 % 1,0 0,8 0,6 Autre* Chimiothérapie Chimio-embolisation Résection Radio-fréquence Transplantation Traitement curatif Résection : 11 % Radiofréquence : 8 % Transplantation : 3 % * Autre = prise en charge palliative ou sorafenib 0,4 0,2 0.0 0 12 24 36 Suivi (mois) Goutté N, France, AASLD 2014, Abs. 1572
Cas clinique n 1 Femme de 54 ans Cirrhose virale C HTP (varices œsophagiennes de grade 2-3, avec ATCD de rupture il y a 2 ans) Insuffisance hépatocellulaire: TP = 54%, V = 59%, bilirubine totale = 42 µm/l; AFP = 12 ng/ml Lésion de CHC de 25 mm centro-hépatique droite
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale sans projet de transplantation Résection chirurgicale puis transplantation si récidive Radiofréquence puis transplantation si récidive Chimioembolisation néo-adjuvante et transplantation systématique
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale sans projet de transplantation Résection chirurgicale puis transplantation si récidive Radiofréquence puis transplantation si récidive Chimioembolisation néo-adjuvante et transplantation systématiqque
Simplified, user-friendly version of the AFP model Variables β coefficient Hazard ratio Points Largest diameter, cm 3 3-6 > 6 Number of nodules 1-3 4 AFP level, ng/ml 100 100-1000 > 1000 0 0,272 1,347 0 0,696 0 0,668 0,945 1 1,31 3,84 1 2,01 1 1,95 2,57 The score is calculated by adding the individual points for each obtained variable. A cut-off value of 2 separates between patients at high and low risk of recurrence. In this simplified version, a cut-off value of 2 selected exactly the same patients as the original Cox score cut-off value of 0,7. 0 1 4 0 2 0 2 3 100 80 60 40 20 0 0 Probabilité de récidive en fonction du score > ou 2 p < 0,001 12 32,4% 5,8% 9,0% 24 36 48 Months after LT 47,3% Survie globale en fonction du score > ou 2 100 80 60 40 20 0 0 p = 0,002 12 81,3% 65,4% 24 36 48 Months after LT 60 60 67,7% 49,1% 72 72 Duvoux et al., Gastroenterology 2012
Cas clinique n 2 Femme de 74 ans Cirrhose virale C HTP (varices œsophagiennes de grade 2-3, avec ATCD de rupture il y a 2 ans), plaquettes = 65.000 Insuffisance hépatocellulaire: TP = 54%, V = 59%, bilirubine totale = 42 µm/l; AFP = 12 ng/ml Lésion de 25 mm centro-hépatique droite
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence Chimioembolisation Alcoolisation
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence Chimioembolisation Alcoolisation
Et si la tumeur était posée sur la convergence biliaire?
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence Chimioembolisation Electroporation Autre
Et si la tumeur était mesurait 40 mm mais à distance de la convergence biliaire?
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence monopolaire Radiofréquence Chimioembolisation multipolaire Autre
Intra tumoral RFA for small HCC ( 3 cm) Local recurrence after intra-tumoral monopolar RFA (per nodule analysis) N % Complete response (CT) % 2-years local recurrence Lin, Gastroenterology, 2004 Lin, Gut, 2006 Seror, Gastroenterol Clin Biol, 2006 52 96 18 62 97 14 60 98 19
Patients and Tumors 235 consecutive patients with single or two HCC 45 mm treated by multipolar no touch RFA 94% of complete response Local recurrence = 6.8% Distance recurrence = 37% Both recurrences = 4.7% Median follow-up: 27 ± 20 months Seror et al., Hepatology 2009
Cas clinique n 3 Femme de 74 ans Cirrhose virale C Pas d HTP (pas de varices œsophagiennes, gradient porto-sushépatique < 10 mm Hg, plaquettes = 165.000 Absence d insuffisance hépatocellulaire Lésion de 25 mm à la jonction des segments III et IV, sous-capsulaire
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence Radiofréquence Chimioembolisation multipolaire Autre
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radiofréquence Radiofréquence multipolaire Autre
Rationnel Comparaison RFA vs. résection chirurgicale pour petits CHC < 4 cm (1 à 2 nodules) Méthode Etude prospective, contrôlée, randomisée Suivi de 3 ans
Probability of survival Survival analysis according to the treatment group Probability of recurrence-free survival Overall survival Recurrence-free survival 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 Resection group Radiofrequency ablation group 0,4 Resection group Radiofrequency ablation group 0,2 Log-rank test, X² = 0,903 p = 0,342 0,2 Log-rank test, X² = 2,389 p = 0,122 0,0 0 6 12 18 24 30 36 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Patients at risk RES group RFA group Time (mo) 84 75 70 66 63 55 52 84 73 67 64 58 50 46 Patients at risk RES group RFA group Time (mo) 84 74 66 60 55 47 43 84 71 62 52 47 36 34 Probability in patients treated with surgical resection and in patients assigned to the radiofrequency ablation group
Cas clinique n 4 Femme de 74 ans Cirrhose virale C HTP (varices œsophagiennes grade II, gradient portosushépatique = 15 mm Hg, plaquettes = 75.000 Absence d insuffisance hépatocellulaire Lésion de 80 mm dans le dôme hépatique
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Chimioembolisation Radiofréquence Chimioembolisation multipolaire Autre
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Chimioembolisation Radiofréquence Chimioembolisation multipolaire Chimioembolisation + radiothérapie de conformation
Pré-thérapeutique M1 post-thérapeutique
TACERTE Pré-inclusion CEL DC beads RTC 18 séances 24 jrs TDM S-4 S-2 S0 S4 S8 S12 S16 TDM toutes les 12 semaines jusqu à S 72 Inclusion & randomisation CEL DC beads CEL DC beads CEL DC beads Période d inclusion : 24 mois Période de suivi : 18 mois pour l évaluation du critère principal Durée globale de l essai : 42 mois
Cas clinique n 7 Femme de 74 ans Cirrhose virale C HTP (varices œsophagiennes grade II, gradient porto-sushépatique = 15 mm Hg, plaquettes = 75.000 Absence d insuffisance hépatocellulaire 3 lésions de 15 mm du foie droit très haut située dans le dôme, dont le radiologue juge qu elles sont difficilement accessible à un traitement percutané par voie abdominale
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Chimioembolisation Radiofréquence Autre
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Chimioembolisation Radiofréquence Radiothérapie stéréotaxique
HCC SBRT Series No Pts Dose/Fraction Local control Survival Toxicity Blomgren, 98 9 5-15 Gy/1-3# 70% NR Gr 5 liver -1 Choi, 06 20 50 Gy / 5-10# 80% Mendez, 06 11 CP A + B Tse, 08 31 Louis, 10 Kwon, 10 25 CP A + B 42 CP B 10% 25 Gy / 5 # 30-37.5 Gy / 3# 36 Gy / 6 # (24-54 Gy) 45 Gy / 3# 86% 1 yr: 70% 2 yr: 43% 82% 1 yr: 75% Gr 5 liver -1 65% 1 yr: 48% Decline CP 30% 1 yr: 79% 2 yr: 52% Gr 3 liver 3 gr 2/3 GI 30 39 Gy/ # 86% 3 yr: 59% Gr 4 liver -1 Facciuto, 11 27 24-36/ 2-4# RR: 37% 2 yr: 82% Gr 4 liver -1 Andolino, 11 60 CP B 24 44 Gy /3# CP A 40 Gy /5# CP B 90% 2 yr: 67% Decline CP 20%
Cas clinique n 8 Homme de 55 ans Cirrhose virale C HTP (varices œsophagiennes de grade 1, plaquettes = 65.000) Absence d insuffisance hépatocellulaire Lésion infiltrante du foie droit + envahissement branche portale gauche
Quel traitement proposez-vous? Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radioembolisation Yttrium Chimioembolisation Sorafenib
Scénario n 1 Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radioembolisation Yttrium Chimioembolisation Sorafenib
Llovet et al., NEJM 2008 Sorafénib (essai SHARP): le premier essai à atteindre son objectif
Si progression après 12 mois de sorafénib? Augmenter la dose au-delà de 800 mg / jour Résection chirurgicale Soins de support Chimioembolisation Inclusion dans un protocole thérapeutique
Si progression après 12 mois de sorafénib? Augmenter la dose au-delà de 800 mg / jour Résection chirurgicale Soins de support Chimioembolisation Inclusion dans un protocole thérapeutique
Nouvelles drogues à venir à court terme Regorafenib Tivantinib Cabozantinib (c-met, VEGFR2) Réfamétinib (anti- Ras) Ramucirumab Anti-Met (MERCK) Anti-PD1/PDL1 / CTLA4 PHASE 1 2 3
Scénario n 2 Transplantation hépatique de 1 ère intention Résection chirurgicale Radioembolisation Yttrium Chimioembolisation Sorafenib
Pré-traitement: 03/2013, artériel Pré-traitement: 03/2013, portal Post-traitement: 12/2014, artériel Post-traitement: 12/2014, portal
Conclusion La définition d une stratégie de traitement sur la base d un avis pluridisciplinaire et de référentiels validés était l un des objectifs du premier Plan cancer Les modalités de fonctionnement des RCP ont été définies par la circulaire DHOS Organisation des soins en cancérologie du 22 février 2005 Une RCP est un lieu d échange conduisant à proposer la meilleure option thérapeutique pour un malade Elle doit être aussi un vecteur pédagogique et permettre une analyse du bénéfice risque et de la qualité de vie pour le patient
Nécessite une approche pluridisciplinaire le plus souvent de recours Quorum de RCP spécialisées: HGE, oncologue, chirurgien / transplanteur, imageur interventionnel, si possible anapath spécialisé «Il est permis de s interroger sur la pertinence des propositions thérapeutiques en l absence de ces ressources» Algorithme = recommandations internationales / Thesaurus national Nombreuses approches thérapeutiques innovantes en cours d évaluation (l accès aux essais cliniques est l un des 6 critères qualitatifs permettant aux établissements de soins d être «autorisés» à pratiquer les traitements du cancer Barbare et et al., Bull Cancer 2014